Линдан: Химиялық қасиеттері мен қолданылуы

Кіріспе

Органохлорин химиялық зат және гексахлороциклогексанның изомері
infobox drug
| verifiedrevid = 457117932
| IUPAC атауы = (1r,2R,3S,4r,5R,6S) 1,2,3,4,5,6 гексахлороциклогексан
| сурет = Гамма гексахлороциклогексан.svg
| width = 150px
| image2 = Lindane (chair) molecule ball.png
| width2 = 170
| alt2 = Линдан молекуласының шар моделі (кресло конформациясы)

| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682651
| жүктілік AU =
| жүктілік US =
| жүктілік санаты = C
| заңды AU =
| заңды UK =
| заңды US =
| заңды мәртебесі = Стокгольм конвенциясына қатысушы 182 елде өндірілуі мен ауыл шаруашылығында қолданылуы тыйым салынған, бірақ құрт пен бітеге қарсы екінші дәрежелі ем ретінде фармацевтикалық қолдануға рұқсат етіледі. Линдан – пикротоксин байланыс орнында ГАМК рецепторының хлоридтік канал кешенімен өзара әрекеттесу арқылы ГАМК нейротрансмиттерінің жұмысына кедергі келтіретін нейротоксин. Адамдарда линдан жүйке жүйесіне, бауыр мен бүйрекке әсер етеді және қатерлі ісік тудыруы мүмкін. Линданның эндокриндік жүйені бұзатын зат екендігі әлі анық емес. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы линданды «орташа қауіпті» деп санайды және оның халықаралық саудасы Роттердам конвенциясына сәйкес шектеулер мен реттеулерге бағынады. 2009 жылы Стокгольм конвенциясы бойынша линданның өндірілуі мен ауыл шаруашылығында қолданылуына тыйым салынды. Осы тыйымнан ерекшелік ретінде, линдан құрт пен бітеге қарсы екінші дәрежелі фармацевтикалық ем ретінде қолдануға рұқсат етіледі.

Тарих және қолданылуы

Химиялық зат 1825 жылы Фарадей синтездеген. Ол голланд химигі Тюнис ван дер Линденнің (1884–1965) есімімен аталған, ол бірінші болып 1912 жылы γ гексахлорциклогександы бөліп алып, сипаттаған. Гексахлорциклогексан изомерлерінің қоспаларының инсектицидтік белсенділігіне ие болуы – көп рет ашылған жағдай. 1930 жылдары Imperial Chemical Industries Ltd (ICI) компаниясының Jealott's Hill зертханаларында жүргізілген жұмыстар 1942 жылы γ изомерінің бұрынғысынан сыналған қоспаның негізгі белсенді компоненті екенін анықтауға әкелді. Ұлыбританиядағы даму жұмыстары үдетілді, себебі сол кезде Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде ротенонды құрамындағы дерристің импорты Жапонияның Малайзияны басып алуына байланысты шектелді және баламалар шұғыл түрде қажет болды. 1943 жылы жүргізілген сынақтарда, қолданылатын материалдың шаңдалған түрін пайдалану арқылы, сымқұрт зиянкестеріне қарсы тиімділігінің арқасында, сұлы мен бидай өнімділігі бес есеге артты. 1945 жылдың соңына қарай 98% тазалығындағы γ гексахлорциклогексан қолжетімді болды және ICI 1949 жылы 1% сынап және 20% лиданнан тұратын Мергамма А тұқымдық өңдеуін коммерцияландырды. Кейіннен лидан азық-түлік дақылдары мен орман шаруашылығы өнімдерін өңдеуге, тұқым немесе топырақ өңдеуге, мал және үй жануарларын емдеуге қолданылды. Ол "Freewax" деп аталатын инсектицидтік еденге арналған мом өнімінің белсенді құрамы ретінде шаруашылық пестициді ретінде де пайдаланылды. Сондай-ақ ол біте және қышымалды емдеу үшін фармацевтикалық препарат ретінде, шампунь немесе лосьон түрінде қолданылды. 1950 мен 2000 жылдар аралығында әлемде шамамен 600 000 тонна лидан өндірілді, оның көп бөлігі ауыл шаруашылығында қолданылды. Оны АҚШ, Қытай, Бразилия және бірнеше Еуропа елдері сияқты бірнеше елдер өндірді, бірақ 2007 жылға қарай оны тек Үндістан және, мүмкін, Ресей ғана өндірді. АҚШ конвенцияны ратификацияламаса да, ол ауыл шаруашылығында қолдануға тыйым салған, бірақ оны біте және қышымалды емдеудің екінші баламасы ретінде пайдалануға рұқсат берген.

The chemical was originally synthesized in 1825 by Faraday. It is named after the Dutch chemist Teunis van der Linden (1884–1965), the first to isolate and describe γ hexachlorcyclohexane in 1912. The fact that mixtures of isomers of hexachlorocyclohexane have insecticidal activity is a case of multiple discovery. Work in the 1930s at the Jealott's Hill laboratories of Imperial Chemical Industries Ltd (ICI) led in 1942 to the realization that the γ isomer was the key active component in the mixture which had hitherto been tested. Development work in the UK was accelerated because at that time in World War II imports of derris containing the insecticide rotenone were restricted owing to the Japanese occupation of Malaya and alternatives were urgently needed. In trials in 1943 it was found that a five fold increase in the yield of oats and wheat was achieved using a dust formulation of the available material, owing to its efficacy against wireworm pests. By the end of 1945, γ hexachlorcyclohexane of 98% purity became available and ICI commercialised a seed treatment launched in 1949 as Mergamma A, containing 1% mercury and 20% lindane. Subsequently, lindane has been used to treat food crops and forestry products, as a seed or soil treatment, and to treat livestock and pets. It was used as a household pesticide as the active pesticide ingredient of an insecticidal floor wax product called "Freewax". It has also been used as pharmaceutical treatment for lice and scabies, formulated as a shampoo or lotion. Between 1950 and 2000, an estimated 600,000 tonnes of lindane were produced globally, and the vast majority of which was used in agriculture. It has been manufactured by several countries, including the United States, China, Brazil, and several European countries, but as of 2007, only India and possibly Russia are still producing it. Although the US has not ratified the convention, it has similarly banned agricultural uses while still allowing its use as a second line lice and scabies treatment.

Америка Құрама Штаттары

АҚШ-та линдан пестицидтерін АҚШ Қоршаған ортаны қорғау агенттігі (EPA) реттесе, линдан дәрілік препараттарын Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) реттейді. Ол 1940 жылдары ауыл шаруашылығында қолданылатын инсектицид ретінде, ал 1951 жылы фармацевтикалық препарат ретінде тіркелді. 2002 жылға қарай оның қолданылуы тек алты дақылдың тұқымдарын өңдеумен шектелді.

Фармацевтикалық қолданыстар

Линдан дәрілері АҚШ-та әлі де қолжетімді, бірақ 1995 жылдан бері олар «екінші таңдау» емдеу ретінде қарастырылады, яғни басқа «бірінші таңдау» емдеулер сәтсіз аяқталған жағдайда немесе қолданылуы мүмкін болмағанда ғана тағайындалуы керек. 2007 жылдың желтоқсанында FDA линдан өнімдерін өндіретін АҚШ-тағы жалғыз өндіруші – Мортон Гроув Фармацевтикалық компаниясына ескерту хат жіберіп, компаниядан линдан туралы екі веб-сайтындағы қате ақпаратты түзетуді талап етті. Хатта былай делінген: «Материалдар линдан шампунін қолданумен байланысты ең маңызды және қауіпті ақпаратты жоққа шығарып немесе азайтып, шатастырады; олар шатастыратын дозалау туралы мәлімдемелерді қамтиды; және линдан шампунінің тиімділігін жоғары бағалайды». Калифорния штаты 2002 жылдан бастап фармацевтикалық линданға тыйым салды, ал Мичиган штатының Өкілдер палатасы 2009 жылы оны дәрігерлер кабинеттерінде ғана қолдануды шектеу туралы заң жобасын қабылдады. Калифорниядағы тыйымға қатысты жақында жасалған талдау көрсеткендей, педиатрлардың көпшілігі бұл тыйым күшке енгеннен кейін бітелер мен қышымалды емдеуде қиындықтарға тап болған жоқ. Сондай-ақ зерттеуде линданмен ластанған ағынды судың айтарлықтай азайғаны және улану орталықтарына хабарланған линданмен улану оқиғаларының күрт төмендегені анықталды. Авторлар мынадай қорытынды жасады: «Калифорниядағы тәжірибе фармацевтикалық лиданды жоюдың қоршаған ортаға пайдалы екенін, кездейсоқ әсер етудің азайғанын және бітелер мен қышымалды емдеуге кері әсер етпегенін көрсетеді». Тұрақты органикалық ластаушы заттар жөніндегі Стокгольм конвенциясының тұрақты органикалық ластаушы заттарды қарау комитеті лиданды ауыл шаруашылығында басқа, аз уытты және аз тұрақты пестицидтерге қарағанда артық деп санайды. Фармацевтикалық қолдануға қатысты комитет «құрт пен бітелерді емдеу үшін балама препараттар көбінесе тиімсіз болды және осы мақсатта қолданылатын балама өнімдердің саны шектеулі. Осы жағдайда лиданды екінші таңдау емдеу ретінде қолдану орынды, егер басқа емдеулер сәтсіз аяқталса, ал жаңа емдеулер бағалануда». 1954 жылы Радд пен Дженелли құс зиянкестерінің өңделген тұқымдарға, әсіресе Калифорния штатының Дэвис қаласы маңындағы фазандар мен қара құстарға қызығушылық танытпағанын байқады. Лиданның үлкен дозаларына ұшырау жүйке жүйесіне зиян келтіруі мүмкін, бұл бас ауруы мен бас айналудан бастап ұстамаларға, конвульсияларға және сирек жағдайларда өлімге әкелуі мүмкін. Лидан адамның иммундық жүйесіне әсер ететіндей дәлелдеме жоқ және ол генотоксикалық емес деп саналады. Еңбек қауіпсіздігі және денсаулықты қорғау басқармасы және Ұлттық еңбек қауіпсіздігі және денсаулықты қорғау институты лиданға қатысты кәсіби әсер ету шектерін белгіледі (теріге әсер ету үшін сегіз сағаттық орташа есептеу бойынша 0,5 мг/м3 рұқсат етілген және ұсынылған әсер ету деңгейі). Адамдар лиданға жұмыс орнында оны тыныс арқылы жұту, тері арқылы сіңіру, жұту және көзбен тікелей жанасу арқылы ұшырауы мүмкін. Лиданның концентрациясы 50 мг/м3 болғанда, ол адам өмірі мен денсаулығына дереу қауіпті болып саналады. АҚШ-тағы Авариялық жоспарлау және қоғамдық хабардар ету туралы заңның 302-бабында (42 USC 11002) белгіленгендей, ол өте қауіпті зат ретінде жіктеледі және оны едәуір мөлшерде өндіретін, сақтайтын немесе пайдаланатын мекемелерге қатаң есеп беру талаптары қолданылады.

Lindane medications continue to be available in the US, though since 1995, they have been designated "second line" treatments, meaning they should be prescribed when other "first line" treatments have failed or cannot be used. In December 2007, the FDA sent a Warning Letter to Morton Grove Pharmaceuticals, the sole U. S. manufacturer of lindane products, requesting that the company correct misleading information on two of its lindane websites. The letter said, in part, that the materials "are misleading in that they omit and/or minimize the most serious and important risk information associated with the use of Lindane Shampoo, particularly in pediatric patients; include a misleading dosing claim; and overstate the efficacy of Lindane Shampoo." California banned the pharmaceutical lindane, effective 2002, and the Michigan House of Representatives passed a bill in 2009 to restrict its use to doctors' offices. A recent analysis of the California ban concluded that a majority of pediatricians had not experienced problems treating lice or scabies since that ban took effect. The study also documented a marked decrease in lindane wastewater contamination and a dramatic decline in lindane poisoning incidents reported to poison control centers. The authors concluded, "The California experience suggests elimination of pharmaceutical lindane produced environmental benefits, was associated with a reduction in reported unintentional exposures and did not adversely affect head lice and scabies treatment." The Persistent Organic Pollutants Review Committee of the Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants considers the use of lindane in agriculture as largely redundant, with other, less toxic and less persistent pesticides. In the case of pharmaceutical use, the committee noted, "alternatives for pharmaceutical uses have often failed for scabies and lice treatment and the number of available alternative products for this use is scarce. For this particular case, a reasonable alternative would be to use lindane as a second line treatment when other treatments fail, while potential new treatments are assessed." Rudd & Genelly 1954 noticed that bird pests seemed uninterested in treated seeds, specifically pheasants and blackbirds around Davis, CA, US. Exposure to large amounts of lindane can harm the nervous system, producing a range of symptoms from headache and dizziness to seizures, convulsions, and more rarely, death. Lindane has not been shown to affect the immune system in humans, and it is not considered to be genotoxic. The Occupational Safety and Health Administration and National Institute for Occupational Safety and Health have set occupational exposure limits (permissible exposure and recommended exposure, respectively) for lindane at 0.5 mg/m3 at a time weighted average of eight hours for skin exposure. People can be exposed to lindane in the workplace by inhaling it, absorbing it through their skin, swallowing it, and eye contact. At levels of 50 mg/m3, lindane is immediately dangerous to life and health. It is classified as an extremely hazardous substance in the United States as defined in section 302 of the U. S. Emergency Planning and Community Right to Know Act (42 U. S. C. 11002), and is subject to strict reporting requirements by facilities which produce, store, or use it in significant quantities.

Қатерлі ісік

Негізінен жануарлар зерттеулерінің нәтижелеріне сүйене отырып, линданға жасалған көптеген бағалаулар оның қатерлі ісік тудыруы мүмкін деген қорытындыға келді. 2015 жылы Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігі линданды адамға белгілі канцероген ретінде жіктеді, ал 2001 жылы АҚШ Қоршаған ортаны қорғау агенттігі (EPA) "қатерлі ісік тудыруға қатысты ұсыныс беретін дәлелдер бар, бірақ адамдарға қатысты канцерогендік әлеуетін бағалау үшін жеткіліксіз" деген шешімге келді. Керісінше, 2004 жылы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы линданның адамдарға қатерлі ісік қаупін тудыруы екіталай деген қорытынды жасады. Үндістанның Бюросы линданды "көзді ашарлық канцероген" деп санайды.

Жағымсыз әсерлер

Лиданға байланысты түрлі жағымсыз әсерлер тіркелді, олар тері тітіркенуінен бастап ұстамаларға, ал сирек жағдайларда өлімге дейін жетеді. Ең көп кездесетін жанама әсерлер: күйдіру сезімі, қышу, құрғақтық және бөртпе. Сондықтан, FDA лидан препараттарына «қара қорапша» ескертуін талап етеді, онда лиданның қауіптері мен оны дұрыс қолдану жолдары түсіндіріледі. «Қара қорапша» ескертуінде лиданды мерзімінен бұрын туған нәрестелерге және бақыланбайтын ұстамалар ауруы бар адамдарға қолдануға болмайтыны, ал нәрестелерге, балаларға, қарттарға, тері аурулары бар (мысалы, дерматит, псориаз) және 1 кг-дан аз салмағы бар адамдарға сақтықпен қолдану қажеттігі көрсетілген, себебі олар ауыр нейротоксикацияға ұшырау қаупінде. АҚШ-та лиданның қоршаған ортадағы деңгейі төмендеп келеді, бұл ауыл шаруашылығындағы қолданылуының азаюымен байланысты. Лидан өндірісінде көп мөлшерде гексахлорциклогексан изомерлері пайда болады, және «әр тонна лидан өндірісі шамамен тоғыз тонна уытты қалдықтар тудырады». Лиданды қазіргі заманғы стандарттар бойынша өндіру қалдық изомерлерді өңдеуді және оларды аз зиянды молекулаларға айналдыруды қамтиды, бұл процесс «крекинг» деп аталады. Лидан ауыл шаруашылығында қолданылғанда, оның шамамен 12–30% атмосфераға ұшып кетеді, онда ол қашыққа тасымалданып, жаңбырмен төмен түсуі мүмкін. Топырақтағы лидан жер беті және тіпті жер асты суларына сіңіп, азық тізбегінде жиналуы мүмкін. Осы үлкен «биомониторинг» зерттеуінде лиданның анықталмауының себебі соңғы екі онжылдықта лиданның ауыл шаруашылығында қолданылуының шектелуі болуы мүмкін. АҚШ-та ауыл шаруашылығында қолдану тоқтатылуы қоршаған ортаға түсетін лидан мөлшерін 99%-дан астамға азайтады. Лиданның қоршаған ортаға тигізетін экологиялық әсері әлі де талқыланып жатыр. АҚШ ЭҚА 2002 жылы лиданның ауыз суын қауіпсіз деңгейден артық ластамайды деп мәлімдеді. Лидан препараттарына қатысты EPA лиданның қоғамдық сумен жабдықтау жүйесіне түсетін мөлшерін бағалап, фармацевтикалық көздерден лидан деңгейі «өте төмен» және алаңдатуға себеп емес деген қорытындыға келді. Калифорния штаты лидан үшін 19 ppt төменгі MCL белгілеген. EPA бұл өзгерістің себебі «соңғы екі онжылдықта, әсіресе қатерлі ісік және қатерлі емес қауіптерді бағалау саласындағы маңызды ғылыми жетістіктер» екенін айтты. Лиданды қазіргі заманғы стандарттар бойынша өндіру қалдық изомерлерді өңдеуді және оларды аз зиянды өнеркәсіптік химиялық заттарға айналдыруды қамтиды, бұл процесс «крекинг» деп аталады. Бүгінде лиданның халық денсаулығын қамтамасыз ету және ауыл шаруашылығының азаятын қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін әлемде бірнеше өндіріс орындары ғана жұмыс істеп тұр. Лидан АҚШ-та 1970 жылдардың ортасынан бері өндірілмейді, бірақ импортталуы жалғасуда.

A variety of adverse reactions to lindane pharmaceuticals have been reported, ranging from skin irritation to seizures, and, in rare instances, death. The most common side effects are burning sensations, itching, dryness, and rash. The FDA, therefore, requires a so called black box warning on lindane products, which explains the risks of lindane products and their proper use. The black box warning emphasizes that lindane should not be used on premature infants and individuals with known uncontrolled seizure disorders, and should be used with caution in infants, children, the elderly, and individuals with other skin conditions (e. g., dermatitis, psoriasis) and people who weigh less than , as they may be at risk of serious neurotoxicity. and levels of lindane in the environment have been decreasing in the U. S., consistent with decreasing agricultural usage patterns. The production of lindane generates large amounts of waste hexachlorocyclohexane isomers, and "every ton of lindane manufactured produces about nine tons of toxic waste." Modern manufacturing standards for lindane involve the treatment and conversion of waste isomers to less toxic molecules, a process known as "cracking". When lindane is used in agriculture, an estimated 12–30% of it volatilizes into the atmosphere, where it is subject to long range transport and can be deposited by rainfall. Lindane in soil can leach to surface and even ground water, and can bioaccumulate in the food chain. The lack of detection of lindane in this large human "biomonitoring" study likely reflects the increasingly limited agricultural uses of lindane over the last two decades. The cancellation of agricultural uses in the United States will further reduce the amount of lindane introduced into the environment by more than 99%. The ecological impact of lindane's environmental persistence continues to be debated. The US EPA determined in 2002 that the agency does not believe that lindane contaminates drinking water in excess of levels considered safe. With regard to lindane medications, the EPA conducted "down the drain" estimates of the amount of lindane reaching public water supplies and concluded that lindane levels from pharmaceutical sources were "extremely low" and not of concern. By comparison, the state of California imposes a lower MCL for lindane of 19 ppt. The EPA stated that the change resulted from "significant scientific advances made in the last two decades particularly in the areas of cancer and noncancer risk assessments." Modern manufacturing standards for lindane involve the treatment and conversion of waste isomers to less toxic industrial chemicals, a process known as "cracking". Today, only a few production plants remain active worldwide to accommodate public health uses of lindane and declining agricultural needs. Lindane has not been manufactured in the U. S. since the mid 1970s, but continues to be imported.