Низкомолекулярные гепарины: применение и особенности

Введение

Антикоагулянты

Гепарин с низкой молекулярной массой (LMWH) – это класс антикоагулянтных препаратов. Они применяются для профилактики образования тромбов и в лечении венозной тромбоэмболии (глубокого тромбоза вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также для лечения инфаркта миокарда. Гепарин – это природный полисахарид, ингибирующий свертывание крови, что предотвращает тромбоз. Природный гепарин состоит из молекулярных цепей различной длины или молекулярной массы. Цепи различной молекулярной массы, от 5000 до более чем 40 000 дальтон, составляют полидисперсный гепарин фармацевтического качества. В отличие от него, LMWH состоят исключительно из коротких цепей полисахаридов. LMWH определяются как соли гепарина со средней молекулярной массой менее 8000 Да, при этом не менее 60% всех цепей имеют молекулярную массу менее 8000 Да. Получение LMWH осуществляется с помощью различных методов фракционирования или деполимеризации полимерного гепарина. Гепарин, получаемый из природных источников, главным образом из свиного кишечника или легочных тканей крупного рогатого скота, может использоваться в терапевтических целях для профилактики тромбоза. Однако эффекты природного или нефракционированного гепарина менее предсказуемы, чем у LMWH.

Медицинское применение

Поскольку препарат может вводиться подкожно и не требует мониторинга АЧТВ, НМГГ позволяет проводить амбулаторное лечение таких состояний, как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, которые ранее требовали госпитализации для внутривенного введения нефракционированного гепарина. Благодаря более предсказуемой фармакокинетике и антикоагулянтным эффектам, НМГГ рекомендуется вместо нефракционированного гепарина пациентам с массивной тромбоэмболией легочной артерии и для начального лечения тромбоза глубоких вен. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения, профилактическое применение НМГГ и аналогичных антикоагулянтов у госпитализированных пациентов снижает риск венозной тромбоэмболии, в особенности тромбоэмболии легочной артерии. В последнее время эти препараты также изучались в качестве антикоагулянтов при остром коронарном синдроме (ОКС) и при лечении, проводимом посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Применение НМГГ требует тщательного контроля у пациентов с экстремальными значениями массы тела или с почечной недостаточностью. Определение анти-Xa активности может быть полезно для мониторинга антикоагуляции. Учитывая почечный клиренс, применение НМГГ может быть нецелесообразным у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. НМГГ также может использоваться для поддержания проходимости катетеров и шунтов у пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациенты со злокачественными новообразованиями подвержены повышенному риску венозной тромбоэмболии, и НМГГ используются для снижения этого риска. Исследование CLOT, опубликованное в 2003 году, показало, что далтепарин был более эффективен, чем варфарин, в снижении риска рецидивирующих эмболических событий у пациентов со злокачественными новообразованиями и острой венозной тромбоэмболией. Использование НМГГ у онкологических больных, по крайней мере, в течение первых 3–6 месяцев длительной терапии, рекомендуется в многочисленных клинических рекомендациях и в настоящее время считается стандартом лечения. Помимо замены нефракционированного гепарина, возможно снижение дозы и/или мониторинг анти-Xa активности для коррекции терапии. Гепарин и НМГГ иногда могут вызывать снижение количества тромбоцитов, что является осложнением, известным как гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).13 Описаны две формы: клинически благоприятная, неиммунная и обратимая форма (тип I) и редкая, более серьезная иммуноопосредованная форма или тип II. ГИТ типа II обусловлена образованием аутоантител, распознающих комплексы между гепарином и тромбоцитарным фактором 4 (PF4) и, следовательно, связана со значительным риском тромботических осложнений. Частота возникновения трудно поддается оценке, но может достигать 5% пациентов, получающих нефракционированный гепарин, или около 1% пациентов, получающих НМГГ. НМГГ следует использовать с особой осторожностью у пациентов, которым предстоит процедура, включающая спинальную анестезию/пункцию, при состояниях с повышенным риском кровотечений или у пациентов с анамнезом гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Because it can be given subcutaneously and does not require APTT monitoring, LMWH permits outpatient treatment of conditions such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism that previously mandated inpatient hospitalization for unfractionated heparin administration. Because LMWH has more predictable pharmacokinetics and anticoagulant effects, LMWH is recommended over unfractionated heparin for patients with massive pulmonary embolism and for initial treatment of deep vein thrombosis. As compared to placebo or no intervention, prophylactic treatment of hospitalized medical patients using LMWH and similar anticoagulants reduces the risk of venous thromboembolism, notably pulmonary embolism. More recently, these agents have been evaluated as anticoagulants in acute coronary syndrome (ACS) and managed by percutaneous intervention (PCI). The use of LMWH needs to be monitored closely in patients at extremes of weight or in patients with renal dysfunction. An anti factor Xa activity may be useful for monitoring anticoagulation. Given its renal clearance, LMWH may not be feasible in patients with end stage renal disease. LMWH can also be used to maintain the patency of cannulae and shunts in dialysis patients. Patients with cancer are at higher risk of venous thromboembolism, and LMWHs are used to reduce this risk. The CLOT study, published in 2003, showed that dalteparin was more effective in patients with malignancy and acute venous thromboembolism than warfarin in reducing the risk of recurrent embolic events. The use of LMWH in cancer patients for at least the first 3 to 6 months of long term treatment is recommended in numerous guidelines and is now regarded as a standard of care. Apart from using unfractionated heparin instead, it may be possible to reduce the dose and/or monitor the anti Xa activity to guide treatment. Heparin and LMWHs can sometimes be complicated by a decrease in platelet count, a complication known as Heparin induced thrombocytopenia.13 Two forms have been described: a clinically benign, non immune and reversible form (Type I) and a rare, more serious immune mediated form or Type II. HIT Type II is caused by the formation of autoantibodies that recognize complexes between heparin and platelet factor 4 (PF4) and is, therefore, associated with a substantial risk of thrombotic complications. The incidence is difficult to estimate but may reach up to 5% of patients treated with UFH or about 1% with LMWH. LMWHs should be used with extreme caution in patients undergoing any procedure involving spinal anesthesia/puncture, in conditions with increased risk of bleeding or in patients with a history of heparin induced thrombocytopenia.

Механизм действия

Каскад свертывания – это нормальный физиологический процесс, предотвращающий значительную потерю крови или кровотечение после повреждения сосудов. К сожалению, бывают случаи, когда тромб (сгусток крови) образуется, когда он не нужен. Например, некоторые состояния высокого риска, такие как длительная неподвижность, хирургическое вмешательство или рак, могут повысить риск развития тромба, что потенциально может привести к серьезным последствиям. Каскад свертывания состоит из серии этапов, на которых протеаза расщепляет и впоследствии активирует следующую протеазу в последовательности. НМВГ ингибируют процесс свертывания, связываясь с АТ через пентасахаридную последовательность. Это связывание приводит к конформационным изменениям АТ, увеличивая скорость, с которой он ингибирует активированный фактор X (фактор Xa). После диссоциации НМВГ свободен для связывания с другой молекулой антитромбина и последующего ингибирования большего количества активированного фактора X. В отличие от АТ, активированного гепарином, АТ, активированный НМВГ, не может ингибировать тромбин (фактор IIa), а может только ингибировать фактор свертывания Xa. Эффекты НМВГ нельзя адекватно оценить с помощью тестов на частичное тромбопластиновое время (ПТВ) или активированное время свертывания (АВС). Вместо этого терапия НМВГ контролируется анализом анти-Xa, измеряющим активность анти-Xa, а не время свертывания. Методология анализа анти-Xa заключается в том, что к плазме пациента добавляется известное количество избыточного рекомбинантного фактора X и избыточного антитромбина. Если гепарин или НМВГ присутствуют в плазме пациента, они связываются с антитромбином и образуют комплекс с фактором X, препятствуя его превращению в фактор Xa. Результаты выражаются в единицах/мл анти-Xa, при этом высокие значения указывают на высокий уровень антикоагуляции, а низкие значения – на низкий уровень антикоагуляции в образце плазмы. (см. таблицу 1)

НМВГ Средняя молекулярная масса Соотношение анти-Xa/анти-IIa активности Бемипарин 3600 9,7 Надропарин 4300 3,3 Ревипарин 4400 4,2 Эноксапарин 4500 3,9 Парнапарин 5000 2,3 Сертопарин 5400 2,4 Дальтепарин 6000 2,5 Тинзапарин 6500 1,6

Таблица 1. Данные о молекулярной массе (ММ) и антикоагулянтной активности доступных препаратов НМВГ. Адаптировано из Gray E et al., 2008.

Производственный процесс

Для производства гепарина с низкой молекулярной массой используются различные методы деполимеризации.

Различия между LMWH

Сравнения между низкомолекулярными гепаринами (НМГ), полученными схожими методами, различаются. Например, сравнение далтепарина и надропарина указывает на то, что они более похожи, чем препараты, произведенные разными методами. Однако сравнение эноксапарина и тинзапарина показывает, что они значительно отличаются друг от друга по химическим, физическим и биологическим свойствам. Как и ожидалось, препараты, полученные принципиально разными способами, имеют различные физические, химические и биологические характеристики. В соответствии с международными рекомендациями, выбор конкретного НМГ должен основываться на его доказанной клинической безопасности и эффективности для каждого показания к применению.

Отличия от нефракционированного гепарина

Отличия от гепарина (т.е. "нефракционированного гепарина") включают: средняя молекулярная масса: гепарин составляет около 15 кДа, а НМВГ – около 4,5 кДа. Менее частое подкожное введение по сравнению с гепарином для послеоперационной профилактики венозной тромбоэмболии. Одно- или двукратное подкожное введение в день для лечения венозной тромбоэмболии и при нестабильной стенокардии вместо внутривенной инфузии высоких доз гепарина. Нет необходимости контролировать показатель свертываемости крови АЧТВ, как это требуется при использовании высоких доз гепарина. Возможно, меньший риск кровотечений. Сниженный риск развития остеопороза при длительном применении. Меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении – потенциального побочного эффекта гепарина. Антикоагулянтный эффект гепарина обычно обратим с помощью протаминсульфата, в то время как эффект протамина на НМВГ ограничен. НМВГ оказывает меньшее влияние на тромбин, чем гепарин, но сопоставимое влияние на фактор Xa. В связи с почечным клиренсом, НМВГ противопоказан пациентам с заболеваниями почек, которым можно безопасно использовать нефракционированный гепарин.

Дженерики и биоподобные препараты

Когда срок действия коммерческого патента на НМВГ истекает, на рынок может быть выпущен генерический или биосимилярный НМВГ. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первый "генерический" НМВГ в июле 2010 года. FDA использовало пять аналитических и фармакологических критериев для подтверждения идентичности генерического НМВГ без проведения клинических исследований на пациентах. С точки зрения регулирования, FDA рассматривает НМВГ (а также инсулин, глюкагон и соматропин) как "генерические" лекарственные препараты, даже если они производятся из биологического сырья. Европейское агентство лекарственных средств рассматривает НМВГ как биологические препараты, поэтому их регуляторное одобрение – в качестве биосимиляров – осуществляется иначе, чем в FDA.