Адренолейкодистрофия: генетикалық себептері, көріністері және емдеу жолдары
Adrenoleukodystrophy
Адренолейкодистрофия (ALD) – Х-хромосомдық ауру. Май қышқылдарының жиналуы ми қабығына, бүйрек үсті безіне зиян келтіреді. Симптомдар: ұстамалар, сөйлеу қиындықтары.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адренолейкодистрофия (АЛД) – Х хромосомасына байланысты ауру. Ол пероксисомалық май қышқылдарының бета-тотығуының бұзылуынан туындаған май қышқылдарының жиналуының салдары болып табылады, бұл бүкіл организмдегі тіндерде өте ұзын тізбекті май қышқылдарының қалыптасуына әкеледі. Ең көп зардап шегетін тіндер – орталық нерв жүйесіндегі миелин, бүйрек үсті безінің қабығы және ұрықтағы Лейдиг жасушалары. Ұзын тізбекті май қышқылдарының жиналуы мидың нейрондарының миелин қабығына зақым келтіреді, нәтижесінде құрысулар мен гипербелсенділік пайда болады. Басқа симптомдарға сөйлеу, есту және сөзді түсінудегі қиындықтар жатады. Клиникалық тұрғыдан АЛД – гетерогенді бұзылыс ретінде көрінеді, бірнеше ерекше фенотиптерді көрсетеді және генотип-фенотип арасындағы нақты байланыс жоқ. Х хромосомасына байланысты ауру болғандықтан, АЛД көбінесе ерлерде кездеседі, бірақ гетерозиготалы әйелдердің шамамен 50%-ында кейінірек белгілі бір симптомдар пайда болуы мүмкін. АЛД пациенттерінің үштен екі бөлігі аурудың ең ауыр түрі – балалық ми формасымен көрінеді. Ол балалық шақтағы қалыпты дамумен сипатталады, содан кейін тез вегетативтік күйге дегенерация болады. АЛД-ның басқа формалары басталу уақыты және клиникалық ауырлығы бойынша әртүрлі болады, бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігінен бастап ересек жастағы прогрессивті парапарезге дейін жетеді. АЛД – X хромосомасында орналасқан және АЛД-ны кодтайтын, пероксисомалық мембраналық тасымалдаушы белокты шығаратын ABCD1 геніндегі мутациялардың нәтижесінде пайда болады. АЛД-ның әртүрлі формаларының патогенезінің нақты механизмі белгісіз. Биохимиялық тұрғыдан АЛД-мен ауыратын адамдарда тармақталмаған, қаныққан, өте ұзын тізбекті май қышқылдарының, әсіресе серотик қышқылының (26:0) деңгейі өте жоғары болады. Плазмадағы серотик қышқылының деңгейі клиникалық көрініске сәйкес келмейді. АЛД-ны емдеу мүмкіндіктері шектеулі. Балалық ми формасы үшін, егер ауру клиникалық барысының ерте кезеңінде анықталса, шеміршек клеткаларын трансплантациялау және гендік терапия қолданылуы мүмкін. АЛД-мен ауыратын пациенттерде бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігін сәтті емдеуге болады. АЛД – метаболизмнің ең көп кездесетін пероксисомалық туа біткен қатесі, оның жиілігі 1:18 000 және 1:50 000 аралығында бағаланады. Бұл аурудың ешбір этникалық топта айтарлықтай жоғары таралуы байқалмайды.
Adrenoleukodystrophy (ALD) is a disease linked to the X chromosome. It is a result of fatty acid buildup caused by failure of peroxisomal fatty acid beta oxidation which results in the accumulation of very long chain fatty acids in tissues throughout the body. The most severely affected tissues are the myelin in the central nervous system, the adrenal cortex, and the Leydig cells in the testes. The long chain fatty acid buildup causes damage to the myelin sheath of the neurons of the brain, resulting in seizures and hyperactivity. Other symptoms include problems in speaking, listening, and understanding verbal instructions. Clinically, ALD presents as a heterogeneous disorder, showing several distinct phenotypes, and no clear pattern of genotype–phenotype correlation. As an X linked disorder, ALD presents most commonly in males; however, approximately 50% of heterozygote females show some symptoms later in life. Approximately two thirds of ALD patients will present with the childhood cerebral form of the disease, which is the most severe form. It is characterized by normal development in early childhood, followed by rapid degeneration to a vegetative state. The other forms of ALD vary in timing of onset and in clinical severity, ranging from adrenal insufficiency alone to progressive paraparesis in early adulthood. ALD is caused by mutations in ABCD1, a gene located on the X chromosome that codes for ALD, a peroxisomal membrane transporter protein. The exact mechanism of the pathogenesis of the various forms of ALD is not known. Biochemically, individuals with ALD show very high levels of unbranched, saturated, very long chain fatty acids, particularly cerotic acid (26:0). The level of cerotic acid in plasma does not correlate with clinical presentation. Treatment options for ALD are limited. For the childhood cerebral form, stem cell transplant and gene therapy are options if the disease is detected early in the clinical course. Adrenal insufficiency in ALD patients can be successfully treated. ALD is the most common peroxisomal inborn error of metabolism, with an incidence estimated between 1:18,000 and 1:50,000. It does not have a significantly higher incidence in any specific ethnic group.
Белгілері мен симптомдары
АЛД әртүрлі жолдармен көрініс беруі мүмкін. Көріністердің әртүрлілігі Х-хромосомасына байланысты рецессивті мұрагерлік үлгісімен күрделенеді. ABCD1 мутациялары бар еркектерде жеті, ал әйелдерде бес фенотип сипатталған. Балалық шақтағы ми АЛД формасына шалдыққан ұлдардың бастапқы белгілері эмоционалдық тұрақсыздық, жоғары белсенділік және мектептегі тәртіпсіз мінез-құлықты қамтиды. Ми формасымен ауырған ересек науқастарда да ұқсас белгілер байқалады. Емделмеген жағдайда ми АЛД прогрессивті демиелинизациямен сипатталады, бұл вегетативтік күйге және өлімге алып келеді. Адреномиелоневропатиялық көрінісі бар ересек еркектер әдетте бастапқыда бұлшықет қатаюы, парапарез және жыныстық дисфункциямен көрінеді.
ALD can present in different ways. The different presentations are complicated by the pattern of X linked recessive inheritance. There have been seven phenotypes described in males with ABCD1 mutations and five in females. Initial symptoms in boys affected with the childhood cerebral form of ALD include emotional instability, hyperactivity and disruptive behavior at school. Older patients affected with the cerebral form will present with similar symptoms. Untreated, cerebral ALD is characterized by progressive demyelination leading to a vegetative state and death. Adult males with an adrenomyeloneuropathy presentation typically present initially with muscle stiffness, paraparesis and sexual dysfunction.
Трансплантация
Диеталық терапия АЛД-мен ауыратын адамдардың плазмасындағы өте ұзақ тізбекті май қышқылдарының концентрациясын қалыпқа келтіруде тиімді екені дәлелденгенмен, аллогендік гематопоэтикалық түбірлі жасушаларды трансплантациялау – аурудың ми формаларының басты белгісі болып табылатын демиелинизацияны тоқтатуға болатын жалғыз емдеу әдісі. Тиімді болу үшін трансплантация аурудың ерте сатысында жасалуы керек; егер демиелинизация прогрессірленсе, трансплантация нәтижені нашарлатуы және төмендеу қарқынын арттыруы мүмкін. Трансплантация балалық шақтағы ми формасымен ауыратын АЛД науқастарында демиелинизация процесін тоқтатуда тиімді екені көрсетілсе де, осы науқастарды қадағалау барысында олардың бүйрекүсті бездерінің жұмысы жақсармағаны анықталды.
While dietary therapy has been shown to be effective to normalize the very long chain fatty acid concentrations in the plasma of individuals with ALD, allogeneic hematopoietic stem cell transplants is the only treatment that can stop demyelination that is the hallmark of the cerebral forms of the disease. In order to be effective, the transplant must be done at an early stage of the disease; if the demyelination has progressed, transplant can worsen the outcome, and increase the rate of decline. While transplants have been shown to be effective at halting the demyelination process in those presenting with the childhood cerebral form of ALD, follow up of these patients has shown that it does not improve adrenal function.
Гендік терапия
Трансплантацияға сәйкес келетін донор табылмайтын пациенттер үшін гендік терапияны қолдану зерттеліп жатыр. Тиісті векторлар таңдалып, жабайы типтегі ABCD1 генін өрнектеу үшін модификацияланады, содан кейін бұл пациенттерге сүйек миы немесе шешек жасушаларын трансплантациялау сияқты процедура арқылы енгізіледі.
For patients where an appropriate match for a transplant cannot be found, there have been investigations into the use of gene therapy. Appropriate vectors are selected and modified to express wild type ABCD1, which is then transplanted into the patients using a similar procedure as for a bone marrow or stem cell transplant.
Бүйрек үсті қуысының жетіспеушілігі
Еркектерде кездесетін АЛД-ның кез келген жиі кездесетін фенотипіне байланысты болатын бүйрек үсті безінің жетіспеушілігін емдеу неврологиялық белгілердің ешқайсысын жоймайды. Гормон алмастыру терапиясы – бүйрек үсті безінің жетіспеушілігін көрсеткен АЛД пациенттері үшін стандартты емдеу болып табылады. Сәтті трансплантация жасалған жағдайда да бүйрек үсті безінің жетіспеушілігі толыққанды жойылмайды; көптеген пациенттерге гормон алмастыру терапиясы қажет болады.
Treatment of the adrenal insufficiency that can accompany any of the common male phenotypes of ALD does not resolve any of the neurological symptoms. Hormone replacement is standard for ALD patients demonstrating adrenal insufficiency. Adrenal insufficiency does not resolve with successful transplant; most patients still require hormone replacement.