Төмен молекулалық салмақты гепарин және қан ұюға қарсы дәрілер

Кіріспе

Антикоагулянт дәрілік заттар

Төмен молекулалық салмақты гепарин (LMWH) – антикоагулянт дәрілік заттардың бір класы. Олар қан ұюының алдын алуда, веноздық тромбоэмболияны (терең вена тромбозы және өкпелік эмболияны) емдеуде, сондай-ақ миокард инфарктісін емдеуде қолданылады. Гепарин – табиғи түрде кездесетін полисахарид, ол тромбозға алып келетін қанның ұюын тежейді. Табиғи гепарин әртүрлі ұзындығы немесе молекулалық салмағы бар молекулалық тізбектерден тұрады. 5000-ден 40 000-ға дейін молекулалық салмағы бар тізбектер полидисперсті фармацевтикалық сападағы гепаринді құрайды. LMWH керісінше, тек қысқа полисахаридтік тізбектерден тұрады. LMWH – орташа молекулалық салмағы 8000 Да-дан төмен гепарин тұздары, және олардың барлық тізбектерінің кемінде 60%-ы 8000 Да-дан төмен молекулалық салмаққа ие. Бұлар полимерлі гепаринді фракциялау немесе деполимерлеудің әртүрлі әдістерімен алынады. Табиғи көздерден, негізінен шошқа ішегінен немесе сиыр өкпесінен алынған гепарин, тромбозды болдырмау үшін терапиялық мақсатта қолданылуы мүмкін. Дегенмен, табиғи немесе фракцияланбаған гепариннің әсері LMWH-ге қарағанда аз болжамды.

Медициналық қолданыстар

Ол тері астына енгізілуі мүмкін және АПТТ мониторингін қажет етпегендіктен, LMWH бұрын фракцияланбаған гепарин енгізу үшін стационарлық емдеуді талап ететін терең вена тромбозы немесе өкпелік эмболия сияқты жағдайларды амбулаториялық түрде емдеуге мүмкіндік береді. LMWH-ның фармакокинетикасы және антикоагулянттық әсері болжамды болғандықтан, LMWH массалық өкпелік эмболиясы бар пациенттерде және терең вена тромбозының бастапқы емдеуінде фракцияланбаған гепаринге қарағанда артықшылықты қолданылады. Плацебомен немесе ешқандай араласпаумен салыстырғанда, LMWH және ұқсас антикоагулянттарды қолдана отырып, ауруханаға жатқан пациенттерге жасалатын профилактикалық емдеу веналық тромбоэмболия, әсіресе өкпелік эмболия қаупін азайтады. Жақында бұл препараттар жедел коронарлық синдром (АКС) кезінде антикоагулянттар ретінде зерттелді және коронарлық интервенция (PCI) арқылы басқарылды. LMWH қолдануды дененің салмағының шекті мәндерінде немесе бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде мұқият бақылау қажет. Антикоагуляцияны бақылау үшін X факторға қарсы белсенділігін анықтау пайдалы болуы мүмкін. Бүйрек арқылы шығарылуын ескере отырып, LMWH бүйрек жеткіліксіздігінің соңғы сатысындағы пациенттерде қолдануға қолайлы болмауы мүмкін. LMWH диализдік пациенттердегі канюлялар мен шунттардың ашық болуын сақтау үшін де қолданылуы мүмкін. Қатерлі ісікпен ауыратын пациенттерде веналық тромбоэмболия қаупі жоғары, сондықтан бұл қауіпті азайту үшін LMWH қолданылады. 2003 жылы жарияланған CLOT зерттеуі далтепариннің қатерлі ісік және жедел веналық тромбоэмболиясы бар пациенттерде варфаринге қарағанда қайталама эмболиялық оқиғалар қаупін азайтуда тиімдірек екенін көрсетті. Көптеген нұсқаулықтарда қатерлі ісікпен ауыратын пациенттерге LMWH ұзақ мерзімді емдеудің алғашқы 3-6 айында қолдану ұсынылады және қазіргі таңда стандартты емдеу ретінде қарастырылады. Фракцияланбаған гепаринге қосымша, дозаны азайтуға және/немесе емді бағыттау үшін X факторға қарсы белсенділікті мониторингтеуге болады. Гепарин және LMWH кейде тромбоциттер санының төмендеуімен байланысты болуы мүмкін, бұл құбылыс гепаринмен шақырылған тромбоцитопения деп аталады.13 Оның екі түрі сипатталған: клиникалық тұрғыдан қауіпсіз, иммундық емес және қайтымды түрі (I тип) және сирек кездесетін, иммундық медиацияланған түрі немесе II тип. HIT II тип гепарин мен тромбоциттердің 4-ші факторы (PF4) арасындағы кешендерді танитын аутоантиденелердің пайда болуымен байланысты, сондықтан тромботикалық асқынулардың жоғары тәуекелімен байланысты. Оның таралуын бағалау қиын, бірақ UFH қабылдаған пациенттердің 5%-ға дейін немесе LMWH қабылдаған пациенттердің шамамен 1%-ға дейін жете алады. LMWH омыртқа анестезиясы/пункциясы бар кез келген процедурадан өтетін, қан кету қаупі жоғары жағдайларда немесе гепаринмен шақырылған тромбоцитопения тарихы бар пациенттерде ерекше сақтықпен қолданылуы керек.

Because it can be given subcutaneously and does not require APTT monitoring, LMWH permits outpatient treatment of conditions such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism that previously mandated inpatient hospitalization for unfractionated heparin administration. Because LMWH has more predictable pharmacokinetics and anticoagulant effects, LMWH is recommended over unfractionated heparin for patients with massive pulmonary embolism and for initial treatment of deep vein thrombosis. As compared to placebo or no intervention, prophylactic treatment of hospitalized medical patients using LMWH and similar anticoagulants reduces the risk of venous thromboembolism, notably pulmonary embolism. More recently, these agents have been evaluated as anticoagulants in acute coronary syndrome (ACS) and managed by percutaneous intervention (PCI). The use of LMWH needs to be monitored closely in patients at extremes of weight or in patients with renal dysfunction. An anti factor Xa activity may be useful for monitoring anticoagulation. Given its renal clearance, LMWH may not be feasible in patients with end stage renal disease. LMWH can also be used to maintain the patency of cannulae and shunts in dialysis patients. Patients with cancer are at higher risk of venous thromboembolism, and LMWHs are used to reduce this risk. The CLOT study, published in 2003, showed that dalteparin was more effective in patients with malignancy and acute venous thromboembolism than warfarin in reducing the risk of recurrent embolic events. The use of LMWH in cancer patients for at least the first 3 to 6 months of long term treatment is recommended in numerous guidelines and is now regarded as a standard of care. Apart from using unfractionated heparin instead, it may be possible to reduce the dose and/or monitor the anti Xa activity to guide treatment. Heparin and LMWHs can sometimes be complicated by a decrease in platelet count, a complication known as Heparin induced thrombocytopenia.13 Two forms have been described: a clinically benign, non immune and reversible form (Type I) and a rare, more serious immune mediated form or Type II. HIT Type II is caused by the formation of autoantibodies that recognize complexes between heparin and platelet factor 4 (PF4) and is, therefore, associated with a substantial risk of thrombotic complications. The incidence is difficult to estimate but may reach up to 5% of patients treated with UFH or about 1% with LMWH. LMWHs should be used with extreme caution in patients undergoing any procedure involving spinal anesthesia/puncture, in conditions with increased risk of bleeding or in patients with a history of heparin induced thrombocytopenia.

Әрекет ету механизмі

Қан ұю каскады – қан тамырлары зақымданған кезде қанның көп мөлшерде жоғалуының немесе қан кетудің алдын алуға бағытталған қалыпты физиологиялық процесс. Өкінішке орай, кейде қажеттілік болмаған жағдайда да қан ұю (тромб) пайда болады. Мысалы, ұзақ уақыт бойы қозғалмау, хирургиялық араласыну немесе қатерлі ісік сияқты жағдайлар қан ұю қаупін арттырады, бұл ауыр салдарларға әкелуі мүмкін. Қан ұю каскады – протеазаның келесі протеазаны кесіп, белсендіретін бірқатар кезеңдерден тұрады. Төмен молекулалық салмақты гепариндер (LMWH) пентасахаридтік тізбек арқылы антитромбинмен (AT) байланысып, қан ұю процесін тежейді. Бұл байланыс AT-ның құрылымдық өзгерісіне алып келеді, бұл белсендірілген X факторды (Xa факторын) тежеу жылдамдығын арттырады. Бөлінгеннен кейін LMWH басқа антитромбин молекуласына байланысып, белсендірілген X факторын одан әрі тежеуге мүмкіндік алады. Гепаринмен белсендірілген AT-дан айырмашылығы, LMWH-мен белсендірілген AT тромбинды (IIa факторын) тежеуге қабілетсіз, тек X факторды тежей алады. LMWH-тың әсерін ішінара тромбопластиндік уақыт (PTT) немесе белсендірілген ұю уақыты (ACT) арқылы дұрыс бағалау мүмкін емес. Оның орнына LMWH терапиясы анти-Xa факторлық талдау арқылы бақыланады, ол анти-Xa факторлық белсенділікті өлшейді, ұю уақытын емес. Анти-Xa факторлық талдау әдісінде пациенттің плазмасына белгілі бір мөлшерде рекомбинантты X фактор және антитромбин қосылады. Егер пациенттің плазмасында гепарин немесе LMWH болса, ол антитромбинмен байланысып, X факторымен кешен құрайды, осылайша X факторының Xa факторына айналуын тоқтатады. Нәтижелер анти-Xa фактордың бірліктері/мл көрсетіледі, жоғары мәндер жоғары дәрежедегі антикоагуляцияны, ал төмен мәндер антикоагуляцияның төмен деңгейін көрсетеді. (1-кестеге қараңыз)

LMWH Орташа молекулалық салмағы Анти-Xa/анти-IIa белсенділігінің қатынасы Бемипарин 3600 9.7 Надропарин 4300 3.3 Ревипарин 4400 4.2 Эноксапарин 4500 3.9 Парнапарин 5000 2.3 Сертопарин 5400 2.4 Далтепарин 6000 2.5 Тинзапарин 6500 1.6

1-кесте Қазіргі қолданыстағы LMWH препараттерінің молекулалық салмағы (MW) және антикоагулянттық белсенділігі туралы мәліметтер. Gray E және авторлардың еңбегінен алынған, 2008 жыл.

Өндіріс процесі

Гепариннің төмен молекулалық салмақты гепаринін өндірісінде гепариннің деполимеризациялануының әртүрлі әдістері қолданылады.

LMWH арасындағы айырмашылықтар

Ұқсас процестермен дайындалған ТЖМД-нің (LMWH) салыстырулары әртүрлі болуы мүмкін. Мысалы, далтепарин мен надропариннің салыстыруы олардың әртүрлі процестермен өндірілген өнімдерге қарағанда көбірек ұқсас екенін көрсетеді. Дегенмен, эноксапарин мен тинзапариннің салыстыруы олардың химиялық, физикалық және биологиялық қасиеттері жағынан бір-бірінен өте ерекшеленетінін көрсетеді. Күтілгендей, ерекше түрлі процестермен дайындалған өнімдер физикалық, химиялық және биологиялық қасиеттері бойынша өзгеше болады. Халықаралық ережелерге сәйкес, жеке ТЖМД-ні (LMWH) таңдау әрбір жағдай бойынша оның клиникалық қауіпсіздігі мен тиімділігінің дәлелденгеніне негізделуі керек.

Фракцияланбаған гепариннен айырмашылығы

Гепариннен (яғни "фракцияланбаған гепариннен") айырмашылықтары мыналар: Орташа молекулалық салмағы: гепарин шамамен 15 кДа, ал LMWH шамамен 4,5 кДа. Веналық тромбоэмболияның операциядан кейінгі алдын алу үшін гепаринге қарағанда тері астына сирек дозалау қажет. Веналық тромбоэмболияны және тұрақсыз стенокардияны емдеу үшін күніне бір немесе екі рет тері астына инъекция жасалады, гепариннің жоғары дозасын тамырға тамшылатудың орнына. Жоғары дозалы гепарин қолданғанда қажет болатын АПТТ коагуляциялық параметрін бақылау қажет емес. Қан кету қаупі азырақ болуы мүмкін. Ұзақ мерзімді қолдануда остеопороз қаупі төмендеуі мүмкін. Гепариннің потенциалды жағынқы әсері – гепаринмен шақырылған тромбоцитопения қаупі азаяды. Гепариннің антикоагулянттық әсері әдетте протамин сульфатымен кері қайтарылады, ал протаминнің LMWH-қа әсері шектеулі. LMWH гепаринге қарағанда тромбинге аз әсер етеді, бірақ Х факторына шамамен бірдей әсер етеді. Бүйрек арқылы шығарылуына байланысты, LMWH бүйрек ауруы бар, бірақ фракцияланбаған гепарин қабылдауға болатын пациенттерге қарсы көрсетіледі.

Жалпыға бірдей және биологиялық ұқсас дәрілер

LMWH-ның коммерциялық патенті мерзімі біткеннен кейін, оның генерикалық немесе биосимилярлық нұсқаларын сатуға болады. АҚШ-тың Тағам және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2010 жылдың шілдесінде алғашқы "генерикалық" LMWH-ны мақұлдады. FDA пациенттерде клиникалық сынақтар жүргізбей, генерикалық LMWH-ның сәйкестігін растау үшін бес талдамалық және фармакологиялық критерийді пайдаланды. Реттеушік тұрғысынан қарағанда, FDA LMWH-ды (инсулин, глюкагон және соматропин сияқты) "генерикалық" препараттар деп есептейді, тіпті олар биологиялық материалдан алынса да. Еуропалық дәрілік заттар агенттігі LMWH-ны биологиялық препараттар санайды, сондықтан олардың биосимилярлар ретіндегі мақұлдану процедурасы FDA-мен салыстырғанда өзгеше болады.