Розиглитазон: Қант диабетіне қарсы препарат және қауіп-қатерлер туралы мәліметтер

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Розиглитазон (саудалық атауы Avandia) – тиазолидиндион класына жататын қант диабетіне қарсы препарат. Ол инсулинге сезімталдықты арттыру арқылы әрекет етеді, май жасушаларындағы PPAR-ға байланысып, жасушалардың инсулинге жауап беру қабілетін күшейтеді. GlaxoSmithKline (GSK) фармацевтикалық компаниясы бұл препаратты жеке түрде немесе метформинмен немесе глимепиридпен бірге қолдану үшін сатады. 1999 жылы алғаш рет шығарылған, жылдық сатылымы 2006 жылы шамамен 2,5 миллиард долларға жеткен; алайда, 2007 жылы жүрек талмасы қаупімен препаратты қолданудың байланысын көрсеткен мета-талдаудан кейін, 2012 жылы сатылымы 9,5 миллион долларға дейін төмендеді. Препаратқа патент 2012 жылы аяқталды. Ол 1987 жылы патенттелген және 1999 жылы медициналық қолдануға бекітілген. Розиглитазонның 2-типті қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы қант деңгейін төмендетуде тиімділігіне қарамастан, жүрек талмасы және өлім қаупімен байланысты екенін көрсеткен зерттеулердің нәтижесінде оның қолданылуы күрт азайды. Розиглитазонның қолайсыз әсерлеріне байланысты GSK-қа қарсы 13 000-нан астам сот процесі болды; 2010 жылдың шілдесіне дейін GSK осы талаптардың 11 500-ден астамы бойынша келісімге келді. Кейбір сарапшылар розиглитазонды нарықтан шығаруды ұсынды, бірақ FDA комиссиясы келіспеді және ол АҚШ-та қолдануға болады. 2011 жылдың қарашасынан 2013 жылдың қарашасына дейін федералды үкімет Avandia-ны маман дәрігердің рецептісіз сатуға рұқсат бермеді; сонымен қатар, пациенттер препаратты қолданумен байланысты қауіптер туралы хабардар етуге тиіс болды және препаратты белгіленген дәріханалар арқылы почта арқылы тапсырыс беру қажет болды. 2013 жылы FDA 2009 жылғы зерттеу нәтижелерін қарастырғаннан кейін, зерттеу жүрек талмасы қаупінің жоғарылауын көрсетпегендіктен, розиглитазонға қатысты бұрынғы шектеулерді алып тастады. Еуропадағы Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) 2010 жылдың қыркүйегінде препараттың пайдасы қауіптен басым болмағандықтан оны қолдануды тоқтатуды ұсынды. Ол 2010 жылы Ұлыбритания, Испания және Үндістан, ал 2011 жылы Жаңа Зеландия және Оңтүстік Африка нарықтарынан алынып тасталды.

Медициналық қолданыстар

Розиглитазон, гликозды гемоглобин A1c (HbA1c) арқылы өлшенетін 2-типті қант диабетімен ауыратын адамдарда гликемиялық бақылау үшін, басқа ауыздық антидиабеттік препараттарға ұқсас, мақұлданды. Жағымсыз әсерлерге байланысты туған дау-дамай розиглитазонның қолданылуын күрт азайтты. Жарнамаланған зерттеулер розиглитазонның өлім-жітім, ауру-сырқат, жағымсыз әсерлер, шығындар және денсаулыққа қатысты өмір сүру сапасына оң әсер ететінін көрсетпеді. 2010 және 2019 жылдардағы барлық сынақтардың мета-талдауы розиглитазонды инсулинмен бірге қолданғанда жүрек жеткіліксіздігі қаупінің жоғары екенін және екі есеге артқанын растады. Шын өмірдегі когорттық зерттеулердің екі мета-талдауы пиоглитазонмен салыстырғанда жүрек жеткіліксіздігіне ұшырау қаупінің жоғары екенін көрсетті. 2005 жылы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының талабымен GSK розиглитазонды қолдануға қатысты барлық 37 сынақтың мета-талдауын жүргізді, нәтижесінде қауіп коэффициенті 1,29 (0,99-дан 1,89-ға дейін) болды. 2006 жылы GSK талдауды жаңартты, енді 42 сынақ қамтылды және қауіп коэффициенті 1,31 (1,01-ден 1,70-ке дейін) көрсетілді. Сол кезде розиглитазонмен емделген науқастарды басқа диабетпен емделген науқастармен салыстыратын үлкен бақылау зерттеуі жүргізілді, нәтижесінде розиглитазонмен емделгендер үшін 0,93 (95% CI 0,8-1,1) көрсеткіші тіркелді. Бұл ақпарат FDA-ға жіберілді және компанияның веб-сайтына жарияланды, бірақ басқаша жарияланбады. GSK бұл талдауларды FDA-ға ұсынды, бірақ компания да, FDA да дәрігерлер мен науқастарды қауіп туралы ескертпеді. FDA-ның мәлімдемесіне сәйкес, Агенттік қауіпсіздік туралы хабарлама шығармады, себебі мета-талдау нәтижелері байқау зерттеуінің және ADOPT сынағының нәтижелерімен қайшы келді. 2007 жылдың мамырында жарияланған мета-талдау розиглитазонды қолданудың жүрек шабуының қаупін 1,4 есеге арттыратынын және барлық жүрек-қан тамырлары ауруларынан өлу қаупін сандық тұрғыдан жоғарылататынын (бірақ мағыналы емес) көрсетті. Онда 42 сынақ болды, оның 27-сі жарияланбаған. Ниссеннің мета-талдауы 2007 жылы Джордж Даймонд және авторлар тобының "Annals of Internal Medicine" журналындағы мақаласында сынға алынды. Авторлар Ниссеннің талдауы розиглитазонның жүрек-қан тамырлары профиліне қатысты маңызды деректері бар сынақтарды алып тастағанын, әртүрлі дизайнмен жүргізілген сынақтарды дұрыс емес біріктіргенін және жүрек-қан тамырлары оқиғалары жоқ сынақтарды дұрыс емес алып тастағанын тұжырымдады. Авторлар розиглитазонның жүрек-қан тамырлары қаупін арттыра ма, әлде азайта ма екеніне қатысты нақты қорытынды жасау мүмкін емес деген қорытындыға келді. Кохрейн ынтымақтастығының зерттеушілері розиглитазонды 2-типті қант диабетінде қолдану туралы өздерінің мета-талдауын жариялады, онда розиглитазонның денсаулыққа пайдасы бар екенін көрсетуге жеткілікті дәлелдер жоқ екеніне тоқталып өтті. Олар Ниссеннің жақында жариялаған зерттеуін ескере отырып, Ниссен зерттеуіне енген және 2-типті диабетпен ауыратын науқастарға қатысты сынақтарды ғана қамтитын мета-талдауды қайталады. (Ниссен зерттеуі басқа аурулары бар адамдармен жүргізілген кейбір сынақтарды қамтыды.) Олар жүрек-қан тамырлары оқиғаларының статистикалық мағыналы артуын анықтаған жоқ, бірақ олар талдаған барлық жүрек-қан тамырлары оқиғалары розиглитазонмен емделген топтарда нашар нәтижелерге қарай бейімділікті көрсеткенін атап өтті. 2007 жылдың шілдесінде FDA эндокринологиялық және метаболикалық препараттар жөніндегі кеңесші комитеті мен препараттардың қауіпсіздігі және тәуекелдерді басқару жөніндегі кеңесші комитетінің бірлескен отырысын өткізді. FDA ғалымы Джой Меле розиглитазонның жүрек-қан тамырлары үшін қауіптілігін зерттеу бойынша аяқталған клиникалық сынақтардың мета-талдауын ұсынды. Зерттеуде жүрек-қан тамырлары ишемиялық оқиғаларының тәуекелі бақылау топтарына қарағанда жалпы 1,4 есеге жоғарылағаны анықталды. Нәтижелер әртүрлі болды, плацебоға қарағанда тәуекелдің жоғарылауына айқын дәлелдер болды, бірақ басқа диабетпен емдеуге қарағанда емес, сондай-ақ розиглитазонды инсулинмен немесе метформинмен біріктірумен байланысты тәуекел жоғары болды. Бақылау топтарына қарағанда 1,4 есе жоғары тәуекелге негізделген FDA ғалымы Дэвид Грэм 1999 және 2007 жылдар аралығында розиглитазонның 83 000 артық жүрек шабуына себеп болғанын көрсететін талдау ұсынды. Кенесші комитет 20:3 дауыспен қолда бар дәлелдер розиглитазонның жүрек-қан тамырлары оқиғаларының қаупін арттыратынын, ал 22:1 дауыспен розиглитазонның жалпы қауіп-пайда қатынасы АҚШ-та оны одан әрі сатуға қажетті екенін жақтады. FDA препаратқа шектеулер қойды, оның ішінде жүрек шабуы туралы ескерту қосылды, бірақ оны қайтарып алмады. 2000 жылы Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) жүрек-қан тамырлары қауіпсіздігіне қатысты алаңдаушылықты жою үшін зерттеу сұрады. GSK розиглитазон қабылдаған науқастарда сульфонилмочевина немесе метформинмен бірге ұзақ мерзімді жүрек-қан тамырлары ауруы/өлімді зерттеуді маркетингтен кейін жүргізуге келісті: RECORD зерттеуі. 2009 жылы жарияланған нәтижелер розиглитазонның жүрек-қан тамырлары оқиғалары мен жүрек-қан тамырларынан болатын өлім-жітімнің көрсеткіштері бойынша метформинмен немесе сульфонилмочевинамен емдеуге қарағанда кем емес екенін көрсетті. Еуропалық реттеушілер нәтижелер дизайн шектеулеріне байланысты, жүрек-қан тамырлары қаупінің артық болуын дәлелдемеді не жоққа шығармады деген қорытындыға келді. Розиглитазонмен зиян келтіру қажеттілігінің саны алпыс болды. Грэм розиглитазонның негізгі бәсекелесіне қарағанда 500-ге жуық артық жүрек шабуы мен 300-ге жуық артық жүрек жеткіліксіздігіне себеп болғанын айтты. 2010 жылы жарияланған екі мета-талдау, біреуі 56 сынақты, екіншісі 164 сынақты қамтыды, қайшы нәтижелерге келді. Ниссен және авторлар бақылауға қарағанда жүрек инфаркті қаупінің жоғарылағанын, бірақ жүрек-қан тамырларынан болатын өлім қаупінің жоғарыламағанын анықтады. Маннуччи және авторлар жүрек оқиғаларының статистикалық мағыналы артуын анықтаған жоқ, бірақ жүрек жеткіліксіздігінің мағыналы артуын анықтады. 2011 жылғы препараттар класын қарау жүрек-қан тамырларының жағымсыз әсерлерінің қаупінің жоғарылағанын көрсетті. Бұл 945 286 науқасты қамтыған 8 ретроспективтік когорттық зерттеулердің мета-талдауымен расталды, олардың көп бөлігі АҚШ-та жүргізілді.

Rosiglitazone was approved for glycemic control in people with type 2 diabetes, as measured by glycated haemoglobin A1c (HbA1c) as a surrogate endpoint, similar to that of other oral antidiabetic drugs. The controversy over adverse effects has dramatically reduced the use of rosiglitazone. Published studies did not provide evidence that outcomes like mortality, morbidity, adverse effects, costs and health related quality of life are positively influenced by rosiglitazone. A meta analysis of all trials from 2010 and 2019 confirmed a higher risk of heart failure and a double risk when rosiglitazone was administered as add on therapy to insulin. Two meta analyses of real life cohort studies found a higher risk of heart failure compared to pioglitazone. In 2005, at the insistence of the World Health Organization, GSK performed a meta analysis of all 37 trials involving use of rosiglitazone, finding a hazard ratio of 1.29 (0.99 to 1.89). In 2006 the GSK updated the analysis, now including 42 trials and showing a hazard ratio of 1.31 (1.01 to 1.70). A large observational study comparing patients treated with rosiglitizone with patients treated with other diabetes therapies was performed at the same time and found a relative risk of 0.93 (95% C. I. 0.8 to 1.1) for those treated with rosiglitazone. The information was passed to the FDA and posted on the company website, but not otherwise published. GSK provided these analyses to the FDA, but neither the company nor the FDA warned prescribers or patients of the hazard. According to the FDA, the Agency did not issue a safety bulletin because the results of the meta analysis conflicted with those of the observational study and with the results of the ADOPT trial. A meta analysis in May 2007 reported the use of rosiglitazone was associated with a 1.4 fold increased risk of heart attack and a numerically higher (but non significant) increase in risk of death from all cardiovascular diseases against control. It contained 42 trials of which 27 were unpublished. Nissen's meta analysis was criticized in a 2007 article by George Diamond et al. in the Annals of Internal Medicine. The authors concluded that Nissens' analysis had excluded trials with important data on the cardiovascular profile of rosiglitazone, had inappropriately combined trials of greatly differing design, and had inappropriately excluded trials with no cardiovascular events. The authors concluded that no firm conclusion could be drawn regarding whether rosiglitazone increased or decreased cardiovascular risk. Investigators from the Cochrane Collaboration published a meta analysis of their own on the use of rosiglitazone in Type II diabetes, concluding there was not sufficient evidence to show any health benefit for rosiglitazone. Noting the recent publication by Nissen, they repeated their meta analysis including only the trials included in the Nissen study that dealt with Type II diabetics. (The Nissen study included some trials in people with other disorders.) They did not find a statistically significant increase in cardiovascular events, but noted that all of the cardiovascular endpoints they analyzed showed a non significant trend toward worse outcomes in the rosiglitazone arms. In July 2007 the FDA held a joint meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. FDA scientist Joy Mele presented a meta analysis examining the cardiovascular risk of rosiglitazone in completed clinical trials. The study found an overall 1.4 fold increase in risk of cardiovascular ischemic events relative to the control arms. The results were heterogenous, with clear evidence of increased risk relative to placebo but not relative to other diabetes treatments and higher risk associated with combinations of rosiglitazone with insulin or metformin. Based on the 1.4 fold increased risk relative to control groups, FDA scientist David Graham presented an analysis suggesting that rosiglitazone had caused 83,000 excess heart attacks between 1999 and 2007. The advisory panel voted 20 : 3 that the evidence available indicated that rosiglitazone increased the risk of cardiovascular events and 22 : 1 that the overall risk:benefit ratio of rosiglitazone justified its continued marketing in the United States. The FDA placed restrictions on the drug, including adding a boxed warning about heart attacks, but did not withdraw it. In 2000 a study to address the concerns regarding cardiovascular safety was requested by the European Medicines Agency (EMA). GSK agreed to perform post marketing a long term cardiovascular morbidity/mortality study in patients on rosiglitazone in combination with a sulfonylurea or metformin: the RECORD study. The results as published in 2009 showed that rosiglitazone was non inferior to treatment with metformin or a sulfonylurea with respect to the rate of cardiovascular events and cardiovascular death. European regulators concluded that due in part to design limitations, the results neither proved nor eliminated concerns of excess cardiovascular risk. The number needed to harm with roziglitazone was sixty. Graham argued rosiglitazone caused 500 more heart attacks and 300 more heart failures than its main competitor. Two meta analyses released in 2010, one incorporating 56 trials and a second incorporating 164 trials reached conflicting conclusions. Nissen et al. found again an increased risk for heart infarction against control, but no increased risk for cardiovascular death. Mannucci et al. found no statistically significant increase in cardiac events but a significant increase in heart failure. A 2011 drug class review found an increased risk of cardiovascular adverse events. This was confirmed by another meta analysis involving 945 286 patients in 8 retrospective cohort studies, most in the US.

Өлім

4 зерттеуді салыстыру нәтижесінде жасалған мета-талдауда барлық себептерден және қан тамырларынан туындаған өлім-жерт бойынша ешқандай айырмашылық анықталмады.

Сүйек сынықтары

GlaxoSmithKline компаниясы розиглитазон қабылдаған әйелдердегі диабеттің салдарынан қолдың, білек пен аяқтың жоғарғы бөлігіндегі сүйек сыну жағдайларының метформин немесе глибурид қабылдаған әйелдерге қарағанда көп екенін хабарлады. Бұл мәліметтер ADOPT сынағының деректеріне негізделген. Осыған ұқсас күш айырмашылығы пиоглитазон (Actos) препаратында да байқалды, ол да тиазолидиндион тобына жатады. 13 715 науқасты қамтыған 10 рандомизацияланған бақыланатын сынақтарды (RCT) мета-талдау көрсетті, розиглитазон және пиоглитазонмен емделген науқастарда тиазолидиндион қолданғанда плацебо немесе басқа препаратпен салыстырғанда сүйек сыну қаупі жалпы 45%-ға артқан. Бұл 2-типті диабеті бар әйелдерде сүйек сыну қаупін екі есеге арттырды, бірақ 2-типті диабеті бар ерлерде сүйек сыну қаупінің айтарлықтай өскені байқалмады.

Гипогликемия

Сульфонилмочевиналармен салыстырғанда тиазолидиндиондар гипогликемия қаупін азайтады; бұл қауіп метформинмен салыстырғандағы қауіпке ұқсас (дәлелдердің сенімділігі жоғары).

Салмақтың өсуі

Тиазолидиндиондардың екеуі де сульфонилмочевиналарға қарағанда ұқсас деңгейде салмақ алуға себеп болады (дәлелдердің орташа күші). Көру қабілетінің нашарлауының бірнеше жағдайлары тіркелді және алғашқы белгілері байқалғанда препаратты тоқтату ұсынылады. Ретроспективті когорттық зерттеу тиазолидиндиондарды қолдану мен диабеттік макулярлық ісік (ДМИ) пайда болуы арасындағы байланысты көрсетті. Екеуін қолдану да 1 жылдық және 10 жылдық бақылау кезеңінде 2,3 есеге жоғары тәуекелмен байланысты, ал инсулинмен бірге қолданғанда бұл көрсеткіш 3 есеге дейін өсті.

Қарсы көрсетілімдер

Розиглитазон және пиоглитазон екеуі де NYHA III және IV класты жүрек жеткіліксіздігі бар адамдарға қолдануға қарсы көрсетіледі. Оларды жүрек жеткіліксіздігі кезінде қолдану ұсынылмайды. Еуропада розиглитазон барлық NYHA сатыларында жүрек жеткіліксіздігі немесе жүрек жеткіліксіздігі тарихында, инсулинмен бірге қолдануда және жедел коронарлық синдромда қолдануға қарсы көрсетілген. Розиглитазон PPARγ-ның селективті лигандасы болып табылады және PPARα-мен байланыспайды. Басқа препараттар PPARα-мен байланысады. Розиглитазон инсулинге қарсылық әсерінен өзге, қабынуға қарсы да әсер етеді. Ядролық фактор каппа B (NF κB) – сигнал беруші молекула, ол қабыну жолдарының белсенділігін күшейтеді. NF κB ингибиторы (IκB) қабыну жолдарының белсенділігін төмендетеді. Пациенттер розиглитазон қабылдағанда NF κB деңгейі төмендесе, ал IκB деңгейі жоғарылайды.

Тарих

Розиглитазонды АҚШ-тың FDA 1999 жылы, ал ЕМА 2000 жылы мақұлдады; ЕМА, алайда, ұзақ мерзімді қолайсыз әсерлерді зерттеу үшін екі постмаркетингтік зерттеуді талап етті, біреуі созылмалы жүрек жеткіліксіздігіне, екіншісі жүрек-қантамыр жүйесіне қатысты. 2007 жылғы 2-тоқсанда сату 2006 жылмен салыстырғанда 22%-ға төмендеді. 2007 жылғы 4-тоқсанда сату 252 миллион долларға дейін төмендеді. 2007 жылдан бері қауіпсіздікке байланысты сатудың төмендеуіне қарамастан, 2009 жылы Avandia сатулары әлем бойынша 1,2 миллиард долларды құрады.

Сот іс-әрекеттері

UBS сарапшыларының мәліметінше, 2010 жылдың наурызына дейін 13 000 талап арыз түскен. Сотқа шағымданушылардың арасында: Калифорния штатының Санта-Клара округі, ол 1999-2007 жылдар аралығында мемлекеттік ауруханасында розиглитазонға 2 миллион доллар жұмсағанын мәлімдеді және «үш еселенген залапты өтеуді» талап етуде. 2010 жылдың мамыр айында GlaxoSmithKline (GSK) компаниясы компанияға қарсы бірқатар істер бойынша келісімге келді, 700 талап арызды шешу үшін 60 миллион доллар төлеуге келісті. 2010 жылдың шілдесінде GSK өзіне қарсы тағы 10 000 талап арызды жабу туралы келісімге келді, бұл талап арыздарды шешу үшін шамамен 460 миллион доллар төлеуге келісті. 2012 жылы АҚШ Әділет министрлігі GlaxoSmithKline компаниясының 2001 және 2007 жылдар аралығында Avandia препаратының жүрек-қан тамырларының қауіпсіздігіне қатысты екі зерттеудің нәтижелерін жасырғаны үшін кінәлі деп танылып, 3 миллиард доллар айыппұл төлеуге келіскенін хабарлады. Бұл келісім компанияның төрт қызметкерінің, оның ішінде компанияның бұрынғы маркетингтік дамыту менеджері және аймақтық вице-президентінің 1990 жылдардың соңынан 2000 жылдардың ортасына дейін үкіметке бірқатар заңсыз әрекеттер туралы хабарлаған талаптарының негізінде жасалды. Сенаттың Қаржы комитеті жүргізген тергеу барысында GSK компаниясының қызметкерлерінің электрондық хаттарына жол берілді, ол компанияның 2000 жылдан бері қауіпсіздікке қатысты ғылыми тұжырымдарды азайтып көрсеткенін көрсетті. Комитет сондай-ақ компанияның «көлеңкелі жарнамалық кампаниясын» бастағанын мәлімдеді, онда GSK Avandia туралы жағымды мақалаларды медициналық журналдарға ұсыну үшін сыртқы компанияларды іздеді. GSK өзінің тестілеулерінде Avandia қауіпсіз деп табылғанын көрсететін деректерді ұсынып өзін қорғады, бірақ FDA қызметкерлерінің есебі қорытындылардың бұрмаланғанын көрсетті. 2010 жылдың 14 шілдесінде екі күндік жан-жақты талқыдан кейін Avandia-ны зерттеген FDA комиссиясы келіспеушілік дауыс берді. Комиссияның 12 мүшесі препаратты нарықтан алуға дауыс берді, 17-сі оны түзетілген ескерту белгісімен сақтап қалуды ұсынды, ал үш мүшесі оны қазіргі ескерту белгісімен нарықта қалдыруға дауыс берді. Алайда, комиссияның жұмысы дау тудырды; 2010 жылдың 20 шілдесінде комиссия мүшелерінің бірі GlaxoSmithKline компаниясының ақылы спикері болғаны анықталды, бұл мүдделердің қақтығысына қатысты сұрақтар тудырды. Бұл комиссия мүшесі Avandia препаратын қосымша ескерту белгілерісіз нарықта қалдыруға дауыс берген үш адамның бірі болды. 2011 жылы FDA розиглитазон құрамында бар барлық дәрілік заттар үшін рецептуралық ақпаратты және нұсқаулықтарды қайта қарау туралы шешім қабылдады. АҚШ-та розиглитазон (Avandia, GlaxoSmithKline) және розиглитазон құрамында бар барлық дәрілік заттар (Avandamet және Avandaryl) үшін қосымша қауіпсіздік ақпараты мен шектеулер енгізілді. Түзетілген таңбалар розиглитазон құрамындағы дәрі-дәрмектерді қазірдің өзінде қолданып жүрген науқастарға немесе басқа диабеттік препараттармен жеткілікті гликемиялық бақылауға қол жеткізе алмайтын жаңа науқастарға және медициналық себептерге байланысты Actos (пиоглитазон) немесе басқа пиоглитазон құрамындағы дәрі-дәрмектерді қабылдамауға шешім қабылдағандарға ғана қолданылады. 2013 жылдың маусым айында FDA консультативтік комитеті барлық қол жетімді деректерді, соның ішінде қайта қарастырылған RECORD сынағын қарап шықты, Avandia препаратымен жүрек-қан тамырлары қауіптерінің жоғарылауына ешқандай дәлел таба алмады және АҚШ-та Avandia препаратының сатылуына қойылған шектеулерді алып тастауға дауыс берді. 2013 жылдың қарашасында АҚШ FDA өнімге қатысты осы маркетингтік шектеулерді алып тастады. FDA-ның нұсқауы бойынша, Avandia препаратын жасаған GlaxoSmithKline компаниясы Duke клиникалық зерттеу институтына зерттеудің бастапқы деректерін қайта талдауды тапсырды. 2010 жылғы комиссияда үш комиссия мүшесі қолданыстағы ескертулер жеткілікті деп дауыс берді; екеуі 2013 жылы қайтадан дауыс берді. Жеті мүше осы ескертулерді күшейтуге дауыс берді, олардың бесеуі қайтадан дауыс берді. Бірақ Avandia препаратын қолдануды шектеу туралы дауыс берген 10 комиссия мүшесінің тек төртеуі ғана қайтадан дауыс берді. 2010 жылы Avandia препаратын нарықтан шығаруды ұсынған 12 комиссия мүшесінің тек үшеуі ғана қайтадан дауыс берді.

According to analysts from UBS, 13,000 suits had been filed by March 2010. Included among those suing: Santa Clara County, California, which claims to have spent $2 million on rosiglitazone between 1999 and 2007 at its public hospital and is asking for "triple damages". In May 2010, GlaxoSmithKline (GSK) reached settlement agreements for some of the cases against the company, agreeing to pay $60 million to resolve 700 suits. In July 2010, GSK reached settlement agreements to close another 10,000 of the lawsuits against it, agreeing to pay about $460 million to settle these suits. In 2012, the U. S. Justice Department announced GlaxoSmithKline had agreed to plead guilty and pay a $3 billion fine, in part for withholding the results of two studies of the cardiovascular safety of Avandia between 2001 and 2007. The settlement stems from claims made by four employees of GlaxoSmithKline, including a former senior marketing development manager for the company and a regional vice president, who tipped off the government about a range of improper practices from the late 1990s to the mid 2000s. The Senate Finance Committee, in a panel investigation, revealed emails from GSK company officials that suggest the company downplayed scientific findings about safety risks dating back to 2000. It was also alleged by the committee that the company initiated a "ghostwriting campaign", whereby GSK sought outside companies to write positive articles about Avandia to submit to medical journals. GSK defended itself by presenting data that its own tests found Avandia to be safe, although an FDA staff report showed the conclusions were flawed. On July 14, 2010, after two days of extensive deliberations, the FDA panel investigating Avandia came to a mixed vote. Twelve members of the panel voted to take the drug off the market, 17 recommended to leave it on but with a more revised warning label, and three voted to keep it on the market with the current warning label. The panel has come to some controversy, however; on July 20, 2010, one of the panelists was discovered to have been a paid speaker for GlaxoSmithKline, arousing questions of a conflict of interest. This panel member was one of the three who voted to keep Avandia on the market with no additional warning labels. In 2011 the FDA has decided on revising its prescribing information and medication guides for all rosilitazone containing medicines. The US label for rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) and all rosiglitazone containing medications (Avandamet and Avandaryl) now include the additional safety information and restrictions. The revised labels restrict use to patients already taking a rosiglitazone containing medicine or to new patients who are unable to achieve adequate glycemic control on other diabetes medications and to those, who in consultation with their healthcare provider, have decided not to take Actos (pioglitazone) or other pioglitazone containing medicines for medical reasons. In June 2013 an FDA Advisory Committee reviewed all available data, including a re adjudicated RECORD trial, found no evidence of increased cardiovascular risk with Avandia, and voted to remove the restrictions on Avandia marketing in the United States. In November 2013, the US FDA removed these marketing restrictions on the product. Under the FDA's instruction, Avandia's maker, GlaxoSmithKline, had funded the Duke Clinical Research Institute to re analyze the raw data from the study. At the 2010 panel, three panelists voted that the existing warnings were good enough; two were back in 2013. Seven voted to make those warnings more onerous, and five of them returned. But of the 10 who voted to restrict Avandia's use, only four returned. And of the 12 who voted in 2010 to withdraw Avandia from the market, only three came back.

Еуропалық тергеулер

2000 жылы ЕМА жүрек-қан тамырлары қауіпсіздігіне қатысты алаңдаушылықты жою үшін зерттеу сұрады, ал препарат өндірушілер розиглитазонды сульфонилмочевина немесе метформинмен бірге қабылдаған пациенттерде жүрек-қан тамырлары аурулары мен өлім-жітімді ұзақ мерзімді зерттеу жүргізуге келісті: RECORD зерттеуі. 2009 жылы жарияланған нәтижелер розиглитазонмен емделуін метформинмен немесе сульфонилмочевинамен салыстырғанда жүрек-қан тамырлары оқиғалары және жүрек-қан тамырларынан болатын өлім бойынша кемсіз екенін көрсетті. Миокард инфарктісі бойынша, тәуекелдің статистикалық мағынасы жоқ күрт өсуі байқалды. Еуропалық реттеушілер өз бағалауларында зерттеудің күтпегендей төмен жүрек-қан тамырлары оқиғаларының көрсеткіштері және ашық протокол дизайны сияқты әлсіз жақтарын мойындады, бұл хабарлауда қателіктерге әкелуі мүмкін. Олар нәтижелердің шешім қабылдауға жеткіліксіз екенін анықтады.

Жаңа Зеландия

Розиглитазон 2011 жылдың сәуір айында Жаңа Зеландия нарығынан алынып тасталды, себебі Medsafe 2-типті қант диабетімен ауыратын науқастар үшін осы дәрінің жүрек-қантамыр жүйесіне қатысты күдікті қаупі оның пайдасынан басым екендігіне қорытынды жасады.

Оңтүстік Африка

2011 жылғы 5 шілдеде Оңтүстік Африканың Дәрі-дәрмектерді бақылау кеңесі жариялаған хабарламасында, 2011 жылғы 3 шілдеде қауіпсіздік тәуекелдеріне байланысты розиглитазон қосылған барлық дәрілік заттарды Оңтүстік Африка нарығынан кері тартылуы туралы шешім қабылданғаны мәлімделді. "Авандия" препаратын жаңадан тағайындауға тыйым салынды.

Қайшылықтар мен жауаптар

2007 жылы Avandia жүрек соғысы қаупін айтарлықтай арттыра алатыны туралы хабарланғаннан кейін, препарат даулы болды. 2010 жылы Time журналында жарияланған мақалада Avandia ісі "қылмыстық және өлімге әкелуі мүмкін" FDA-ның бұзылған реттеу жүйесінің дәлелі ретінде келтірілді. Онда ақпарат ашудың болмауы туралы егжей-тегжейлі айтылып, "Конгресс баяндамалары GSK компаниясының дәрі-дәрмектің жүрекке тигізетін әсері туралы алғашқы мәліметтерді ұзақ уақыт жасырып, ал FDA компаниясы қауіп-қатерлер туралы халыққа хабарлаудан бірнеше ай бұрын білгенін көрсетті" делінген. FDA агенттігінің орынбасары доктор Джошуа Шарфштейннің сөзіне сәйкес, "FDA GSK компаниясы Avandia-ның жүрекке тигізетін қауіптері туралы агенттікке толыққанды ақпарат бермеу арқылы заң бұзған жоқ па деп тергеп жатыр". GSK ғылыми зерттеулердің жағымсыз нәтижелерін жариялаған ғалымдарды қорқытқан, сондай-ақ алдамшы маркетинг және клиникалық деректерді жарияламағаны үшін FDA-дан бірнеше ескерту хаттарын алды. Дәрі-дәрмекті шығаратын GlaxoSmithKline компаниясы препараттың қоздырған дау-дамайына байланысты ауыр сынға ұшырады. 2007 жылы оқиға алғаш рет жарияланғаннан кейін препараттың сатылымы айтарлықтай төмендеді, 2006 жылы 2,5 миллиард доллардан 2009 жылы АҚШ-та 408 миллион долларға дейін құлдырады. Жүрек ауруының қаупінің артуына жауап ретінде Үндістан үкіметі 2010 жылы GSK компаниясына TIDE деп аталатын зерттеуін тоқтатуды бұйырды. FDA да АҚШ-та TIDE зерттеуін тоқтатты. Эндокриндік қоғам, Американдық диабет қауымдастығы және Американдық клиникалық эндокринологтар қауымдастығы сияқты үш дәрігерлік ұйым пациенттерді дәрі-дәрмекті қабылдауды жалғастыруға шақырды, өйткені кез келген тәуекелге қарамастан, барлық емдеуді тоқтату әлдеқайда нашар салдарға әкелер еді, бірақ пациенттер өз дәрігерлерімен кеңесіп, алаңдаушылық туған жағдайда басқа препаратқа ауысуы мүмкін. 2010 жылдың маусым айында Американдық жүрек қауымдастығы мәлімдеме жасады: "Бұл хабарламаларға қатысты мәселені жан-жақты қарастыру қажет, ал розиглитазон қабылдап жүрген 65 жастан асқан қант диабетімен ауыратын науқастар осы мәліметтерді емдеуші дәрігерлерімен талқылауы керек". "Қант диабетімен ауыратын науқастар үшін ең қауіпті салдары – жүрек аурулары мен инсульт, ал диабеттің болуы осы ауруларға шалдығу қаупін айтарлықтай арттырады. Көптеген жағдайларда, пациенттер дәрігермен ақылдаспай дәрі-дәрмектерін өздігінен тоқтатуға немесе ауыстыруға болмайды". Avandia ісінің нәтижесінде FDA 2-ші типті қант диабетіне қарсы жаңа препараттардың жүрек қауіпсіздігін дәлелдеуді міндетті етті. Бұл процесті доктор Роберт Мисбин 2020 жылдың 1 маусымында Amazon сайтында жарияланған "INSULIN History from an FDA Insider" еңбегінде сипаттаған. Доктор Мисбин FDA-ның розиглитазонды (Avandia) алғашқы тексерушісі болды және препараттың жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін арттыруы мүмкін екені туралы ескертті.

Following the reports in 2007 that Avandia can significantly increase the risk of heart attacks, the drug has been controversial. A 2010 article in Time uses the Avandia case as evidence of a broken FDA regulatory system that "may prove criminal as well as fatal". It details the disclosure failures, adding, "Congressional reports revealed that GSK sat on early evidence of the heart risks of its drug, and that the FDA knew of the dangers months before it informed the public." It reports, "the FDA is investigating whether GSK broke the law by failing to fully inform the agency of Avandia's heart risks", according to deputy FDA commissioner Dr. Joshua Sharfstein. GSK threatened academics who reported adverse research results, and received multiple warning letters from the FDA for deceptive marketing and failure to report clinical data. The maker of the drug, GlaxoSmithKline, has dealt with serious backlash against the company for the drug's controversy. Sales on the drug dropped significantly after the story first broke in 2007, dropping from $2.5 billion in 2006 to less than $408 million in 2009 in the US. In response to the rise in risk of heart attacks, the Indian government ordered GSK to suspend its research study, called TIDE, in 2010. The FDA also halted the TIDE study in the United States. Three doctors' groups, the Endocrine Society, the American Diabetes Association and the American Association of Clinical Endocrinologists, urged patients to continue to take the drug as it would be much worse to stop all treatment, despite any associated risk, but that patients could consult their doctors and begin a switch to a different drug if they or their doctors find concern. The American Heart Association said in a statement in June 2010: " the reports deserves serious consideration, and patients with diabetes who are 65 years of age or older and being treated with rosiglitazone should discuss the findings with their prescribing physician ". "For patients with diabetes, the most serious consequences are heart disease and stroke, and the risk of suffering from them is significantly increased when diabetes is present. As in most situations, patients should not change or stop medications without consulting their healthcare provider." As a result of the Avandia Affair, FDA required that cardiac safety be demonstrated for new drugs to treat type 2 diabetes. This process is described by Dr Robert Misbin in INSULIN History from an FDA Insider, published June 1, 2020 on Amazon. Dr Misbin was the first FDA reviewer for rosiglitazone (Avandia) and cautioned about its potential to increase the risk of cardiovascular disease.

Зерттеу

Розиглитазон ApoE4 аллелін экспресс етпейтін Альцгеймер ауруымен ауырған науқастарға пайдалы болуы мүмкін деп есептелді, бірақ осыны тексеру үшін жүргізілген III фазалық сынақ розиглитазонның барлық науқастарға, оның ішінде ApoE4 теріс науқастарға да тиімсіз екенін көрсетті. Розиглитазон PPAR лиганды ретіндегі қабынуға қарсы қасиеттерінің арқасында, сондай-ақ, жеңіл және орташа ауырлықтағы ойық ішек қабынуын емдеуге де қолданылуы мүмкін. Гормондық алмастыру терапиясынан кейін майдың аз бөлінуі байқалған транс әйелдерде тиозолидиндиондардың дене майының метаболизміне тигізетін әсеріне байланысты, розиглитазон дене майларын әйелге тән пішінге қайта бөлуді жеделдететін зат ретінде зерттелді.