Кіріспе
Терминалдық рецессивті генетикалық жағдай
Lafora disease (LD) was described by the Spanish neuropathologist Gonzalo Rodríguez Lafora (1886–1971) in 1911, while directing the Neuropathology Section at the Government Hospital for Mental Insane (current NIH, US). Lafora disease is rare, meaning it is very rare in children, adolescents and adults worldwide. However, it has a higher incidence among children and adolescents with ancestry from regions where consanguineous relationships are common, namely the Mediterranean (North Africa, Southern Europe), the Middle East, India, and Pakistan. Most patients with this disease do not live past the age of twenty five, and it often leads to death within ten years of symptoms appearing. Late onset symptoms of this disease can begin at any age depending on the genes affected. At present, there is no cure for this disease, but there are ways to deal with symptoms through treatments and medications. There are five patient organizations worldwide that share resources and support the Lafora patient community.
Лафора ауруы (ЛД) 1911 жылы испан невропатологы Гонсало Родригес Лафора (1886–1971) психикалық аурулар жөніндегі мемлекеттік аурухананың (қазіргі NIH, АҚШ) нейропатология бөлімін басқарған кезде сипатталған. Лафора ауруы сирек кездеседі, яғни ол дүние жүзіндегі балалар, жасөспірімдер мен ересектер арасында өте сирек. Дегенмен, бұл ауру көбінесе қандас туысқандық қатынастар жиі кездесетін аймақтардағы балалар мен жасөспірімдер арасында көбірек таралған, атап айтқанда Жерорта теңізі (Солтүстік Африка, Оңтүстік Еуропа), Таяу Шығыс, Үндістан және Пәкістан. Бұл аурумен ауыратын көптеген науқастар жиырма бес жасқа жетпей қайтыс болады, көбінесе симптомдар пайда болғаннан кейін он жыл ішінде өлімге алып келеді. Аурудың кешіккен белгілері зардап шеккен гендерге байланысты кез келген жаста басталуы мүмкін. Қазіргі таңда бұл ауруға ем жоқ, бірақ емдеу мен дәрі-дәрмектер арқылы симптомдарды бақылауға болады. Әлем бойынша Лафора ауруымен ауыратын науқастарға қолдау көрсететін бес пациенттік ұйым бар.
Lafora disease (LD) was described by the Spanish neuropathologist Gonzalo Rodríguez Lafora (1886–1971) in 1911, while directing the Neuropathology Section at the Government Hospital for Mental Insane (current NIH, US). Lafora disease is rare, meaning it is very rare in children, adolescents and adults worldwide. However, it has a higher incidence among children and adolescents with ancestry from regions where consanguineous relationships are common, namely the Mediterranean (North Africa, Southern Europe), the Middle East, India, and Pakistan. Most patients with this disease do not live past the age of twenty five, and it often leads to death within ten years of symptoms appearing. Late onset symptoms of this disease can begin at any age depending on the genes affected. At present, there is no cure for this disease, but there are ways to deal with symptoms through treatments and medications. There are five patient organizations worldwide that share resources and support the Lafora patient community.
Белгілері мен симптомдары
Лафора ауруының белгілері ерте жасөспірім шақта дами бастайды және уақыт өте келе прогрессірлейді. Осыған дейін аурудың бар екенін көрсететін белгілер көбінесе байқалмайды, бірақ кейбір жағдайларда бес жас шамасында оқу қабілетінің бұзылуы ретінде көрініс беруі мүмкін. Өте сирек жағдайларда симптомдар өмірдің үшінші онжылдығына дейін мүлдем білінбеуі мүмкін, бірақ мұндай жағдайларда аурудың прогрессі Лафора ауруына қарағанда баяу болады. Лафора ауруының ең көп кездесетін белгісі – ұстамалар, олар көбінесе жеңілді ұстамалар және миоклониялық ұстамалар түрінде кездеседі. Кейбір жағдайларда жалпыланған тоникалық-клоникалық ұстамалар, атипикалық жоғалу ұстамалары, атониялық және күрделі жартылай ұстамалар да болуы мүмкін. Ұстамалармен қатар жиі кездесетін басқа да белгілер – құлаулар, атаксия, уақытша соқырлық, көру иллюзиялары және жылдам дамитын, ауыр деменция. Лафора ауруына шалдыққан адамдардың миында уақыт өте келе шатасу, сөйлеу қиындықтары, депрессия, зиякерлік қабілеттің төмендеуі, ой-өрісінің нашарлауы және есте сақтау қабілетінің бұзылуы сияқты өзгерістер пайда болады.
Генетика
Лафора ауруы – лафорин гликоген фосфатазасы (EPM2A) немесе малин E3 убиквитин лигазасы (NHLRC1) гендерінің жұмыс істеу қабілетін жоғалту салдарынан туындайтын аутосомалық рецессивті ауру. Бұл екі геннің біріндегі мутациялар жүрек, бауыр, бұлшықет және тері цитоплазмасында полиглюкозанның немесе лафора денелерінің пайда болуына алып келеді. Лафорин мутациясы болғанда гликоген гиперфосфорилирленеді; бұл лафорин генін жойылған тышқандарда расталған. Зерттеу әдебиеттері гликогенді синтездейтін негізгі фермент – гликоген синтетазасының жоғары белсенділігі полиглюкозандардың түзілуіне әкелуі мүмкін екенін көрсетеді, ал оны GSK 3beta, Protein phosphatase 1 және малин сияқты көптеген молекулалар түрлі аминқышқыл қалдықтарын фосфорилирлеу арқылы тежеуге болады. GSK 3beta, PP1 және малин молекулаларын өндіруге қатысты бұзылған фермент молекулаларының нәтижесінде, гликоген синтетазасының белсенділігі лафориндегі мутациялармен бірге артады, бұл артық гликогенді фосфорилирлеп, оны ерімейтін етеді. Мұндағы басты кемшілік – убиквитиннің жетіспеуі. Ол ерімейтін лафора денелерінің артық мөлшерін ыдырата алмайды. Малин, E3 убиквитин лигазасының мутациялары лафориннің ыдырауына тікелей кедергі келтіреді, нәтижесінде лафорин ыдыраудан қорғалады. Осының салдарынан лафорин гиперфосфорилирленеді.
Лафора корпустары
Лафора ауруы жасушалардың цитоплазмасында Лафора денелері деп аталатын инклюзиялардың болуымен ерекшеленеді. Лафора денелері полиглюкозандар немесе бұрыс пішіндес гликоген молекулаларының жиынтығы болып табылады. Лафора ауруымен ауыратын пациенттердің гликогенінде тізбектердің ұзындығы қалыпты емес, осының салдарынан олар ерімейді, жинақталады және нейротоксикалық әсер етеді. Гликогеннің ерігіш болуы үшін қысқа тізбектер және тармақталу нүктелерінің жоғары жиілігі болуы керек, бірақ Лафора ауруымен ауыратын пациенттердің гликогенінде мұндай емес. ЛД-мен ауыратын пациенттерде тармақталу нүктелерінің жиынтық орналасуы бар ұзын тізбектер болады, олар қос спиральді кристалдық аймақтарды құрайды, бұл олардың қан-мұғза бөгетін енуін қиындатады.
Емдеу
Лафора ауруына ем жоқ, емдеу эпилепсияға қарсы және құрысуға қарсы дәрілер арқылы ұстамаларды бақылаумен шектеледі. Емдеу әдетте науқастың жекелеген белгілеріне және олардың ауырлығына байланысты тағайындалады. Дәрілердің мысалдары: вальпроат, леветирацетам, топирамат, бензодиазепиндер немесе перампанель. Эпилепсияға қарсы препараттарды қолдану арқылы ұстамалар мен симптомдар ұзақ уақытқа бақылана алады, бірақ симптомдар прогрессивті дамиды және науқастар күнделікті іс-әрекеттерін орындау қабілетін жоғалтады, нәтижесінде симптомдар пайда болғаннан кейін шамамен 10 жылға дейін өмір сүруге мүмкіндік болады. Жақында жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, глюкоза мөлшерін шектеу арқылы гликоген синтезін тежеу, лафорин жетіспейтін тышқандар моделіндегі нейрондарда Лафора денелерінің пайда болуын тоқтатуға және ұстамалардың пайда болу ықтималдығын азайтуға мүмкіндік береді. АҚШ, Канада және Еуропа зерттеушілері Ұлттық денсаулық сақтау институттарының қаржыландыруымен «Лафора эпилепсиясын емдеу бастамасын» құрды. Топтың мақсаты – лафорин және малиндегі мутациялардың тышқандар моделіндегі көмірсулардың қалыпты метаболизміне қалай кедерес келтіретінін анықтау.
Науқастар ұйымдары
АҚШ-та (Челсидің үміті), Италияда (Темпо Зеро және А. И. Л. А.), Францияда (Франция Лафора) және Испанияда (AEVEL) науқастар ұйымдары бар. Челсидің үміті 2007 жылдың күзінде Челси Гербердің оқиғасын отбасы мен достарымен бөлісу үшін веб-сайт ретінде бастама алды. Гербер отбасы Лафора ауруына шалдыққан басқа адамдармен байланысқанда, 2009 жылдың қыркүйегінде науқастарды қолдау ұйымын құрды. Челсидің үміті Лафора балалар зерттеу қоры – IRS 501(c)3 коммерциялық емес ұйым, EIN: 27 1008382. Челсидің үмітінің миссиясы Лафора ауруына шалдыққандардың өмірін жақсарту және емдеуді дамытуды жеделдетуге көмектесу болып табылады. 2016 жылы, Челси қайтыс болғанға аздан кейін, оның анасы Линда олардың күнделікті өмірінен бір күнді бөліскен видео түсірді. Миоклонус симптомдарынан бастап, тамақтандыру түтігін ауыстыруға дейін, көрермендер Лафора ауруымен қалай өмір сүретінін біле алады.