Розиглитазон: История противоречивого препарата от диабета.

Введение

Химическое соединение

Розиглитазон (торговое название Avandia) — это антидиабетический препарат класса тиазолидиндионов. Он действует как инсулиносенсибилизатор, связываясь с PPAR в жировых клетках и повышая чувствительность клеток к инсулину. Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) продает его как самостоятельный препарат или в комбинации с метформином или глимепиридом. Впервые препарат поступил в продажу в 1999 году, а пик годовых продаж пришелся на 2006 год, достигнув примерно 2,5 миллиарда долларов; однако, после мета-анализа в 2007 году, установившего связь между применением препарата и повышенным риском сердечного приступа, продажи резко упали до 9,5 миллиона долларов в 2012 году. Срок действия патента на препарат истек в 2012 году. Он был запатентован в 1987 году и одобрен для медицинского применения в 1999 году. Несмотря на эффективность розиглитазона в снижении уровня глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа, его применение значительно сократилось, поскольку исследования выявили очевидную связь с повышенным риском сердечных приступов и смерти. Неблагоприятные эффекты, предположительно вызванные розиглитазоном, стали предметом более 13 000 судебных исков против GSK; по состоянию на июль 2010 года GSK достигла соглашений об урегулировании более чем по 11 500 из этих исков. Некоторые эксперты рекомендовали отозвать розиглитазон с рынка, но комиссия FDA не согласилась с этим, и препарат остается доступным в США. С ноября 2011 года по ноябрь 2013 года федеральное правительство не разрешало продавать Avandia без рецепта врача, имеющего соответствующую сертификацию; кроме того, пациенты должны были быть проинформированы о рисках, связанных с его применением, а препарат можно было приобрести только по почте через определенные аптеки. В 2013 году FDA отменило ранее введенные ограничения на розиглитазон после изучения результатов исследования 2009 года, которое не выявило повышенного риска сердечного приступа. В Европе Европейское агентство лекарственных средств (EMA) в сентябре 2010 года рекомендовало приостановить применение препарата, поскольку преимущества от его использования больше не перевешивали риски. Препарат был отозван с рынка в Великобритании, Испании и Индии в 2010 году, а в Новой Зеландии и Южной Африке — в 2011 году.

Медицинское применение

Розиглитазон был одобрен для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, измеряемого гликированным гемоглобином A1c (HbA1c) в качестве суррогатной конечной точки, аналогично другим пероральным антидиабетическим препаратам. Споры вокруг побочных эффектов значительно снизили использование розиглитазона. Опубликованные исследования не предоставили доказательств того, что розиглитазон положительно влияет на такие исходы, как смертность, заболеваемость, побочные эффекты, стоимость и качество жизни, связанное со здоровьем. Метаанализ всех исследований, проведенных в 2010 и 2019 годах, подтвердил повышенный риск сердечной недостаточности и двукратный риск при применении розиглитазона в качестве дополнительной терапии к инсулину. Два метаанализа реальных когортных исследований выявили более высокий риск сердечной недостаточности по сравнению с пиоглитазоном. В 2005 году по настоянию Всемирной организации здравоохранения GSK провела метаанализ всех 37 исследований, включавших использование розиглитазона, и обнаружила отношение рисков 1,29 (0,99–1,89). В 2006 году GSK обновила анализ, включив теперь 42 исследования и показав отношение рисков 1,31 (1,01–1,70). В большом наблюдательном исследовании, сравнивающем пациентов, получавших розиглитазон, с пациентами, получавшими другие методы лечения диабета, было обнаружено относительный риск 0,93 (95% ДИ 0,8–1,1) для пациентов, получавших розиглитазон. Информация была передана в FDA и опубликована на веб-сайте компании, но не была опубликована где-либо еще. GSK предоставила эти анализы FDA, но ни компания, ни FDA не предупредили врачей или пациентов об опасности. По данным FDA, Агентство не выпустило бюллетень по безопасности, поскольку результаты метаанализа противоречили результатам наблюдательного исследования и результатам исследования ADOPT. Метаанализ, проведенный в мае 2007 года, сообщил о том, что использование розиглитазона связано с 1,4-кратным увеличением риска сердечного приступа и численно более высоким (но статистически незначимым) увеличением риска смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с контролем. Он содержал 42 исследования, 27 из которых не были опубликованы. Метаанализ Ниссена подвергся критике в статье 2007 года Джорджа Даймонда и др. в журнале "Анналы внутренней медицины". Авторы пришли к выводу, что анализ Ниссена исключил исследования с важными данными о сердечно-сосудистом профиле розиглитазона, ненадлежащим образом объединил исследования с сильно различающимся дизайном и ненадлежащим образом исключил исследования без сердечно-сосудистых событий. Авторы пришли к выводу, что нельзя сделать окончательный вывод о том, увеличивает или уменьшает ли розиглитазон риск сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи из Кокрейновского сотрудничества опубликовали собственный метаанализ использования розиглитазона при сахарном диабете 2 типа, заключив, что недостаточно доказательств, чтобы показать какую-либо пользу для здоровья от розиглитазона. Учитывая недавнюю публикацию Ниссена, они повторили свой метаанализ, включив только исследования, включенные в исследование Ниссена, которые касались пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование Ниссена включало некоторые исследования людей с другими заболеваниями). Они не обнаружили статистически значимого увеличения сердечно-сосудистых событий, но отметили, что все анализируемые ими сердечно-сосудистые конечные точки показали тенденцию к ухудшению результатов в группах, получавших розиглитазон, хотя и статистически незначимую. В июле 2007 года FDA провело совместное заседание Консультативного комитета по эндокринным и метаболическим препаратам и Консультативного комитета по безопасности лекарственных средств и управлению рисками. Ученый FDA Джой Меле представила метаанализ, изучающий сердечно-сосудистый риск розиглитазона в завершенных клинических испытаниях. Исследование показало общее 1,4-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых ишемических событий по сравнению с контрольными группами. Результаты были неоднородными, с четкими доказательствами повышенного риска по сравнению с плацебо, но не по сравнению с другими методами лечения диабета, и повышенным риском, связанным с комбинацией розиглитазона с инсулином или метформином. Основываясь на 1,4-кратном увеличении риска по сравнению с контрольными группами, ученый FDA Дэвид Грэм представил анализ, предполагающий, что розиглитазон вызвал 83 000 дополнительных сердечных приступов в период с 1999 по 2007 год. Консультативный совет проголосовал 20:3 за то, что имеющиеся данные указывают на то, что розиглитазон увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, и 22:1 за то, что общее соотношение риск-польза розиглитазона оправдывает его дальнейший маркетинг в Соединенных Штатах. FDA ввела ограничения на применение препарата, включая добавление "черного предупреждения" о сердечных приступах, но не отозвала его. В 2000 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) запросило исследование для решения проблем, связанных с сердечно-сосудистой безопасностью. GSK согласилась провести послепродажное долгосрочное исследование заболеваемости/смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получавших розиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали, что розиглитазон не уступает лечению метформином или сульфонилмочевиной по частоте сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти. Европейские регулирующие органы пришли к выводу, что, отчасти из-за ограничений дизайна, результаты не подтверждают и не исключают опасения по поводу повышенного сердечно-сосудистого риска. Число, необходимое для причинения вреда, при применении розиглитазона, составляло шестьдесят. Грэм утверждал, что розиглитазон вызвал на 500 больше сердечных приступов и на 300 больше случаев сердечной недостаточности, чем его основной конкурент. Два метаанализа, опубликованные в 2010 году, один включал 56 исследований, а второй - 164 исследования, пришли к противоречивым выводам. Ниссен и др. снова обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда по сравнению с контролем, но не обнаружили повышенного риска сердечно-сосудистой смерти. Маннуччи и др. не обнаружили статистически значимого увеличения сердечных событий, но обнаружили значительное увеличение сердечной недостаточности. Обзор лекарственных средств, проведенный в 2011 году, выявил повышенный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Это было подтверждено другим метаанализом, в котором участвовали 945 286 пациентов в 8 ретроспективных когортных исследованиях, большинство из которых проводились в США.

Rosiglitazone was approved for glycemic control in people with type 2 diabetes, as measured by glycated haemoglobin A1c (HbA1c) as a surrogate endpoint, similar to that of other oral antidiabetic drugs. The controversy over adverse effects has dramatically reduced the use of rosiglitazone. Published studies did not provide evidence that outcomes like mortality, morbidity, adverse effects, costs and health related quality of life are positively influenced by rosiglitazone. A meta analysis of all trials from 2010 and 2019 confirmed a higher risk of heart failure and a double risk when rosiglitazone was administered as add on therapy to insulin. Two meta analyses of real life cohort studies found a higher risk of heart failure compared to pioglitazone. In 2005, at the insistence of the World Health Organization, GSK performed a meta analysis of all 37 trials involving use of rosiglitazone, finding a hazard ratio of 1.29 (0.99 to 1.89). In 2006 the GSK updated the analysis, now including 42 trials and showing a hazard ratio of 1.31 (1.01 to 1.70). A large observational study comparing patients treated with rosiglitizone with patients treated with other diabetes therapies was performed at the same time and found a relative risk of 0.93 (95% C. I. 0.8 to 1.1) for those treated with rosiglitazone. The information was passed to the FDA and posted on the company website, but not otherwise published. GSK provided these analyses to the FDA, but neither the company nor the FDA warned prescribers or patients of the hazard. According to the FDA, the Agency did not issue a safety bulletin because the results of the meta analysis conflicted with those of the observational study and with the results of the ADOPT trial. A meta analysis in May 2007 reported the use of rosiglitazone was associated with a 1.4 fold increased risk of heart attack and a numerically higher (but non significant) increase in risk of death from all cardiovascular diseases against control. It contained 42 trials of which 27 were unpublished. Nissen's meta analysis was criticized in a 2007 article by George Diamond et al. in the Annals of Internal Medicine. The authors concluded that Nissens' analysis had excluded trials with important data on the cardiovascular profile of rosiglitazone, had inappropriately combined trials of greatly differing design, and had inappropriately excluded trials with no cardiovascular events. The authors concluded that no firm conclusion could be drawn regarding whether rosiglitazone increased or decreased cardiovascular risk. Investigators from the Cochrane Collaboration published a meta analysis of their own on the use of rosiglitazone in Type II diabetes, concluding there was not sufficient evidence to show any health benefit for rosiglitazone. Noting the recent publication by Nissen, they repeated their meta analysis including only the trials included in the Nissen study that dealt with Type II diabetics. (The Nissen study included some trials in people with other disorders.) They did not find a statistically significant increase in cardiovascular events, but noted that all of the cardiovascular endpoints they analyzed showed a non significant trend toward worse outcomes in the rosiglitazone arms. In July 2007 the FDA held a joint meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. FDA scientist Joy Mele presented a meta analysis examining the cardiovascular risk of rosiglitazone in completed clinical trials. The study found an overall 1.4 fold increase in risk of cardiovascular ischemic events relative to the control arms. The results were heterogenous, with clear evidence of increased risk relative to placebo but not relative to other diabetes treatments and higher risk associated with combinations of rosiglitazone with insulin or metformin. Based on the 1.4 fold increased risk relative to control groups, FDA scientist David Graham presented an analysis suggesting that rosiglitazone had caused 83,000 excess heart attacks between 1999 and 2007. The advisory panel voted 20 : 3 that the evidence available indicated that rosiglitazone increased the risk of cardiovascular events and 22 : 1 that the overall risk:benefit ratio of rosiglitazone justified its continued marketing in the United States. The FDA placed restrictions on the drug, including adding a boxed warning about heart attacks, but did not withdraw it. In 2000 a study to address the concerns regarding cardiovascular safety was requested by the European Medicines Agency (EMA). GSK agreed to perform post marketing a long term cardiovascular morbidity/mortality study in patients on rosiglitazone in combination with a sulfonylurea or metformin: the RECORD study. The results as published in 2009 showed that rosiglitazone was non inferior to treatment with metformin or a sulfonylurea with respect to the rate of cardiovascular events and cardiovascular death. European regulators concluded that due in part to design limitations, the results neither proved nor eliminated concerns of excess cardiovascular risk. The number needed to harm with roziglitazone was sixty. Graham argued rosiglitazone caused 500 more heart attacks and 300 more heart failures than its main competitor. Two meta analyses released in 2010, one incorporating 56 trials and a second incorporating 164 trials reached conflicting conclusions. Nissen et al. found again an increased risk for heart infarction against control, but no increased risk for cardiovascular death. Mannucci et al. found no statistically significant increase in cardiac events but a significant increase in heart failure. A 2011 drug class review found an increased risk of cardiovascular adverse events. This was confirmed by another meta analysis involving 945 286 patients in 8 retrospective cohort studies, most in the US.

Смерть

В метаанализе 4 исследований не было выявлено различий в смертности от всех причин и сосудистой смертности по сравнению с контрольными группами.

Переломы костей

GlaxoSmithKline сообщила о более высокой частоте переломов плечевой кости, кистей рук и стоп у женщин с диабетом, получавших розиглитазон, по сравнению с теми, кто получал метформин или глибурид. Аналогичное увеличение частоты было выявлено при применении пиоглитазона (Actos), другого тиазолидиндиона. Метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 13 715 пациентов, включавший группы, получавшие как розиглитазон, так и пиоглитазон, показал общее увеличение риска переломов на 45% при использовании тиазолидиндионов по сравнению с плацебо или активным контролем. Риск переломов у женщин с диабетом 2 типа увеличился вдвое, в то время как у мужчин с диабетом 2 типа значимого увеличения риска переломов не наблюдалось.

Гипогликемия

Риск гипогликемии снижается при применении тиазолидиндионов по сравнению с сульфонилмочевиной; риск сопоставим с риском при приеме метформина (высокая степень доказательности).

Прибавка в весе

Оба тиазолидиндиона вызывают увеличение веса в той же степени, что и сульфонилмочевины (умеренная степень доказательности). В ходе исследований было задокументировано несколько случаев возникновения [заболевания] и рекомендовано прекращение приема при первых признаках проблем со зрением. Ретроспективное когортное исследование показало связь между применением тиазолидиндионов и заболеваемостью диабетической макулярной отечностью (ДМЭ). Применение обоих препаратов было связано с 2,3-кратным повышением риска через 1 год и при 10-летнем наблюдении, возрастающим до 3 при одновременном применении с инсулином.

Противопоказания

Как розиглитазон, так и пиоглитазон противопоказаны пациентам с сердечной недостаточностью III и IV класса по NYHA. Их не рекомендуется использовать при сердечной недостаточности. В Европе розиглитазон был противопоказан при сердечной недостаточности или в анамнезе сердечной недостаточности вне зависимости от стадии по NYHA, при комбинированном применении с инсулином и при остром коронарном синдроме. Розиглитазон является селективным лигандом PPARγ и не оказывает связывающего действия на PPARα. Другие препараты связываются с PPARα. Розиглитазон также, по-видимому, обладает противовоспалительным эффектом, помимо своего воздействия на инсулинорезистентность. Ядерный фактор каппа B (NF κB), сигнальная молекула, стимулирует воспалительные пути. Ингибитор NF κB (IκB) подавляет воспалительные пути. При приеме розиглитазона пациентами, уровни NF κB снижаются, а уровни IκB повышаются.

История

Розиглитазон был одобрен FDA США в 1999 году и EMA в 2000 году; однако EMA потребовала два постмаркетинговых исследования долгосрочных нежелательных явлений, одно по хронической сердечной недостаточности, а другое – по сердечно-сосудистым событиям. Продажи во втором квартале 2007 года снизились на 22% по сравнению с 2006 годом. Продажи в четвертом квартале 2007 года составили 252 миллиона долларов. Несмотря на снижение продаж с 2007 года в связи с опасениями по поводу безопасности, продажи Avandia в 2009 году составили 1,2 миллиарда долларов по всему миру.

Судебные иски

По данным аналитиков UBS, к марту 2010 года было подано 13 000 исков. Среди истцов: округ Санта-Клара, штат Калифорния, который утверждает, что потратил 2 миллиона долларов на розиглитазон в период с 1999 по 2007 год в своей государственной больнице и требует "тройного возмещения ущерба". В мае 2010 года GlaxoSmithKline (GSK) достигла соглашения об урегулировании части исков против компании, согласившись выплатить 60 миллионов долларов для разрешения 700 исков. В июле 2010 года GSK достигла соглашений об урегулировании, чтобы закрыть еще 10 000 судебных исков против нее, согласившись выплатить около 460 миллионов долларов для урегулирования этих исков. В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласилась признать себя виновной и заплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, в том числе за сокрытие результатов двух исследований сердечно-сосудистой безопасности Avandia в период с 2001 по 2007 год. Соглашение основано на заявлениях четырех сотрудников GlaxoSmithKline, включая бывшего старшего менеджера по развитию маркетинга компании и регионального вице-президента, которые сообщили правительству о ряде неправомерных действий с конца 1990-х до середины 2000-х годов. Финансовый комитет Сената, в ходе расследования, обнаружил электронные письма представителей GSK, свидетельствующие о том, что компания преуменьшала научные данные о рисках безопасности, начиная с 2000 года. Комитет также утверждал, что компания инициировала "кампанию по созданию статей-призраков", в рамках которой GSK обращалась к сторонним компаниям с просьбой написать положительные статьи об Avandia для публикации в медицинских журналах. GSK защищалась, представляя данные, согласно которым ее собственные тесты показали безопасность Avandia, хотя отчет сотрудников FDA показал, что выводы были ошибочными. 14 июля 2010 года, после двух дней интенсивных обсуждений, комиссия FDA, расследовавшая Avandia, пришла к неоднозначному решению. Двенадцать членов комиссии проголосовали за изъятие препарата с рынка, 17 рекомендовали оставить его на рынке, но с пересмотренной предупреждающей информацией, а трое проголосовали за сохранение препарата на рынке с текущей предупреждающей информацией. Однако работа комиссии вызвала споры: 20 июля 2010 года было обнаружено, что один из членов комиссии был оплачиваемым спикером GlaxoSmithKline, что вызвало вопросы о конфликте интересов. Этот член комиссии был одним из трех, проголосовавших за сохранение Avandia на рынке без дополнительных предупреждений. В 2011 году FDA приняло решение пересмотреть информацию о назначении и инструкции к применению для всех лекарственных средств, содержащих розиглитазон. На американской упаковке розиглитазона (Avandia, GlaxoSmithKline) и всех лекарственных средств, содержащих розиглитазон (Avandamet и Avandaryl), теперь указана дополнительная информация о безопасности и ограничения. Пересмотренная информация ограничивает применение препарата пациентам, уже принимающим лекарства, содержащие розиглитазон, или новым пациентам, которые не могут достичь адекватного гликемического контроля при использовании других противодиабетических препаратов, а также пациентам, которые, после консультации со своим лечащим врачом, решили не принимать Actos (пиоглитазон) или другие лекарственные средства, содержащие пиоглитазон, по медицинским показаниям. В июне 2013 года Консультативный комитет FDA рассмотрел все имеющиеся данные, включая повторно проанализированное исследование RECORD, не обнаружил доказательств повышенного сердечно-сосудистого риска при применении Avandia и проголосовал за снятие ограничений на маркетинг Avandia в Соединенных Штатах. В ноябре 2013 года FDA США сняло эти ограничения на маркетинг препарата. По указанию FDA, производитель Avandia, GlaxoSmithKline, профинансировал Институт клинических исследований Duke для повторного анализа исходных данных исследования. На заседании комиссии в 2010 году трое членов проголосовали за то, что существующих предупреждений достаточно; двое из них участвовали и в заседании 2013 года. Семь проголосовали за ужесточение этих предупреждений, и пятеро из них вернулись. Но из 10 голосов, проголосовавших за ограничение использования Avandia, вернулись только четверо. И из 12, проголосовавших в 2010 году за изъятие Avandia с рынка, вернулись только трое.

According to analysts from UBS, 13,000 suits had been filed by March 2010. Included among those suing: Santa Clara County, California, which claims to have spent $2 million on rosiglitazone between 1999 and 2007 at its public hospital and is asking for "triple damages". In May 2010, GlaxoSmithKline (GSK) reached settlement agreements for some of the cases against the company, agreeing to pay $60 million to resolve 700 suits. In July 2010, GSK reached settlement agreements to close another 10,000 of the lawsuits against it, agreeing to pay about $460 million to settle these suits. In 2012, the U. S. Justice Department announced GlaxoSmithKline had agreed to plead guilty and pay a $3 billion fine, in part for withholding the results of two studies of the cardiovascular safety of Avandia between 2001 and 2007. The settlement stems from claims made by four employees of GlaxoSmithKline, including a former senior marketing development manager for the company and a regional vice president, who tipped off the government about a range of improper practices from the late 1990s to the mid 2000s. The Senate Finance Committee, in a panel investigation, revealed emails from GSK company officials that suggest the company downplayed scientific findings about safety risks dating back to 2000. It was also alleged by the committee that the company initiated a "ghostwriting campaign", whereby GSK sought outside companies to write positive articles about Avandia to submit to medical journals. GSK defended itself by presenting data that its own tests found Avandia to be safe, although an FDA staff report showed the conclusions were flawed. On July 14, 2010, after two days of extensive deliberations, the FDA panel investigating Avandia came to a mixed vote. Twelve members of the panel voted to take the drug off the market, 17 recommended to leave it on but with a more revised warning label, and three voted to keep it on the market with the current warning label. The panel has come to some controversy, however; on July 20, 2010, one of the panelists was discovered to have been a paid speaker for GlaxoSmithKline, arousing questions of a conflict of interest. This panel member was one of the three who voted to keep Avandia on the market with no additional warning labels. In 2011 the FDA has decided on revising its prescribing information and medication guides for all rosilitazone containing medicines. The US label for rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) and all rosiglitazone containing medications (Avandamet and Avandaryl) now include the additional safety information and restrictions. The revised labels restrict use to patients already taking a rosiglitazone containing medicine or to new patients who are unable to achieve adequate glycemic control on other diabetes medications and to those, who in consultation with their healthcare provider, have decided not to take Actos (pioglitazone) or other pioglitazone containing medicines for medical reasons. In June 2013 an FDA Advisory Committee reviewed all available data, including a re adjudicated RECORD trial, found no evidence of increased cardiovascular risk with Avandia, and voted to remove the restrictions on Avandia marketing in the United States. In November 2013, the US FDA removed these marketing restrictions on the product. Under the FDA's instruction, Avandia's maker, GlaxoSmithKline, had funded the Duke Clinical Research Institute to re analyze the raw data from the study. At the 2010 panel, three panelists voted that the existing warnings were good enough; two were back in 2013. Seven voted to make those warnings more onerous, and five of them returned. But of the 10 who voted to restrict Avandia's use, only four returned. And of the 12 who voted in 2010 to withdraw Avandia from the market, only three came back.

Европейские расследования

В 2000 году EMA запросила проведение исследования для решения вопросов, касающихся сердечно-сосудистой безопасности, и производители согласились провести после регистрации препарата долгосрочное исследование заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимающих розиглитазон в комбинации с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали, что розиглитазон не уступает метформину или сульфонилмочевине в отношении сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти. По инфаркту миокарда наблюдалось увеличение риска, не достигшее статистической значимости. В своей оценке европейские регуляторы отметили недостатки исследования, такие как неожиданно низкий уровень сердечно-сосудистых событий и открытый дизайн, который мог привести к смещению при сообщении о данных. Они пришли к выводу, что результаты были неубедительными.

Новая Зеландия

Розиглитазон был изъят с рынка Новой Зеландии в апреле 2011 года, поскольку Medsafe пришло к выводу, что предполагаемые сердечно-сосудистые риски, связанные с применением этого лекарства у пациентов с диабетом 2 типа, перевешивают его пользу.

Южная Африка

В уведомлении, опубликованном Советом по контролю за лекарственными средствами Южной Африки 5 июля 2011 года, сообщалось, что 3 июля 2011 года было принято решение об изъятии всех лекарственных препаратов, содержащих розиглитазон, с рынка Южной Африки в связи с соображениями безопасности. Выдача новых рецептов на Avandia была запрещена.

Споры и реакция

После сообщений в 2007 году о том, что Авандия может значительно повысить риск сердечных приступов, препарат стал предметом споров. Статья, опубликованная в 2010 году в журнале Time, использовала случай с Авандией как доказательство несостоятельности регуляторной системы FDA, которая "может оказаться не только смертельной, но и уголовно наказуемой". В статье подробно описываются случаи сокрытия информации, при этом отмечается: "Отчеты Конгресса показали, что GSK игнорировала ранние данные о сердечных рисках, связанных с ее препаратом, а FDA знала об этих опасностях за несколько месяцев до того, как сообщила об этом общественности". В статье сообщается, что "FDA расследует, нарушила ли GSK закон, не предоставив агентству полной информации о сердечных рисках Авандии", – заявил заместитель комиссара FDA доктор Джошуа Шарфштейн. GSK угрожала ученым, опубликовавшим неблагоприятные результаты исследований, и получила несколько предупредительных писем от FDA за вводящий в заблуждение маркетинг и непредставление клинических данных. Компания-производитель препарата, GlaxoSmithKline, столкнулась с серьезной негативной реакцией из-за противоречий, связанных с препаратом. Продажи препарата значительно снизились после появления первых сообщений в 2007 году, упав с 2,5 миллиарда долларов в 2006 году до менее чем 408 миллионов долларов в 2009 году в США. В ответ на возросший риск сердечных приступов правительство Индии в 2010 году распорядилось GSK приостановить исследовательское исследование TIDE. FDA также приостановило исследование TIDE в Соединенных Штатах. Три медицинские организации – Эндокринологическое общество, Американская диабетическая ассоциация и Американская ассоциация клинических эндокринологов – рекомендовали пациентам продолжать прием препарата, поскольку прекращение лечения было бы гораздо опаснее, несмотря на любые связанные с ним риски, но пациенты могут проконсультироваться со своими врачами и рассмотреть возможность перехода на другой препарат, если у них или у их врачей возникнут опасения. Американская кардиологическая ассоциация заявила в июне 2010 года: "Эти сообщения требуют серьезного внимания, и пациенты с диабетом в возрасте 65 лет и старше, получающие лечение розиглитазоном, должны обсудить эти данные со своим лечащим врачом". "Для пациентов с диабетом наиболее серьезными последствиями являются сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, а риск их развития значительно возрастает при наличии диабета. Как и в большинстве случаев, пациенты не должны изменять или прекращать прием лекарств без консультации с медицинским работником". В результате дела об Авандии FDA потребовало, чтобы для новых препаратов для лечения диабета 2 типа была продемонстрирована сердечно-сосудистая безопасность. Этот процесс описан доктором Робертом Мисбином в книге "История инсулина глазами инсайдера FDA", опубликованной 1 июня 2020 года на Amazon. Доктор Мисбин был первым рецензентом FDA препарата розиглитазон (Авандия) и предупреждал о его потенциальном увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Following the reports in 2007 that Avandia can significantly increase the risk of heart attacks, the drug has been controversial. A 2010 article in Time uses the Avandia case as evidence of a broken FDA regulatory system that "may prove criminal as well as fatal". It details the disclosure failures, adding, "Congressional reports revealed that GSK sat on early evidence of the heart risks of its drug, and that the FDA knew of the dangers months before it informed the public." It reports, "the FDA is investigating whether GSK broke the law by failing to fully inform the agency of Avandia's heart risks", according to deputy FDA commissioner Dr. Joshua Sharfstein. GSK threatened academics who reported adverse research results, and received multiple warning letters from the FDA for deceptive marketing and failure to report clinical data. The maker of the drug, GlaxoSmithKline, has dealt with serious backlash against the company for the drug's controversy. Sales on the drug dropped significantly after the story first broke in 2007, dropping from $2.5 billion in 2006 to less than $408 million in 2009 in the US. In response to the rise in risk of heart attacks, the Indian government ordered GSK to suspend its research study, called TIDE, in 2010. The FDA also halted the TIDE study in the United States. Three doctors' groups, the Endocrine Society, the American Diabetes Association and the American Association of Clinical Endocrinologists, urged patients to continue to take the drug as it would be much worse to stop all treatment, despite any associated risk, but that patients could consult their doctors and begin a switch to a different drug if they or their doctors find concern. The American Heart Association said in a statement in June 2010: " the reports deserves serious consideration, and patients with diabetes who are 65 years of age or older and being treated with rosiglitazone should discuss the findings with their prescribing physician ". "For patients with diabetes, the most serious consequences are heart disease and stroke, and the risk of suffering from them is significantly increased when diabetes is present. As in most situations, patients should not change or stop medications without consulting their healthcare provider." As a result of the Avandia Affair, FDA required that cardiac safety be demonstrated for new drugs to treat type 2 diabetes. This process is described by Dr Robert Misbin in INSULIN History from an FDA Insider, published June 1, 2020 on Amazon. Dr Misbin was the first FDA reviewer for rosiglitazone (Avandia) and cautioned about its potential to increase the risk of cardiovascular disease.

Исследования

Предполагалось, что розиглитазон может принести пользу пациентам с болезнью Альцгеймера, не несущим аллель ApoE4, но фаза III клинического исследования, разработанного для проверки этого предположения, показала неэффективность розиглитазона у всех пациентов, включая пациентов с отрицательным ApoE4. Розиглитазон также может применяться для лечения легкой и умеренной степени тяжести язвенного колита благодаря своим противовоспалительным свойствам как лиганда PPAR. Розиглитазон изучался в качестве средства, способного ускорить перераспределение жировой ткани в более женственную форму у трансгендерных женщин, у которых наблюдалось незначительное перераспределение жира на фоне заместительной гормональной терапии, что связано с влиянием тиазолидиндионов на метаболизм жира.