Лизосомалық сақтау аурулары: генетикалық себептері мен түрлері
Lysosomal storage disease
Лизосомдық сақтау аурулары – 70-тен астам сирек мұрагерлік метаболизм бұзылыстары. Лизосома функциясының бұзылуынан туындайды, жасушалардың өліміне алып келеді.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Лизосомалық сақтау аурулары (ЛСА; /l/aɪ/s/ə/'s/oʊ/m/əl/) – лизосомалық функцияның бұзылуынан туындайтын 70-тен астам сирек кездесетін тұқым қуалайтын метаболизмдік аурулардың тобы. Лизосомалар – жасушалар ішіндегі ферменттерден құралған қапшықтар, олар үлкен молекулаларды ыдыратып, оның бөліктерін жасушаның басқа бөлімдеріне қайта өңдеу үшін жібереді. Бұл процеске бірнеше маңызды фермент қажет. Егер осы ферменттердің біреуі мутацияға ұшыраса, үлкен молекулалар жасуша ішінде жиналып, көбінесе оны жояды. Лизосомалық сақтау аурулары липидтер, гликопротеиндер (қантты құрамындағы ақуыздар) немесе мукополисахаридтердің метаболизміне қажетті бір ферменттің жетіспеуі салдарынан туындайтын лизосомалық дисфункциядан пайда болады. Жеке алғанда, лизосомалық сақтау ауруларының кездесу жиілігі 1:100 000-нан кем, бірақ жалпы алғанда, жиілігі шамамен 1:5 000 – 1:10 000-ға жетеді. Бұл аурулардың көпшілігі, мысалы, Ниман-Пик ауруының C түрі, аутосомдық рецессивті түрде мұраға беріледі, ал кейбіреулері, мысалы, Фабри ауруы мен Хантер синдромы (MPS II) X-хромосомаға байланысты рецессивті түрде мұраға беріледі. Лизосома жасушаның қайта өңдеу орталығы деп аталады, себебі ол жасушаға қажет емес материалды пайдалы заттарға айналдырып, қайта қолдануға мүмкіндік береді. Лизосомалар бұл қажетсіз материалды ферменттер арқылы ыдыратады – тіршілік үшін өте маңызды, арнайы ақуыздар. Лизосомалық аурулар көбінесе белгілі бір ферменттің жеткіліксіз мөлшерде болуынан немесе оның толығымен жоқ болуынан туындайды. Мұндай жағдайда жасушада заттар жинала бастайды. Яғни, лизосома қалыпты жұмыс істемесе, ыдырау және қайта өңдеуге арналған артық өнімдер жасушада жинақталады. Басқа генетикалық аурулар сияқты, лизосомалық сақтау аурулары да ата-анадан балаға мұра болады. Әрбір ауру әртүрлі гендік мутациялардың нәтижесінде ферменттік белсенділіктің төмендеуіне алып келсе де, олардың барлығында бір ортақ биохимиялық ерекшелік бар – барлық лизосомалық аурулар лизосома ішіндегі заттардың қалыптан тыс жиналуынан туындайды. Лизосомалық сақтау аурулары көбінесе балаларға әсер етеді және олар көбінесе жасөсперім кезеңінде қайтыс болады, көптеген жағдайларда туғаннан кейін бірнеше ай немесе жыл ішінде.
Lysosomal storage diseases (LSDs; ,/l//aɪ//s//ə/'/s//oʊ//m//əl/) are a group of over 70 rare inherited metabolic disorders that result from defects in lysosomal function. Lysosomes are sacs of enzymes within cells that digest large molecules and pass the fragments on to other parts of the cell for recycling. This process requires several critical enzymes. If one of these enzymes is defective due to a mutation, the large molecules accumulate within the cell, eventually killing it. Lysosomal storage disorders are caused by lysosomal dysfunction usually as a consequence of deficiency of a single enzyme required for the metabolism of lipids, glycoproteins (sugar containing proteins), or so called mucopolysaccharides. Individually, lysosomal storage diseases occur with incidences of less than 1:100,000; however, as a group, the incidence is about 1:5,000 – 1:10,000. Most of these disorders are autosomal recessively inherited such as Niemann–Pick disease, type C, but a few are X linked recessively inherited, such as Fabry disease and Hunter syndrome (MPS II). The lysosome is commonly referred to as the cell's recycling center because it processes unwanted material into substances that the cell can use. Lysosomes break down this unwanted matter by enzymes, highly specialized proteins essential for survival. Lysosomal disorders are usually triggered when a particular enzyme exists in too small an amount or is missing altogether. When this happens, substances accumulate in the cell. In other words, when the lysosome does not function normally, excess products destined for breakdown and recycling are stored in the cell. Like other genetic disorders, individuals inherit lysosomal storage diseases from their parents. Although each disorder results from different gene mutations that translate into a deficiency in enzyme activity, they all share a common biochemical characteristic – all lysosomal disorders originate from an abnormal accumulation of substances inside the lysosome. Lysosomal storage diseases affect mostly children and they often die at a young age, many within a few months or years of birth.
Ақау протеинінің түрі бойынша
Белсенді мақсаттарға балама ретінде лизосомалық сақтау ауруларын қандай ақуыз жетіспейтініне және соның нәтижесінде жинақталуына қарай жіктеуге болады. Ақаулы протеин түрі Ауру мысалдары Жетіспейтін протеин Лизосомалық ферменттер негізінен Тай-Сакс ауруы, I клетка ауруы, Сфинголипидоздар (мысалы, Крабб ауруы, ганглиозидоз: Гаучер, Ниманн-Пик ауруы және гликолипидтер: метахроматикалық лейкодистрофия), Лизосомалық қышқыл липазаның жетіспеушілігі Ферменттердің посттрансляциялық модификациясы Көптеген сульфатаза жетіспеушілігі Көптеген сульфатазалар Мембраналық тасымалдау протеиндері II және IIIA типіндегі муколипидоз N-ацетилглюкозамин-1-фосфат трансферазасы Ферменттерді қорғайтын протеиндер Галактозиалидоз Катепсин А Ерітілген, фермент емес протеиндер GM2 AP жетіспеушілігі, AB нұсқасы, Ниманн-Пик ауруы, C2 типі, NPC2 GM2 AP, NPC2 Трансмембраналық протеиндер SAP жетіспеушілігі Сфинголипид активаторлық протеиндер Ниманн-Пик ауруы, C1 типі, NPC1 Салла ауруы Сиалин Егер қорапшаларда басқаша көрсетілмесе, қолданылатын сілтеме:
Alternatively to the protein targets, lysosomal storage diseases may be classified by the type of protein that is deficient and is causing buildup. Type of defect protein Disease examples Deficient protein Lysosomal enzymes primarily Tay–Sachs disease, I cell disease, Sphingolipidoses (e. g., Krabbe disease, gangliosidosis: Gaucher, Niemann–Pick disease and glycolipids: Metachromatic leukodystrophy), Lysosomal acid lipase deficiency Various Posttranslational modification of enzymes Multiple sulfatase deficiency Multiple sulfatases Membrane transport proteins Mucolipidosis type II and IIIA N acetylglucosamine 1 phosphate transferase Enzyme protecting proteins Galactosialidosis Cathepsin A Soluble nonenzymatic proteins GM2 AP deficiency, variant AB, Niemann–Pick disease, type C2 GM2 AP, NPC2 Transmembrane proteins SAP deficiency Sphingolipid activator proteins Niemann–Pick disease, type C1 NPC1 Salla disease Sialin Unless else specified in boxes, then the applicable reference is:
Белгілері мен симптомдары
Лизосомалық сақтау ауруларының симптомдары нақты ауру түріне және басталу жасы сияқты басқа да факторларға байланысты әртүрлі болуы мүмкін, ал олар жеңілден ауырға дейін жетеді. Симптомдарға дамудағы кешігу, қозғалыс бұзылыстары, ұстамалар, деменция, есту қабілетінің жоғалтуы және/немесе көру қабілетінің жоғалтуы жатады. Лизосомалық сақтау аурулары бар кейбір адамдарда бауыр мен көкбауырдың үлкейюі, өкпе және жүрек проблемалары, сондай-ақ сүйектердің қалыптан тыс өсуі байқалады.
The symptoms of lysosomal storage diseases vary depending on the particular disorder and other variables such as the age of onset, and can be mild to severe. They can include developmental delay, movement disorders, seizures, dementia, deafness, and/or blindness. Some people with lysosomal storage diseases have enlarged livers or spleens, pulmonary and cardiac problems, and bones that grow abnormally.
Диагностика
Пациенттердің көпшілігі бастапқыда ферменттік талдау арқылы тексеріледі, бұл нақты диагнозға жетудің ең тиімді әдісі болып табылады. ERT (энзимді алмастыру терапиясы) симптомдарды азайтуға және ағзаға қайтымсыз зақым келтірудің алдын алуға мүмкіндік береді. Бұған қоса, мамандандырылған орталықтарда осы аурулардың бірқатары үшін кіндік қан трансплантациясы жасалуда. Сонымен қатар, кейбір аурулар үшін сақтау материалдарын өндіруді азайтуға бағытталған субстратты азайту терапиясы қазіргі уақытта зерттелуде. Әрі қарай, пациенттердің өндіретін бұзылған ферменттерін тұрақтандыруға қолданылатын шаперон терапиясы да осы аурулардың кейбіреулері үшін қарастырылуда. Гендік терапияның тәжірибелік әдісі болашақта ем беруге мүмкіндік беруі мүмкін. Жақында Ambroxol лизосомалық фермент глюкоцереброзидазаның активтілігін арттыратыны көрсетілді, сондықтан ол Гоше ауруы және Паркинсон ауруы үшін пайдалы терапевтік құрал болуы мүмкін. Ambroxol жасушалардан лизосомалардың секрециясын ынталандырады, бұл қышқыл кальций қорындағы pH-қа тәуелді кальцийдің босатылуына әкеледі. Осылайша, бұл препараттың жасушада ыдырау өнімдерінің жиналуын болдырмауы мүмкін.
The majority of patients are initially screened by enzyme assay, which is the most efficient method to arrive at a definitive diagnosis. ERT can minimize symptoms and prevent permanent damage to the body. In addition, umbilical cord blood transplantation is being performed at specialized centers for a number of these diseases. In addition, substrate reduction therapy, a method used to decrease the production of storage material, is currently being evaluated for some of these diseases. Furthermore, chaperone therapy, a technique used to stabilize the defective enzymes produced by patients, is being examined for certain of these disorders. The experimental technique of gene therapy may offer cures in the future. Ambroxol has recently been shown to increase activity of the lysosomal enzyme glucocerebrosidase, so it may be a useful therapeutic agent for both Gaucher disease and Parkinson's disease. Ambroxol triggers the secretion of lysosomes from cells by inducing a pH dependent calcium release from acidic calcium stores. Hence, relieving the cell from accumulating degradation products is a proposed mechanism by which this drug may help.
Тарих
Тай-Сакс ауруы 1881 жылы сипатталған бұл аурулардың алғашқысы болды, одан кейін 1882 жылы Гоше ауруы анықталды. 1950 жылдардың соңы мен 1960 жылдардың басында де Дюве және оның әріптестері жасушалық фракциялау техникаларын, цитологиялық зерттеулерді және биохимиялық талдауларды пайдалана отырып, лизосоманы жасуша ішіндегі асқазандық және макромолекулаларды қайта өңдеуге жауапты жасушалық органел ретінде анықтап, сипаттады. Бұл лизосомалық жинақталу ауруларының физиологиялық негізін түсінуге мүмкіндік берген ғылыми табыс болды. 1963 жылы Помпе ауруы лизосомалық жинақталу ауруы ретінде анықталған алғашқы ауру болды, ал Л. Герс оның себебін α-глюкозидазаның жетіспеушілігі деп хабарлады. Герс сондай-ақ, мукополисахаридоз сияқты басқа аурулардың да ферменттердің жетіспеуінен туындауы мүмкін екенін болжады.
Tay–Sachs disease was the first of these disorders to be described, in 1881, followed by Gaucher disease in 1882. In the late 1950s and early 1960s, de Duve and colleagues, using cell fractionation techniques, cytological studies, and biochemical analyses, identified and characterized the lysosome as a cellular organelle responsible for intracellular digestion and recycling of macromolecules. This was the scientific breakthrough that would lead to the understanding of the physiological basis of the lysosomal storage diseases. Pompe disease was the first disease to be identified as an lysosomal storage disease in 1963, with L. Hers reporting the cause as a deficiency of α glucosidase. Hers also suggested that other diseases, such as the mucopolysaccharidosis, might be due to enzyme deficiencies.