Апоптозды зерттеу және жасуша дамуының генетикалық механизмдері

Кіріспе

Американдық биологтар Майкл Хенгартнер, Гэри Рувакун, Иши Джин, Джуньин Юань. Апоптозды зерттеу саласындағы еңбектерімен танымал.

Жүлделер:
Молекулалық биология саласындағы Ұлттық ғылым академиясы сыйлығы
Физиология және медицина саласындағы Нобель сыйлығы
Генетика саласындағы Грубер сыйлығы
Уайли сыйлығы (2002)
ForMemRS (2009)

Мансап

1974 жылы Хорвиц Англияның Кембридж қаласындағы Молекулалық биология зертханасында (LMB) докторантурадан кейінгі тағылымдамадан өтті, онда ол болашақ Нобель сыйлығының иегерлері Сидней Бреннер мен Джон Сулстонмен бірге C. elegans генетикасы және жасушалық тегін зерттеді. 1978 жылы Хорвицке MIT-де факультеттік қызмет ұсынылды, қазіргі уақытта ол биология профессоры және Макговерн ми зерттеу институтының мүшесі. Ол сондай-ақ Говард Хьюз Медицина институтының ғылыми қызметкері. Хорвиц ғылым және қоғам қоғамының қамқоршылар кеңесінің төрағасы және АҚШ ғылым және инженерлік фестивалінің кеңесшілер кеңесінің мүшесі болып табылады.

Зерттеу

LMB-де Хорвиц Сулстонмен бірге личинка даму кезінде болған барлық гонад емес жасушалардың бөлінуін қадағалап, 1977 жылы осы тектің толық сипаттамасын жариялады. Кейіннен, Сулстон және Мартин Чалфимен бірлесіп, Хорвиц алдымен бірнеше жасуша тегі мутанттарын сипаттап, содан кейін жасуша тегін немесе нақты текті басқаратын гендерді іздеуді бастады. 1981 жылы олар lin 4 генін анықтап, сипаттады, ол жасуша тағдырын өзгертетін «гетерохроникалық» мутант. MIT-дегі алғашқы жұмысында Хорвиц жасуша тегі және жасуша тағдыры жөніндегі жұмысын жалғастырды, C. elegans-ті жасуша өлімін немесе апоптозды бақылайтын генетикалық бағдарлама бар-жоғын зерттеу үшін пайдаланды. 1986 жылы ол алғашқы «өлім гендерін» – ced 3 және ced 4-ті анықтады. Ол функционалды ced 3 және ced 4 гендерінің жасуша өлімінің орын алуы үшін қажетті шарт екенін көрсетті. Ол басқа ген, ced 9, ced 4 және ced 3-пен өзара әрекеттесу арқылы жасуша өлімінен қорғайтынын көрсетті, сондай-ақ өлген жасушаның жойылуын басқаратын бірнеше гендерді анықтады. Хорвиц адам геномында ced 3-қа ұқсас ген бар екенін көрсетті. Хорвицтің кейінгі зерттеулері C. elegans-ті жануарлардың дамуы мен мінез-құлқының генетикалық бақылауын талдау үшін, сондай-ақ нематодадағы жаңалықтарды адам ауруларымен, әсіресе қатерлі ісік және нейродегенеративті аурулармен, мысалы, амиотрофиялық бүйірлік склероз (АЛС)пен байланыстыру үшін пайдалануды жалғастырды. Ол бағдарланған жасуша өлімінің молекулалық жолын анықтауда одан әрі жетістіктерге жетті және бірнеше маңызды компоненттерді анықтады, соның ішінде: EGL 1, CED 9-ды тежеу арқылы апоптозды белсендіретін ақуыз; транскрипция факторлары ces 1 және ces 2, және жасуша өлімінің уақытын басқаратын ced 8. Ол гетерохроникалық мутанттар және жасуша тегінің басқа да аспектілері бойынша жұмысын жалғастырды және сигналдарды трандукциялау, морфогенез және жүйке дамуы саласында зерттеулер жүргізді. Хорвиц Виктор Амброс және Дэвид Бартелмен бірлесіп C. elegans геномындағы 100-ден астам микроРНК-ның толық жиынтығын сипаттау жобасын жүргізді.

At LMB, Horvitz worked with Sulston to track every non gonadal cell division that occurred during larval development, and published a complete description of these lineages in 1977. Later, in cooperation with Sulston and Martin Chalfie, Horvitz began investigations first characterizing several cell lineage mutants and then seeking genes that controlled cell lineage or that controlled specific lineages. In 1981, they identified and characterized the gene lin 4, a "heterochronic" mutant that changes the timeline of cell fates. In his early work at MIT, Horvitz continued his work on cell lineage and cell fate, using C. elegans to investigate whether there was a genetic program controlling cell death, or apoptosis. In 1986, he identified the first "death genes", ced 3 and ced 4. He showed that functional ced 3 and ced 4 genes were a prerequisite for cell death to be executed. He went on to show that another gene, ced 9, protects against cell death by interacting with ced 4 and ced 3, as well as identifying a number of genes that direct how a dead cell is eliminated. Horvitz showed that the human genome contains a ced 3 like gene. Horvitz's later research continued to use C. elegans to analyze the genetic control of animal development and behavior, as well as to link discoveries in the nematode to human diseases, particularly cancer and neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). He made further advancements in defining the molecular pathway of programmed cell death, and has identified several key components, including: EGL 1, a protein which activates apoptosis by inhibiting CED 9; transcription factors ces 1 and ces 2, and ced 8, which controls the timing of cell death. He continued working on heterochronic mutants and other aspects of cell lineage, and established lines of research in signal transduction, morphogenesis, and neural development. Horvitz has collaborated with Victor Ambros and David Bartel on a project to characterize the complete set of the more than 100 microRNAs in the C. elegans genome.

Шығармалары

Хорвицтің 255-тен астам жарияланымы бар, 49 000-нан астам сілтеме алған және h-индексі 108-ге тең.