Линдан: Свойства, Применение и Ограничения Использования

Введение

Органохлориновый химикат и изомер гексахлороциклогексана
infobox лекарственный препарат
| verifiedrevid = 457117932
| IUPAC name = (1r,2R,3S,4r,5R,6S) 1,2,3,4,5,6-гексахлороциклогексан
| image = Gamma hexachlorocyclohexane.svg
| width = 150px
| image2 = Lindane (chair) molecule ball.png
| width2 = 170
| alt2 = Шарообразная модель молекулы линдана (конформация кресла)

| Drugs.com =
| MedlinePlus = a682651
| pregnancy AU =
| pregnancy US =
| pregnancy category = C
| legal AU =
| legal UK =
| legal US =
| legal status = Производство и сельскохозяйственное использование запрещены в 182 странах – участницах Стокгольмской конвенции, однако фармацевтическое применение разрешено в качестве препарата второй линии для лечения чесотки и педикулеза. Линдан – это органохлориновый химикат и изомер гексахлороциклогексана, который использовался как в сельском хозяйстве в качестве инсектицида, так и в медицине для лечения педикулеза и чесотки. Линдан является нейротоксином, нарушающим функцию нейромедиатора ГАМК путем взаимодействия с комплексом хлоридных каналов рецептора GABAA в месте связывания пикротоксина. У человека линдан воздействует на нервную систему, печень и почки и, возможно, является канцерогеном. Неясно, обладает ли линдан свойствами эндокринного разрушителя. Всемирная организация здравоохранения классифицирует линдан как "умеренно опасный", а его международная торговля ограничена и регулируется Роттердамской конвенцией о предварительном обоснованном согласии. В 2009 году производство и сельскохозяйственное использование линдана были запрещены Стокгольмской конвенцией о стойких органических загрязнителях. Специальное исключение из этого запрета позволяет продолжать его использование в качестве фармацевтического препарата второй линии для лечения педикулеза и чесотки.

История и использование

Химическое вещество было впервые синтезировано в 1825 году Фарадеем. Оно названо в честь голландского химика Тюниса ван дер Линдена (1884–1965), который первым выделил и описал γ-гексахлорциклогексан в 1912 году. Тот факт, что смеси изомеров гексахлорциклогексана обладают инсектицидной активностью, является примером множественных открытий. Работа, проводившаяся в 1930-х годах в лабораториях Jealott's Hill компании Imperial Chemical Industries Ltd (ICI), привела в 1942 году к осознанию того, что γ-изомер является ключевым активным компонентом в смеси, которая до этого времени подвергалась испытаниям. Разработка в Великобритании была ускорена, поскольку в то время, во время Второй мировой войны, импорт дерриса, содержащего инсектицид ротенон, был ограничен из-за японской оккупации Малайи, и срочно требовались альтернативы. В ходе испытаний в 1943 году было установлено, что использование пылевидной формы доступного материала позволило пятикратно увеличить урожайность овса и пшеницы благодаря его эффективности против проволочника. К концу 1945 года γ-гексахлорциклогексан чистотой 98% стал доступен, и ICI начала коммерческое производство обработки семян под названием Mergamma A (выпущен в 1949 году), содержащей 1% ртути и 20% линдана. Впоследствии линдан использовался для обработки сельскохозяйственных культур и лесоматериалов, для обработки семян или почвы, а также для обработки домашнего скота и домашних животных. Он применялся в качестве бытового пестицида в качестве активного ингредиента инсектицидного воска для пола под названием "Freewax". Также он использовался в качестве фармацевтического средства для лечения вшей и чесотки в форме шампуня или лосьона. В период с 1950 по 2000 год в мире было произведено около 600 000 тонн линдана, большая часть которого использовалась в сельском хозяйстве. Он производился в нескольких странах, включая Соединенные Штаты, Китай, Бразилию и ряд европейских стран, но по состоянию на 2007 год его производство осуществлялось только в Индии и, возможно, в России. Хотя США и не ратифицировали конвенцию, они также запретили его использование в сельском хозяйстве, но по-прежнему разрешают его применение в качестве средства второго ряда для лечения вшей и чесотки.

The chemical was originally synthesized in 1825 by Faraday. It is named after the Dutch chemist Teunis van der Linden (1884–1965), the first to isolate and describe γ hexachlorcyclohexane in 1912. The fact that mixtures of isomers of hexachlorocyclohexane have insecticidal activity is a case of multiple discovery. Work in the 1930s at the Jealott's Hill laboratories of Imperial Chemical Industries Ltd (ICI) led in 1942 to the realization that the γ isomer was the key active component in the mixture which had hitherto been tested. Development work in the UK was accelerated because at that time in World War II imports of derris containing the insecticide rotenone were restricted owing to the Japanese occupation of Malaya and alternatives were urgently needed. In trials in 1943 it was found that a five fold increase in the yield of oats and wheat was achieved using a dust formulation of the available material, owing to its efficacy against wireworm pests. By the end of 1945, γ hexachlorcyclohexane of 98% purity became available and ICI commercialised a seed treatment launched in 1949 as Mergamma A, containing 1% mercury and 20% lindane. Subsequently, lindane has been used to treat food crops and forestry products, as a seed or soil treatment, and to treat livestock and pets. It was used as a household pesticide as the active pesticide ingredient of an insecticidal floor wax product called "Freewax". It has also been used as pharmaceutical treatment for lice and scabies, formulated as a shampoo or lotion. Between 1950 and 2000, an estimated 600,000 tonnes of lindane were produced globally, and the vast majority of which was used in agriculture. It has been manufactured by several countries, including the United States, China, Brazil, and several European countries, but as of 2007, only India and possibly Russia are still producing it. Although the US has not ratified the convention, it has similarly banned agricultural uses while still allowing its use as a second line lice and scabies treatment.

Соединенные Штаты

В США пестициды, содержащие линдан, регулировались Агентством по охране окружающей среды США (EPA), а лекарственные препараты с линданом – Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Он был зарегистрирован как сельскохозяйственный инсектицид в 1940-х годах и как фармацевтический препарат в 1951 году. К 2002 году его применение было ограничено обработкой семян всего шести сельскохозяйственных культур.

Фармацевтическое применение

Препараты линдана по-прежнему доступны в США, хотя с 1995 года они были отнесены к средствам лечения «второй линии», что означает, что их следует назначать, когда другие препараты «первой линии» оказались неэффективными или не могут быть использованы. В декабре 2007 года FDA направило предупредительное письмо компании Morton Grove Pharmaceuticals, единственному американскому производителю продуктов на основе линдана, с требованием исправить вводящую в заблуждение информацию на двух своих веб-сайтах. В письме, в частности, говорилось, что представленные материалы «вводят в заблуждение, поскольку они опускают и/или преуменьшают наиболее серьезную и важную информацию о рисках, связанных с применением шампуня с линданом, особенно у детей; содержат вводящие в заблуждение рекомендации по дозировке; и преувеличивают эффективность шампуня с линданом». Калифорния запретила фармацевтический линдан в 2002 году, а Палата представителей штата Мичиган в 2009 году приняла законопроект об ограничении его использования только в медицинских учреждениях. Недавний анализ запрета в Калифорнии показал, что большинство педиатров не испытывали проблем с лечением педикулеза или чесотки после вступления запрета в силу. В исследовании также зафиксировано значительное снижение загрязнения сточных вод линданом и резкое уменьшение числа случаев отравления линданом, о которых сообщалось в центры контроля отравлений. Авторы заключили: «Опыт Калифорнии свидетельствует о том, что исключение фармацевтического линдана приносит пользу окружающей среде, связано с уменьшением числа зарегистрированных случаев случайного воздействия и не оказывает негативного влияния на лечение педикулеза и чесотки». Комитет по рассмотрению стойких органических загрязнителей Стокгольмской конвенции о стойких органических загрязнителях считает использование линдана в сельском хозяйстве в значительной степени избыточным, поскольку существуют другие, менее токсичные и менее стойкие пестициды. Что касается фармацевтического применения, то комитет отметил, что «альтернативные методы лечения чесотки и педикулеза часто оказываются неэффективными, а количество доступных альтернативных препаратов для этих целей ограничено. В данном конкретном случае разумной альтернативой было бы использование линдана в качестве препарата второй линии, когда другие методы лечения не дают результатов, в то время как оцениваются потенциальные новые методы лечения». Rudd & Genelly в 1954 году отметили, что птичьи вредители, в частности фазаны и скворцы в районе Дэвиса, Калифорния, США, казалось, не проявляли интереса к обработанным семенам. Воздействие больших доз линдана может нанести вред нервной системе, вызывая широкий спектр симптомов, от головной боли и головокружения до судорог и, реже, смерти. Не было доказано, что линдан оказывает влияние на иммунную систему человека, и он не считается генотоксичным. Управление по охране труда и гигиене труда и Национальный институт охраны труда и гигиены труда установили предельно допустимые концентрации линдана на рабочем месте (допустимая и рекомендуемая концентрации воздействия соответственно) в размере 0,5 мг/м3 при средневзвешенном за восемь часов воздействии на кожу. Люди могут подвергаться воздействию линдана на рабочем месте при вдыхании, абсорбции через кожу, проглатывании и контакте с глазами. При концентрации 50 мг/м3 линдан представляет непосредственную опасность для жизни и здоровья. В Соединенных Штатах он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в соответствии с разделом 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве сообщества на информацию (42 U.S.C. 11002) и подлежит строгим требованиям к отчетности со стороны предприятий, производящих, хранящих или использующих его в значительных количествах.

Lindane medications continue to be available in the US, though since 1995, they have been designated "second line" treatments, meaning they should be prescribed when other "first line" treatments have failed or cannot be used. In December 2007, the FDA sent a Warning Letter to Morton Grove Pharmaceuticals, the sole U. S. manufacturer of lindane products, requesting that the company correct misleading information on two of its lindane websites. The letter said, in part, that the materials "are misleading in that they omit and/or minimize the most serious and important risk information associated with the use of Lindane Shampoo, particularly in pediatric patients; include a misleading dosing claim; and overstate the efficacy of Lindane Shampoo." California banned the pharmaceutical lindane, effective 2002, and the Michigan House of Representatives passed a bill in 2009 to restrict its use to doctors' offices. A recent analysis of the California ban concluded that a majority of pediatricians had not experienced problems treating lice or scabies since that ban took effect. The study also documented a marked decrease in lindane wastewater contamination and a dramatic decline in lindane poisoning incidents reported to poison control centers. The authors concluded, "The California experience suggests elimination of pharmaceutical lindane produced environmental benefits, was associated with a reduction in reported unintentional exposures and did not adversely affect head lice and scabies treatment." The Persistent Organic Pollutants Review Committee of the Stockholm Convention on Persistent Organic Pollutants considers the use of lindane in agriculture as largely redundant, with other, less toxic and less persistent pesticides. In the case of pharmaceutical use, the committee noted, "alternatives for pharmaceutical uses have often failed for scabies and lice treatment and the number of available alternative products for this use is scarce. For this particular case, a reasonable alternative would be to use lindane as a second line treatment when other treatments fail, while potential new treatments are assessed." Rudd & Genelly 1954 noticed that bird pests seemed uninterested in treated seeds, specifically pheasants and blackbirds around Davis, CA, US. Exposure to large amounts of lindane can harm the nervous system, producing a range of symptoms from headache and dizziness to seizures, convulsions, and more rarely, death. Lindane has not been shown to affect the immune system in humans, and it is not considered to be genotoxic. The Occupational Safety and Health Administration and National Institute for Occupational Safety and Health have set occupational exposure limits (permissible exposure and recommended exposure, respectively) for lindane at 0.5 mg/m3 at a time weighted average of eight hours for skin exposure. People can be exposed to lindane in the workplace by inhaling it, absorbing it through their skin, swallowing it, and eye contact. At levels of 50 mg/m3, lindane is immediately dangerous to life and health. It is classified as an extremely hazardous substance in the United States as defined in section 302 of the U. S. Emergency Planning and Community Right to Know Act (42 U. S. C. 11002), and is subject to strict reporting requirements by facilities which produce, store, or use it in significant quantities.

Риск развития рака

Основываясь главным образом на данных, полученных в ходе исследований на животных, большинство оценок линдана пришли к выводу о его возможной канцерогенности. В 2015 году Международное агентство по изучению рака классифицировало линдан как установленный канцероген для человека, а в 2001 году EPA заключило, что имеются "предварительные данные о канцерогенности, но их недостаточно для оценки канцерогенного потенциала для человека". В отличие от этого, Всемирная организация здравоохранения в 2004 году пришла к выводу, что "линдан вряд ли представляет собой канцерогенный риск для человека". Индийское бюро стандартов (BIS) рассматривает линдан как "подтвержденный канцероген".

Нежелательные реакции

Сообщалось о разнообразных неблагоприятных реакциях на фармацевтические препараты, содержащие линдан, – от раздражения кожи до судорог и, в редких случаях, смерти. Наиболее распространенными побочными эффектами являются ощущение жжения, зуд, сухость и сыпь. В связи с этим FDA требует нанесения так называемого предупреждения в "черном ящике" на препараты, содержащие линдан, которое разъясняет риски, связанные с применением линдана, и правила его использования. В предупреждении в "черном ящике" подчеркивается, что линдан не следует использовать у недоношенных детей и лиц с установленными неконтролируемыми судорожными расстройствами, а также применять с осторожностью у младенцев, детей, пожилых людей и лиц с другими кожными заболеваниями (например, дерматитом, псориазом) и людей с весом менее определенного значения, поскольку они могут подвергаться риску серьезной нейротоксичности. Уровень линдана в окружающей среде снижается в США, что соответствует уменьшению объемов его использования в сельском хозяйстве. Производство линдана приводит к образованию значительного количества отходов в виде изомеров гексахлороциклогексана, и "на каждую тонну произведенного линдана приходится около девяти тонн токсичных отходов". Современные стандарты производства линдана предусматривают обработку и преобразование отходов изомеров в менее токсичные молекулы, процесс, известный как "крекинг". При использовании линдана в сельском хозяйстве, по оценкам, 12–30% его испаряется в атмосферу, где он подвергается переносу на большие расстояния и может выпадать с осадками. Линдан, содержащийся в почве, может просачиваться на поверхность и даже в грунтовые воды, а также накапливаться в пищевой цепи. Отсутствие обнаружения линдана в крупном исследовании "биомониторинга" среди населения, вероятно, отражает все более ограниченное использование линдана в сельском хозяйстве за последние два десятилетия. Прекращение использования линдана в сельском хозяйстве в Соединенных Штатах еще больше сократит количество линдана, попадающего в окружающую среду, более чем на 99%. Экологическое воздействие стойкости линдана в окружающей среде продолжает оставаться предметом дискуссий. В 2002 году Агентство по охране окружающей среды США (EPA) установило, что, по мнению агентства, линдан не загрязняет питьевую воду в концентрациях, превышающих безопасные уровни. Что касается лекарственных препаратов, содержащих линдан, EPA провело расчеты поступления линдана в системы общественного водоснабжения "по пути стока" и пришло к выводу, что уровни линдана из фармацевтических источников были "крайне низкими" и не вызывают опасений. Для сравнения, штат Калифорния устанавливает более низкий ПДК (предельно допустимую концентрацию) для линдана – 19 ppt. EPA заявило, что это изменение стало результатом "значительного прогресса в науке за последние два десятилетия, особенно в области оценки рисков рака и нераковых заболеваний". Современные стандарты производства линдана включают обработку и преобразование отходов изомеров в менее токсичные промышленные химические вещества, процесс, известный как "крекинг". В настоящее время во всем мире осталось лишь несколько действующих производственных предприятий, обеспечивающих общественное здравоохранение и удовлетворяющих сокращающиеся потребности сельского хозяйства в линдане. Линдан не производится в США с середины 1970-х годов, но продолжает импортироваться.

A variety of adverse reactions to lindane pharmaceuticals have been reported, ranging from skin irritation to seizures, and, in rare instances, death. The most common side effects are burning sensations, itching, dryness, and rash. The FDA, therefore, requires a so called black box warning on lindane products, which explains the risks of lindane products and their proper use. The black box warning emphasizes that lindane should not be used on premature infants and individuals with known uncontrolled seizure disorders, and should be used with caution in infants, children, the elderly, and individuals with other skin conditions (e. g., dermatitis, psoriasis) and people who weigh less than , as they may be at risk of serious neurotoxicity. and levels of lindane in the environment have been decreasing in the U. S., consistent with decreasing agricultural usage patterns. The production of lindane generates large amounts of waste hexachlorocyclohexane isomers, and "every ton of lindane manufactured produces about nine tons of toxic waste." Modern manufacturing standards for lindane involve the treatment and conversion of waste isomers to less toxic molecules, a process known as "cracking". When lindane is used in agriculture, an estimated 12–30% of it volatilizes into the atmosphere, where it is subject to long range transport and can be deposited by rainfall. Lindane in soil can leach to surface and even ground water, and can bioaccumulate in the food chain. The lack of detection of lindane in this large human "biomonitoring" study likely reflects the increasingly limited agricultural uses of lindane over the last two decades. The cancellation of agricultural uses in the United States will further reduce the amount of lindane introduced into the environment by more than 99%. The ecological impact of lindane's environmental persistence continues to be debated. The US EPA determined in 2002 that the agency does not believe that lindane contaminates drinking water in excess of levels considered safe. With regard to lindane medications, the EPA conducted "down the drain" estimates of the amount of lindane reaching public water supplies and concluded that lindane levels from pharmaceutical sources were "extremely low" and not of concern. By comparison, the state of California imposes a lower MCL for lindane of 19 ppt. The EPA stated that the change resulted from "significant scientific advances made in the last two decades particularly in the areas of cancer and noncancer risk assessments." Modern manufacturing standards for lindane involve the treatment and conversion of waste isomers to less toxic industrial chemicals, a process known as "cracking". Today, only a few production plants remain active worldwide to accommodate public health uses of lindane and declining agricultural needs. Lindane has not been manufactured in the U. S. since the mid 1970s, but continues to be imported.