Пиоглитазон: Фармакологические свойства и применение при диабете 2 типа

Введение

Химическое соединение

Общие побочные эффекты включают головную боль, мышечные боли, воспаление горла и отёк. Он относится к классу тиазолидиндионов (TZD) и действует, повышая чувствительность тканей к инсулину. Доступен в виде генерического препарата. Был отозван из обращения во Франции и Германии в 2011 году.

Медицинское применение

Пиоглитазон используется для снижения уровня глюкозы в крови при диабете 2 типа, как в монотерапии, так и в комбинации с сульфонилмочевиной, метформином или инсулином. В систематическом обзоре Кокрана эффекты пиоглитазона сравнивались с эффектами других препаратов, понижающих уровень сахара в крови, включая метформин, акарбозу и репаглинид, а также с соответствующей диетой и физическими упражнениями, и не показали никакой пользы в снижении риска развития диабета 2 типа у людей из группы риска. Однако, по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, он показал снижение риска развития диабета 2 типа. Вторичные исходы – смертность от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт – были ниже. В другом исследовании было показано, что отношение рисков смертности от всех причин для пиоглитазона составляет 0,33 после корректировки на >40 ковариат по сравнению с инсулином. Из-за недостаточных данных о смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности, инфаркте миокарда и инсульте, их сравнение не представлялось возможным в более позднем обзоре. Риск гипогликемии низок при отсутствии других препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови. Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости и периферические отеки. В результате он может спровоцировать застойную сердечную недостаточность (которая усугубляется при перегрузке жидкостью у лиц из группы риска). Он также может вызывать анемию. Незначительное увеличение веса часто связано с увеличением подкожной жировой ткани. В исследованиях у пациентов, получавших пиоглитазон, отмечалось повышенное количество случаев инфекций верхних дыхательных путей, синусита, головных болей, миалгии и проблем с зубами. Хроническое применение препарата приводило к отдельным случаям холестатического гепатита, который проходил после прекращения приема препарата. 30 июля 2007 года Консультативный комитет Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США пришел к выводу, что использование розиглитазона для лечения диабета 2 типа связано с повышенным риском "ишемических событий миокарда" по сравнению с плацебо, но по сравнению с другими препаратами для лечения диабета риск не повышался. В настоящее время пиоглитазон находится на стадии пересмотра. Последующий мета-анализ показал, что пиоглитазон снижает риск ишемических сердечных событий, а не увеличивает его, но повышает риск сердечной недостаточности. Систематический обзор Кокрана 2020 года оценивал частоту возникновения нежелательных эффектов при использовании пиоглитазона, но не смог сделать каких-либо выводов из-за недостаточных данных в включенных исследованиях. Данная приостановка была основана на результатах эпидемиологического исследования, проведенного Национальной медицинской страховой организацией Франции. Согласно результатам этого исследования, французское агентство установило, что у пациентов, длительно принимавших Actos для лечения сахарного диабета 2 типа, значительно повышался риск развития рака мочевого пузыря по сравнению с пациентами, принимавшими другие препараты для лечения диабета. 10 июня 2011 года Федеральное агентство по лекарственным средствам и медицинским изделиям Германии также рекомендовало врачам не назначать препарат до проведения дальнейшего исследования риска развития рака. 15 июня 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США объявило, что использование пиоглитазона в течение более одного года может быть связано с повышенным риском развития рака мочевого пузыря, и через два месяца инструкция была дополнена дополнительным предупреждением об этом риске. Мета-анализ 2017 года не выявил различий в частоте рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном.

Pioglitazone is used to lower blood glucose levels in type 2 diabetes either alone or in combination with sulfonylurea, metformin, or insulin. The effects of pioglitazone have been compared in a Cochrane systematic review to that of other blood sugar lowering medicine, including metformin, acarbose, and repaglinide, as well as with appropriate diet and exercise, not showing any benefit in reducing the chance of developing type 2 diabetes in people at risk. It did, however, show reduction of risk of developing type 2 diabetes when compared to a placebo or to no treatment. The secondary outcome of death from all causes, myocardial infarction, and stroke were lower. Another study found an all cause mortality hazard ratio of 0.33 for pioglitazone after adjusting for >40 covariates, compared to insulin. Due to insufficient data on all cause mortality, cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke, this was not possible to compare in a more recent review. The risk of hypoglycemia is low in the absence of other drugs that lower blood glucose. Pioglitazone can cause fluid retention and peripheral edema. As a result, it may precipitate congestive heart failure (which worsens with fluid overload in those at risk). It may cause anemia. Mild weight gain is common due to increase in subcutaneous adipose tissue. In studies, patients on pioglitazone had an increased proportion of upper respiratory tract infection, sinusitis, headache, myalgia and tooth problems. Chronic administration of the drug has led to occasional instances of cholestatic hepatitis, reversible upon drug discontinuation. On 30 July 2007, an Advisory Committee of the Food and Drug Administration concluded that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of "myocardial ischemic events" when compared to placebo, but when compared to other diabetes drugs, there was no increased risk. Pioglitazone is currently being reviewed. A meta analysis released subsequently showed that pioglitazone reduced the risk of ischemic cardiac events rather than increased the risk, but increased CHF. A 2020 Cochrane systematic review assessed occurrence of adverse effects with use of pioglitazone, but was not able to reach any conclusions due to insufficient data on included studies. This suspension was based on the results of an epidemiological study conducted by the French National Health Insurance. According to the results of the epidemiological study, the French agency found that patients, who were taking Actos for a long time to aid in type 2 diabetes mellitus, significantly increased risk of bladder cancer compared with patients who were taking other diabetes medications. On 10 June 2011, Germany's Federal Institute for Drugs and Medical Devices also advised doctors not to prescribe the medication until further investigation of the cancer risk had been conducted. On 15 June 2011, the U. S. FDA announced that pioglitazone use for more than one year may be associated with an increased risk of bladder cancer, and two months later the label was updated with an additional warning about this risk. A 2017 meta analysis found no difference in the rates of bladder cancer attributed to the pioglitazone.

Взаимодействие лекарственных средств

Комбинация с сульфонилмочевиной или инсулином взаимно экспоненциально увеличивает риск гипогликемии. Терапия пиоглитазоном повышает вероятность беременности у людей, принимающих пероральные контрацептивы.

Механизм действия

Пиоглитазон селективно стимулирует ядерный рецептор, активированный пролифератором пероксисом гамма (PPAR γ), и в меньшей степени PPAR α. Он модулирует транскрипцию генов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов в мышцах, жировой ткани и печени. В результате пиоглитазон снижает инсулинорезистентность в печени и периферических тканях, уменьшает глюконеогенез в печени и снижает уровень глюкозы и гликированного гемоглобина в крови. В последнее время было показано, что пиоглитазон и другие активные тиазолидиндионы (TZD) связываются с белком внешней митохондриальной мембраны mitoNEET с аффинностью, сравнимой с аффинностью пиоглитазона к PPARγ. Лериглитазон является метаболитом.

Экономика

В 2008 году препарат принес десятый по величине доход среди лекарственных средств в США, с объемом продаж, превышающим 2,4 миллиарда долларов. По состоянию на 2020 год ни одно исследование не рассматривало социально-экономические последствия применения пиоглитазона.

Биполярное расстройство

Пиоглитазон был исследован в качестве дополнительной терапии при депрессивных эпизодах у пациентов с биполярным расстройством. Однако, доказательства, полученные в результате метаанализа, основаны на очень небольшом числе исследований и не указывают на эффективность пиоглитазона при лечении биполярной депрессии.

Другие болезни

Пиоглитазон продемонстрировал антивозрастное действие на дрозофилах. Поскольку считается, что он снижает воспалительную активность в нейроглии, он был изучен в небольшом клиническом исследовании с участием детей с аутизмом, исходя из аутоиммунных и воспалительных гипотез о причинах аутизма. Пиоглитазон может способствовать улучшению симптомов псориаза. В доклинических исследованиях пиоглитазон также показал себя как потенциальное средство для лечения болезни Альцгеймера, однако тестирование его эффективности столкнулось с неудачами и противоречивыми результатами клинических испытаний.