Введение

Противосудорожное лекарство

Фенитоин (PHT), продаваемый под торговой маркой Dilantin и другими, может быть измерен уровень в крови для определения подходящей дозы. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Фенитоин доступен в виде дженериков. В 2020 году он был 260-м наиболее часто назначаемым лекарством в США, с количеством более 1 миллиона рецептов.

Припадки

Тонико-клонические припадки: в основном используется для профилактики тонико-клонических припадков со сложной симптоматикой (психомоторные припадки). Для достижения противосудорожного эффекта может потребоваться 5–10 дней приема препарата. Фокальные припадки: в основном используется для предотвращения развития фокальных припадков со сложной симптоматикой (психомоторные и височные припадки). Также эффективен для контроля фокальных припадков с автономными симптомами. Приступы отсутствия: не используется для лечения чистых приступов отсутствия из-за риска увеличения их частоты. Однако может применяться в комбинации с другими противосудорожными препаратами при сочетании приступов отсутствия и тонико-клонических припадков. Припадки во время хирургического вмешательства: Мета-анализ 2018 года показал, что раннее применение противоэпилептических препаратов – фенитоина или фенобарбитала – снижает риск возникновения припадков в течение первой недели после нейрохирургического вмешательства по поводу опухолей головного мозга. Эпилептический статус: рассматривается после неэффективности лечения бензодиазепинами в связи с медленным началом действия. Хотя фенитоин использовался для лечения приступов у младенцев, по состоянию на 2023 год его эффективность в этой возрастной группе была оценена только в одном исследовании. Из-за отсутствия контрольной группы, полученные данные являются неубедительными.

Другое

Нарушения сердечного ритма: может применяться для лечения желудочковой тахикардии и внезапных приступов предсердной тахикардии после неэффективности других антиаритмических препаратов или кардиоверсии. Является антиаритмическим препаратом класса Ib. Токсичность дигоксина: внутривенная форма фенитоина – препарат выбора при аритмиях, вызванных токсичностью сердечных гликозидов. Невралгия тройничного нерва: препарат второго ряда после карбамазепина.

Особые соображения

Фенитоин имеет узкий терапевтический индекс. Его терапевтический диапазон для противосудорожного эффекта составляет 10–20 мкг/мл, а для антиаритмического эффекта – 10–20 мкг/мл. Следует избегать внутримышечного введения, если это не абсолютно необходимо, из-за гибели клеток кожи и локального разрушения тканей. У пожилых пациентов могут наблюдаться более ранние признаки токсичности. У пациентов с ожирением для расчёта дозы следует использовать идеальный вес тела. Беременность: категория D из-за риска развития гидантоинового синдрома у плода и кровотечений у плода. Однако оптимальный контроль судорог очень важен во время беременности, поэтому препарат может быть продолжен, если польза превышает риски. В связи со снижением концентрации препарата, вызванным увеличением объема плазмы крови во время беременности, может потребоваться увеличение дозы фенитоина, если это единственный способ контроля судорог. Кормление грудью: производитель не рекомендует грудное вскармливание, поскольку низкие концентрации фенитоина выделяются с грудным молоком. Заболевания печени: не применять пероральную нагрузочную дозу. Рассмотреть возможность применения сниженной поддерживающей дозы. Заболевания почек: не применять пероральную нагрузочную дозу. Можно начать со стандартной поддерживающей дозы и корректировать её при необходимости. Внутривенное введение противопоказано пациентам с синусовой брадикардией, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой II или III степени, синдромом Стоукса-Адамса или гиперчувствительностью к фенитоину, другим гидантоинам или любому компоненту соответствующей лекарственной формы.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты включают тошноту, боль в животе, потерю аппетита, нарушение координации, усиленный рост волос и увеличение десен. При резкой отмене фенитоина может повыситься частота судорог, в том числе развитие эпилептического статуса. Известно, что фенитоин является причиной развития периферической нейропатии.

Кровь

Фолат содержится в пище в форме полиглутаматов, которые затем преобразуются в моноглутаматы кишечной конъюгазой для всасывания в тощей кишке. Фенитоин действует, ингибируя этот фермент, что приводит к дефициту фолата и, как следствие, к мегалобластной анемии. Другие побочные эффекты могут включать: агранулоцитоз, апластическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению.

Беременность

Фенитоин – известный тератоген, поскольку у детей, подвергшихся воздействию фенитоина, риск врожденных дефектов выше, чем у детей, рожденных женщинами без эпилепсии и у женщин с нелеченной эпилепсией. Врожденные дефекты, которые наблюдаются примерно у 6% подвергшихся воздействию детей, включают дефекты нервной трубки, пороки сердца и черепно-лицевые аномалии, такие как широкий переносие, волчья пасть и заячья губа, а также уменьшенный размер головы. Оценка влияния на IQ затруднена, так как ни одно исследование не рассматривало фенитоин в качестве монотерапии, однако снижение языковых способностей и задержка моторного развития могут быть связаны с приемом фенитоина матерью во время беременности. Это состояние известно как "синдром гидантоина плода". Некоторые специалисты рекомендуют избегать политерапии и поддерживать минимально возможную дозу во время беременности, однако признают, что имеющиеся данные не подтверждают зависимости риска врожденных дефектов от дозы. Тем не менее, наблюдались аномалии лимфатических узлов, в том числе злокачественные новообразования.

Рот

Фенитоин связывают с лекарственно-индуцированным увеличением десен (гиперплазией десен), предположительно из-за вышеупомянутого дефицита фолиевой кислоты. Действительно, данные рандомизированного контролируемого исследования свидетельствуют о том, что добавки фолиевой кислоты могут предотвратить увеличение десен у детей, принимающих фенитоин. Четко не определены концентрации в плазме крови, необходимые для развития поражений десен. Проявления включают в себя: кровоточивость при зондировании, усиление гингивальной экссудации, выраженную воспалительную реакцию десен на налет, в некоторых случаях сопровождающуюся потерей костной ткани, но без подвижности зубов.

Кожа

Гипертрихоз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром "фиолетовой перчатки", сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, избыточный рост волос и утяжеление черт лица могут наблюдаться у пациентов, принимающих фенитоин. Терапия фенитоином связана с угрожающими жизни кожными реакциями – синдромом Стивенса-Джонсона (СДЖ) и токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН). Эти состояния значительно чаще встречаются у пациентов, имеющих определенный аллель HLA B, HLA B*1502. Этот аллель практически исключительно встречается у пациентов с происхождением из обширных регионов Азии, включая южноазиатских индийцев. Фенитоин преимущественно метаболизируется в неактивную форму ферментом CYP2C9. Вариации в гене CYP2C9, приводящие к снижению ферментативной активности, ассоциируются с повышением концентрации фенитоина, а также с сообщениями о токсичности препарата, вызванной этими повышенными концентрациями. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) указывает на этикетке фенитоина, что, поскольку имеются убедительные доказательства связи HLA B*1502 с риском развития СДЖ или ТЭН у пациентов, принимающих карбамазепин, следует рассмотреть возможность избегать назначения фенитоина в качестве альтернативы карбамазепину пациентам, несущим этот аллель.

Иммунная система

Фенитоин известен как причина лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома. Фенитоин также ассоциирован с индукцией обратимой недостаточности IgA.

Механизм действия

Считается, что фенитоин защищает от судорог, вызывая блокаду натриевых каналов, зависящую от напряжения, и препятствуя их активации. Это блокирует устойчивое высокочастотное повторное генерирование потенциалов действия. Это достигается за счет уменьшения амплитуды потенциалов действия, зависимых от натрия, путем усиления устойчивой инактивации. Натриевые каналы существуют в трех основных конформациях: состояние покоя, открытое состояние и неактивное состояние. Фенитоин преимущественно связывается с неактивной формой натриевого канала. Поскольку для диссоциации связанного препарата от неактивного канала требуется время, возникает временная блокада канала. Поскольку доля неактивных каналов увеличивается при деполяризации мембраны, а также при повторяющейся стимуляции, связывание фенитоина натрия с неактивным состоянием может приводить к блокаде потенциалов действия, зависящей от напряжения, использования и времени, и зависимой от натрия. Основным местом действия, по-видимому, является моторная кора, где подавляется распространение судорожной активности. Возможно, способствуя выходу натрия из нейронов, фенитоин стабилизирует порог возбудимости, вызванный чрезмерной стимуляцией или изменениями окружающей среды, способными снизить градиент натрия через мембрану. Это включает в себя снижение посттетанической потенциации в синапсах, что предотвращает распространение судорожного очага в коре на соседние области. Фенитоин снижает максимальную активность центров ствола мозга, ответственных за тоническую фазу генерализованных тонико-клонических судорог.

Фармакокинетика

Кинетика выведения фенитоина демонстрирует смешанный порядок и нелинейное поведение при терапевтических концентрациях. При низких концентрациях фенитоин выводится с кинетикой первого порядка, а при высоких – с кинетикой нулевого порядка. Незначительное увеличение дозы может привести к существенному повышению концентрации препарата, поскольку выведение становится насыщенным. Время достижения стационарного состояния обычно превышает 2 недели.

Экономика

Фенитоин доступен в виде генерических препаратов. Капсулы по-прежнему производятся на заводе Goedecke, дочерней компании Pfizer, в Фрайбурге, Германия, и на них по-прежнему напечатано название "Эпанутин". После продажи Pfizer лицензии на маркетинг в Великобритании компании Flynn Pharma цена упаковки из 28 капсул фенитоина натрия 25 мг с маркировкой "Эпанутин" выросла с 66 пенсов (около 0,88 доллара) до (около 25,06 доллара). Цены на капсулы других дозировок также выросли на тот же коэффициент – 2384%, что обошлось Национальной службе здравоохранения Великобритании в дополнительные (около 68,44 миллиона долларов) в год. Компании были переданы в Управление по конкуренции и рынкам (CMA), которое установило, что они злоупотребили своим доминирующим положением на рынке, устанавливая "чрезмерные и несправедливые" цены. CMA наложила рекордный штраф на производителя Pfizer и штраф на дистрибьютора Flynn Pharma, а также обязала компании снизить цены.

Торговые наименования

Фенитоин продается под многими торговыми марками во всем мире.

Исследования

Предварительные данные указывают на то, что местный фенитоин может быть эффективен в заживлении ран у пациентов с хроническими кожными дефектами. Мета-анализ также подтвердил целесообразность применения фенитоина в лечении различных язв. Ряд клинических исследований изучал возможность использования фенитоина в качестве нейропротектора при рассеянном склерозе.