Пиоглитазон: Қант диабетіне арналған дәрі

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Жиі кездесетін жанама әсерлерге бас ауруы, бұлшық ет ауруы, жұққан тамақ және ісіну жатады. Ол тиазолидиндион (TZD) класына жатады және тіндердің инсулинге сезімталдығын арттыру арқылы әрекет етеді. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде қолжетімді. 2011 жылы Франция мен Германияда қолданудан алынып тасталды.

Медициналық қолданыстар

Пиоглитазон 2-типті қант диабеті кезінде қандағы глюкоза деңгейін төмендету үшін жеке немесе сульфонилмочевина, метформин немесе инсулинмен бірге қолданылады. Пиоглитазонның әсері метформин, акарбоза және репаглинид сияқты басқа қан қантты төмендететін дәрілермен, сондай-ақ тиісті диета мен физикалық жаттығулармен салыстырылды. Бұл 2-типті қант диабетінің даму қаупін азайтуда ешқандай артық пайда бермеді. Дегенмен, плацебомен немесе ем алмаған адамдармен салыстырғанда 2-типті қант диабетіне шалдығу қаупі азайды. Өлімнің барлық себептерінен, миокард инфарктісінен және инсульттан туындайтын екінші деңгейдегі салдарлар төмендеді. Тағы бір зерттеуде инсулинмен салыстырғанда пиоглитазонның барлық себептерге байланысты өлім-өлім қаупінің арақатынасы >40 ковариатаға түзету жасағаннан кейін 0,33 құрады. Барлық себептерге байланысты өлім-өлім, жүрек-қан тамырлары ауруы, миокард инфарктісі және инсульт бойынша жеткіліксіз деректер болғандықтан, соңғы шолу кезінде оларды салыстыру мүмкін болмады. Қандағы глюкозаны төмендететін басқа да препараттар болмаған жағдайда гипогликемия қаупі төмен. Пиоглитазон денеде сұйықтық жиналуына және перифериялық ісінуге себеп болуы мүмкін. Осының салдарынан, қаупі бар адамдарда жүрек жеткіліксіздігі күшеюі мүмкін. Анемияға әкелуі мүмкін. Тері астындағы майлы тіндердің көбеюіне байланысты жеңіл салмақ алу жиі кездеседі. Зерттеулерде пиоглитазон қабылдаған пациенттерде жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциясы, синусит, бас ауруы, миалгия және тіс проблемалары жиірек кездеседі. Препаратты ұзақ мерзімді қолдану кейде холестатикалық гепатитке алып келуі мүмкін, оны препаратты тоқтату арқылы емдеуге болады. 2007 жылдың 30 шілдесінде Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасының консультативтік комитеті розиглитазонды 2-типті қант диабетін емдеу үшін қолдану плацебомен салыстырғанда "миокардтық ишемиялық оқиғалар" қаупін арттыратынын мәлімдеді, бірақ басқа қант диабеті препараттарымен салыстырғанда қауіптің артуы байқалмады. Пиоглитазон қазіргі уақытта қарастырылып жатыр. Кейіннен жарияланған мета-талдау пиоглитазонның жүрек ишемиялық оқиғаларының қаупін арттырмағанын, керісінше, жүрек жеткіліксіздігін арттыратынын көрсетті. 2020 жылғы Cochrane жүйелі шолуы пиоглитазонды қолданумен байланысты қосымша әсерлерді бағады, бірақ кіріктірілген зерттеулердегі жеткіліксіз деректерге байланысты ешқандай қорытындыға келмеді. Бұл тоқтату Францияның Ұлттық денсаулық сақтау мекемесі жүргізген эпидемиологиялық зерттеу нәтижелеріне негізделген. Эпидемиологиялық зерттеу нәтижелері бойынша француз агенттігі Actos препаратын ұзақ уақыт бойы 2-типті қант диабетіне шалдыққан пациенттерде, басқа қант диабеті препараттарын қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, көк шөлке қатерлі ісігіне шалдығу қаупі айтарлықтай жоғары екенін анықтады. 2011 жылдың 10 маусымында Германияның Дәрі-дәрмектер және медициналық құрылғылар жөніндегі федералды институты да дәрігерлерге қатерлі ісік қаупін толық зертіргенге дейін препаратты тағайындамауға кеңес берді. 2011 жылдың 15 маусымында АҚШ-тың FDA пиоглитазонды бір жылдан астам қолданудың көк шөлке қатерлі ісігінің қаупін арттыруы мүмкін екенін хабарлады, ал екі айдан кейін препараттың нұсқауына осы қауіп туралы қосымша ескерту енгізілді. 2017 жылғы мета-талдау пиоглитазонға байланысты көк шөлке қатерлі ісігінің таралу деңгейінде ешқандай айырмашылықты көрсетпеді.

Pioglitazone is used to lower blood glucose levels in type 2 diabetes either alone or in combination with sulfonylurea, metformin, or insulin. The effects of pioglitazone have been compared in a Cochrane systematic review to that of other blood sugar lowering medicine, including metformin, acarbose, and repaglinide, as well as with appropriate diet and exercise, not showing any benefit in reducing the chance of developing type 2 diabetes in people at risk. It did, however, show reduction of risk of developing type 2 diabetes when compared to a placebo or to no treatment. The secondary outcome of death from all causes, myocardial infarction, and stroke were lower. Another study found an all cause mortality hazard ratio of 0.33 for pioglitazone after adjusting for >40 covariates, compared to insulin. Due to insufficient data on all cause mortality, cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke, this was not possible to compare in a more recent review. The risk of hypoglycemia is low in the absence of other drugs that lower blood glucose. Pioglitazone can cause fluid retention and peripheral edema. As a result, it may precipitate congestive heart failure (which worsens with fluid overload in those at risk). It may cause anemia. Mild weight gain is common due to increase in subcutaneous adipose tissue. In studies, patients on pioglitazone had an increased proportion of upper respiratory tract infection, sinusitis, headache, myalgia and tooth problems. Chronic administration of the drug has led to occasional instances of cholestatic hepatitis, reversible upon drug discontinuation. On 30 July 2007, an Advisory Committee of the Food and Drug Administration concluded that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of "myocardial ischemic events" when compared to placebo, but when compared to other diabetes drugs, there was no increased risk. Pioglitazone is currently being reviewed. A meta analysis released subsequently showed that pioglitazone reduced the risk of ischemic cardiac events rather than increased the risk, but increased CHF. A 2020 Cochrane systematic review assessed occurrence of adverse effects with use of pioglitazone, but was not able to reach any conclusions due to insufficient data on included studies. This suspension was based on the results of an epidemiological study conducted by the French National Health Insurance. According to the results of the epidemiological study, the French agency found that patients, who were taking Actos for a long time to aid in type 2 diabetes mellitus, significantly increased risk of bladder cancer compared with patients who were taking other diabetes medications. On 10 June 2011, Germany's Federal Institute for Drugs and Medical Devices also advised doctors not to prescribe the medication until further investigation of the cancer risk had been conducted. On 15 June 2011, the U. S. FDA announced that pioglitazone use for more than one year may be associated with an increased risk of bladder cancer, and two months later the label was updated with an additional warning about this risk. A 2017 meta analysis found no difference in the rates of bladder cancer attributed to the pioglitazone.

Дәрілік өзара әсерлесулер

Сульфонилмочевиналармен немесе инсулинмен бірге қолдану гипогликемия қаупін өзара арттырады. Пиоглитазонмен емдеу ауызша контрацепция қолданатын адамдарда жүкті болу мүмкіндігін арттырады.

Әрекет ету механизмі

Пиоглитазон ядролық рецепторлардың пероксисомалық пролифераторлық активтелген рецепторларының гамма (PPAR γ) түрін таңдап ынталандырады, ал PPAR α түрін аздап ынталандырады. Ол бұлшықет, майлы тіндер және бауырдағы глюкоза мен липид метаболизмін реттеуге қатысатын гендердің транскрипциясын өзгертеді. Нәтижесінде пиоглитазон бауыр мен перифериялық тіндерде инсулинге қарсы тұруды азайтады, бауырдағы глюконеогенезді төмендетеді және қандағы глюкоза мен гликозды гемоглобин мөлшерін кемітеді. Соңғы зерттеулерде пиоглитазон және басқа да белсенді ТЗД-лар митохондрияның сыртқы мембранасының протеині mitoNEET-ке PPARγ үшін пиоглитазонмен салыстырылатын байланыс күшімен (аффинитетпен) байланысатыны көрсетілді. Лериглитазон – метаболит.

Экономика

2008 жылы ол АҚШ-та дәрі-дәрмектер арасында ең көп ақша түйірген ондыққа кірді, сатылымы 2,4 миллиард доллардан асып түсті. 2020 жылға дейін пиоглитазонды қолданудың әлеуметтік-экономикалық салдарына қатысты ешқандай зерттеу жүргізілген жоқ.

Биполярлық бұзылу

Пиоглитазон биполярлы бұзылысы бар адамдардағы депрессиялық эпизодтарды емдеуге қосымша терапия ретінде қолданыла бастады. Дегенмен, мета-анализдік деректер өте шектеулі зерттеулерге негізделген және пиоглитазонның биполярлық депрессияны емдеуде тиімді екенін көрсетпейді.

Басқа аурулар

Пиоглитазонның Drosophila организмдерінде қартаюға қарсы әсер ететіні анықталды. Нейроглиядағы қабыну белсенділігін төмендетуге қабілетті деп есептелгендіктен, аутизмнің аутоиммундық/қабынулық себептеріне байланысты аутизммен ауыратын балаларға қатысты шағын клиникалық сынақтарда зерттелді. Пиоглитазон псориаз симптомдарын жақсартуға көмектеседі. Преклиникалық зерттеулерде пиоглитазон Альцгеймер ауруын емдеудің мүмкіндігін көрсетті, бірақ пиоглитазонның тиімділігін анықтауға жасалған клиникалық сынақтар көбінесе сәтсіз аяқталып, түсініксіз нәтижелер берді.