Өсу гормоны терапиясы: тарихы, қолданылуы және қауіптері

Кіріспе

Гормондық терапияның түрі

Өсу гормоны терапиясы – рецепт бойынша тағайындалатын өсу гормонының (ОГ) қолданылуы. Бұл гормондық терапияның бір түрі. Өсу гормоны – гипофиз безі бөлетін, өсуді және жасушалардың көбеюін стимуляциялайтын пептид гормоны. Бұрын өсу гормоны адам гипофизінен алынған. Қазір өсу гормоны рекомбинантты ДНК технологиясы арқылы өндіріледі және түрлі себептермен тағайындалады. ОГ терапиясы 50 жылдан бері әлеуметтік және этикалық пікірталас тудырып келеді. Бұл мақалада ОГ емдеуінің тарихы, қазіргі қолданылуы және ОГ қолданудан туындайтын тәуекелдер сипатталады. Басқа мақалаларда ОГ физиологиясы, ОГ артықшылығынан туындайтын аурулар (акромегалия және гипофиз гигантизмі), жетіспеушілігі, соңғы кездегі ОГ даулары, спорттағы өсу гормоны және сиырлар үшін өсу гормоны туралы мәліметтер келтіріледі.

Балаларда ГГТ тапшылығы

Өсу гормонының жетіспеушілігі өсу гормонын толықтыру арқылы емделеді. Лонапегсоматропин 2021 жылдың тамызында АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілді.

Ересектердегі ГРТ тапшылығы

Эндокриндік қоғам өсу гормонының жетіспеушілігі (GHd) диагнозы қойылған ересек пациенттерге жекелендірілген GH емдеу режимін тағайындауды ұсынды. Диагностикаға қатысты, олардың нұсқаулықтарында "гипоталамус/гипофиздің құрылымдық аурулары, осы аймақтарда жасалған хирургиялық араласыну немесе сәулелендіру, бас жарақаттары немесе басқа гипофиз гормондарының жетіспеушілігінің белгілері бар ересектерде туындаған GHd-ны анықтау үшін қарастырылуы керек" делінген және "ересектердегі идиопатиялық GHd өте сирек, сондықтан бұл диагнозды қою үшін қатаң критерийлер қажет. Клиникалық белгілердің болмауы жағдайында бір GH стимуляциялық тест нәтижесінде қате оң нәтижелердің ықтималдығы жоғары болғандықтан, осы диагнозды қою алдында екі тесттен өту ұсынылады". Бұлшық ет массасының артуы, майлы тіндердің азаюы, шаш пен тырнақтың жылдам өсуі, иммундық жүйенің күшеюі, қан айналымының жақсаруы және қан липидтері деңгейінің қалыпқа келуі байқалады, бірақ ұзақ мерзімді өмір сүруге әсері әлі дәлелденбеген. 2010 жылы жарияланған мақалада "Өсу гормонының (GH) алмастыру терапиясы өсуге, дене құрамына, жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторларына және өмір сүру сапасына анық пайда әкеледі. GH-ның оқу және есте сақтауға әсері туралы мәліметтер аз".

Басқа

2004 жылдан бастап GH АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасымен басқа да жағдайларды емдеу үшін мақұлданды: ересектерде ЖИТС-тен туындаған сарқылма (немесе кахексия). Тернер синдромы – бұл қысқа бойлылыққа байланысты реакцияның көрнекі мысалы. Өсу гормоны жетіспеушілігін емдеу үшін қолданылатын дозалардан 20% жоғары дозаларда өсім жылдамдығы күшейеді. Бірнеше жыл емделгеннен кейін ересектерде бұл дозада орташа бойдың өсуі шамамен 5-8 см құрайды. Нәтижелер дозаға байланысты болып көрінеді. Ол Тернер синдромы бар кішкентай балаларға, сондай-ақ үлкен қыздарға да сәтті қолданылды. Қысқа бойлы гомеобокс генінің жетіспеушілігі. GH ПВС-пен ауыратын балаларға бой, салмақ, дене массасы, күш және ептілік жағынан көмектесе алады. Баяндамаларда өсу жылдамдығының (әсіресе емнің бірінші жылы) артуы және басқа да оң әсерлер, соның ішінде дене құрамының жақсаруы (бұлшықет массасының артуы, май массасының азаюы); салмақты басқарудың жақсаруы; энергия мен дене белсенділігінің жоғарылауы; күштің, ептіліктің және төзімділіктің жақсаруы; тыныс алу функциясының жақсаруы көрсетілген. Прадер-Вилли синдромы қауымдастығы (АҚШ) ПВС-пен ауыратын балада GH емдеуін бастамас бұрын ұйқы зерттеуін жүргізуді ұсынады. Қазіргі уақытта өсу гормоны мен ПВС-де (GH емделгендер мен емделмегендер арасында) байқалатын тыныс алу проблемаларының себеп-салдарлық байланысы туралы тікелей дәлел жоқ, соның ішінде кенеттен өлім де осыған қатысты. GH емдеуінен кейін бір жыл өткен соң ұйқы зерттеуін қайталау қажет болуы мүмкін. GH (әсіресе Pfizer компаниясының Genotropin нұсқасы) – PWS-пен ауыратын балаларға арналған FDA мақұлдаған жалғыз емдеу. FDA мақұлдауы тек балаларға қатысты. Идиопатиялық қысқа бойлылық (ISS) – балалар эндокринологтары оның анықтамасы, диагностикалық критерийлері немесе шектері туралы келіспегендігі үшін GH емдеуі үшін ең даулы жағдайлардың бірі. Бұл термин түсіндіріле алмайтын қысқа бойлы балаларға қолданылады, нәтижесінде ересектердегі бойдың ұзындығы 3-процентілден төмен болады. 1990 жылдардың соңында фармацевтикалық компания Eli Lilly and Company экстремалды ISS-пен ауыратын балаларда (халықтың ең төменгі 1,2 пайызында) кем дегенде 2,25 стандартты ауытқудан төмен болатын rHGH (Humatrope) сынақтарын демеушілік етті. Бұл ұлдар мен қыздар тиісінше 160 см және 150 см-ден төмен бойға ие болуы мүмкін еді. Олар шамамен төрт жыл емделді және ересектердегі бойдың ұзындығы 4-8 см-ге өсті. Бұл балалардың барлығы шынымен "қалыпты қысқа" балалар ма, жоқ па деген сұрақ туды, өйткені IGF1 орташа деңгейі төмен болды. HGH-нің осы өте қысқалық дәрежесін емдеу үшін мақұлдануы, басқа жағдайда қалыпты балаларды сәл ұзын етуі үшін оны пайдалануға тырысатын ата-аналардың санының артуына әкелді.

As of 2004, GH has been approved by the U. S. Food and Drug Administration for treatment of other conditions such as:
In adults, wasting (or cachexia) caused by AIDS. Turner syndrome epitomizes the response of non deficient shortness. At doses 20% higher than those used in GH deficiency, growth accelerates. With several years of treatment the median gain in adult height is about 5 8 cm on this dose. The gains appear to be dose dependent. It has been used successfully in toddlers with Turner syndrome, as well as in older girls. Short stature homeobox gene deficiency GH can help children with PWS in height, weight, body mass, strength, and agility. Reports have indicated increase of growth rate (especially in the first year of treatment) and a variety of other positive effects, including improved body composition (higher muscle mass, lower fat mass); improved weight management; increased energy and physical activity; improved strength, agility, and endurance; and improved respiratory function. The Prader–Willi Syndrome Association (US) recommends that a sleep study be conducted before initiating GH treatment in a child with PWS. At this time there is no direct evidence of a causative link between growth hormone and the respiratory problems seen in PWS (among both those receiving and those not receiving GH treatment), including sudden death. A follow up sleep study after one year of GH treatment may also be indicated. GH (specifically Pfizer's version, Genotropin) is the only treatment that has received an FDA indication for children with PWS. The FDA indication only applies to children. Idiopathic short stature (ISS) is one of the most controversial indications for GH as pediatric endocrinologists do not agree on its definition, diagnostic criteria, or limits. The term has been applied to children with severe unexplained shortness that will result in an adult height below the 3rd percentile. In the late 1990s, the pharmaceutical manufacturer Eli Lilly and Company sponsored trials of their brand of rHGH (Humatrope) in children with extreme ISS, those at least 2.25 standard deviations below mean (in the lowest 1.2 percent of the population). These boys and girls appeared to be headed toward heights of less than 160 cm and 150 cm respectively. They were treated for about four years and gained 4 8 cm in adult height. Controversy has arisen as to whether all of these children were truly "short normal" children, since the average IGF1 was low. Approval of HGH for the treatment of this extreme degree of shortness led to an increase in the number of parents seeking its use to make otherwise normal children a little taller.

Жағымсыз әсерлер

2003 жылы «New England Journal of Medicine» журналында екі редакциялық мақала жарияланды, онда HGH-ді мақсаттан тыс қолдану және «HGH Releasing» диеталық қоспаларын насихаттау туралы алаңдаушылық білдірілді. Сондай-ақ, HGH-ді салауатты ересектерде немесе қарт науқастарда қолданудың қауіпсіз және тиімді екенін көрсететін ешқандай дәлел жоқ екеніне назар салынды, әсіресе HGH ұзақ мерзімді емдеуінің қауіптері белгісіз екені айтылды. Бір редакциялық мақаланы журналдың бас редакторы Джеффри М. Дрейзен, ал екіншісін – Мэри Ли Вэнс жазды, ол 1990 жылғы өсу гормоны деңгейі төмен қарт пациенттерде HGH қолданысы туралы жиі сілтеме жасалатын зерттеуге журналдың алғашқы, сақтықпен қараған пікірін ұсынды. Интенсивті терапия бөліміндегі ауыр сырқаттарға күшін арттыру және бұлшық еттерінің жоғалуын азайту мақсатында тағайындалған GH-ның шағын, бірақ бақыланатын зерттеуі, GH алған пациенттерде өлім-жітім көрсеткішінің жоғары екенін көрсетті. Себебі белгісіз, бірақ қазіргі уақытта ЖЗҚ пациенттерінде, егер оларда ауыр өсу гормоны жетіспеушілігі болмаса, GH сирек қолданылады. GH емдеуі көбінесе инсулинге сезімталдықты төмендетеді, бірақ кейбір зерттеулер GH-мен емделген ересектердегі гипофиз жетіспеушілігі бар пациенттерде қант диабетінің көбеюіне дәлел таба алмады. Бұрын GH емдеуі қатерлі ісік қаупін арттырады деп есептелген; жақында жүргізілген ірі зерттеуде «салыстырмалы түрде қысқа бақылау мерзімінде, ересектерде GH алған 6840 пациенттің жалпы алғашқы қатерлі ісік қаупі жоғарыламады. АҚШ когортасында 35 жасқа дейінгі жас немесе балалық шақта пайда болған GH жетіспеушілігімен анықталған топтарда SIR (қатерлі ісікке шалдығу қаупі) жоғарылағаны анықталды». FDA 2011 жылдың тамызында қауіпсіздік туралы хабарлама шығарды, онда рекомбинантты адам өсу гормоны мен өлім қаупінің артуына қатысты мәліметтер француздық зерттеуді қоса алғандағы көздерді қарастырғаннан кейін, толық емес екені айтылды. Аталған зерттеуде рекомбинантты адам өсу гормонымен балалық шақта емделген және ұзақ мерзім бойы бақыланған, белгілі бір деңгейде денесі кішкентай (идиопатиялық өсу гормоны жетіспеушілігі және идиопатиялық немесе жүктілік кезіндегі денесі кішкентай) адамдар Франция халқымен салыстырылды.

The New England Journal of Medicine published two editorials in 2003 expressing concern about off label uses of HGH and the proliferation of advertisements for "HGH Releasing" dietary supplements, and emphasized that there is no evidence that use of HGH in healthy adults or in geriatric patients is safe and effective – and especially emphasized that risks of long term HGH treatment are unknown. One editorial was by Jeffrey M. Drazen, M. D., the editor in chief of the journal; the other one was by Mary Lee Vance, who provided the NEJM's editorial original, cautious comment on a much cited 1990 study on the use of HGH in geriatric patients with low growth hormone levels. A small but controlled study of GH given to severely ill adults in an intensive care unit setting for the purpose of increasing strength and reducing the muscle wasting of critical illness showed a higher mortality rate for the patients having received GH. The reason is unknown, but GH is now rarely used in ICU patients unless they have severe growth hormone deficiency. GH treatment usually decreases insulin sensitivity, but some studies showed no evidence for increased diabetes incidence in GH treated adult hypopituitary patients. In past it was believed that GH treatment could increase the cancer risk; a large study recently concluded that "With relatively short follow up, the overall primary cancer risk in 6840 patients receiving GH as adults was not increased. Elevated SIRs (which is risk of getting cancer) were found for subgroups in the USA cohort defined by age <35 years or childhood onset GH deficiency." The FDA issued a Safety Communication in August 2011, stating that the evidence regarding recombinant human growth hormone and increased risk of death is inconclusive after reviewing sources including a French study which compared persons with certain kinds of short stature (idiopathic growth hormone deficiency and idiopathic or gestational short stature) treated with recombinant human growth hormone during childhood and who were followed over a long period of time, with individuals in the general population of France.

Тарих

Мүмкін, емдеусіз туа біткен өсу гормонының жетіспеушілігін көрсететін ең танымал адам Чарльз Шервуд Страттон (1838–1883) болды, оны П. Т. Барнум генерал Том Тэмб ретінде көрсетті және Лавиния Уорренге үйленді. Жұбайлардың суреттерінде емделмеген ауыр өсу гормонының жетіспеушілігіне шалдыққан ересектердің тән белгілері байқалады. Өте аласа болғанына қарамастан, аяқ-қолдары мен дене пропорциялары сақталған. ХХ ғасырдың ортасына қарай эндокринологтар өсу гормонының жетіспеушілігінің клиникалық көріністерін анықтады. Өсу гормоны (ГГ) – инсулин сияқты ақуыз гормоны, ол 1920 жылдан бері І типті диабетті емдеу үшін шошқа мен сиырдың ұйқы безінен тазартылып келеді. Дегенмен, шошқа мен сиырдың өсу гормоны адамдарға ешқандай әсер етпеді, себебі молекулалық құрылымы түрлер арасында айтарлықтай өзгеше (яғни инсулин ГГ-ға қарағанда "эволюциялық тұрақтырақ" саналады).

Емдеу үшін экстракциялау

Экстракцияланған өсу гормоны 1950 жылдардың аяғынан бастап 1980 жылдардың аяғына дейін қолданылды, оның қолданылуы рекомбинантты ГГ-мен ауыстырылғанға дейін. 1950 жылдардың соңында Морис Рабен адам гипофизінен жеткілікті ГГ тазартты, осы арқылы ГГ жетіспеушілігімен ауыратын балаға сәтті ем жасады. Бірнеше эндокринолог ГГ жетіспеушілігі бар балалардың ата-аналарына жергілікті патологтармен келісім жасасып, аутопсиядан кейін гипофиз безін алуға көмектесе бастады. Ата-аналар кейін биохимикпен келісімшарт жасап, балаларына ем жасау үшін жеткілікті мөлшерде өсу гормонын тазартуға тапсырыс берді. Мұндай күрделі жұмысты атқара алатын отбасылар аз болды. 1960 жылы Ұлттық гипофиз агенттігі АҚШ Ұлттық денсаулық сақтау институтының бөлімшесі ретінде құрылды. Бұл агенттіктің мақсаты – адам гипофизінің жиналуын қадағалау, аутопсия кезінде гипофиз безін ірі көлемде алу және тазартуды ұйымдастыру, сондай-ақ ГГ жетіспейтін балаларды емдеу үшін шектеулі сандағы балалар эндокринологтарына тарату болды. Канада, Ұлыбритания, Австралия, Жаңа Зеландия, Франция, Израиль және басқа елдер гипофизді жинау, ГГ тазарту және оны ГГ жетіспеушілігі бар балаларды емдеу үшін тарату үшін үкімет демеушілігімен ұқсас агенттіктер құрды. Бұл "майыттың өсу гормоны" шектеулі болды, сондықтан тек ауыр жетіспеушілігі бар балалар ғана емделді. 1963 жылдан 1985 жылға дейін АҚШ-та 7700 балаға және бүкіл әлемде 27000 балаға ауыр ГГ жетіспеушілігін емдеу үшін адам гипофизінен алынған ГГ берілді. Бұл күтімнің басым бөлігін педиатриялық эндокринологияның салыстырмалы түрде жаңа мамандығы бойынша оқытылған дәрігерлер көрсетті, бірақ 1960 жылдардың соңында әлемдегі ең ірі университет медициналық орталықтарының бірнеше ондауында мұндай дәрігерлер жүздеген ғана болды. 1977 жылы NPA ГГ-ны экстракциялау және тазарту процесі жетілдірілді. 1970 жылдардың соңында АҚШ-та аутопсиялар саны азайғандықтан, қолда бар майыт ГГ-ның жетіспеушілігі күшейді, ал ГГ жетіспеушілігін диагностикалай және емдей алатын балалар эндокринологтарының саны артты. ГГ "рационализацияланды". Баланың бойының қатаң ГГ жетіспеушілігінен басқа себептерге байланысты қысқа болған балаларға өтірік айтылып, олар емнен пайда таппайтынын айтты. Тек университеттердегі медициналық орталықтарда жұмыс істейтін және ғылыми-зерттеу бағдарламасын қолдауға қабілетті бөлімшелері бар балалар эндокринологтары ғана NPA өсу гормонына қол жеткізе алды. 1970 жылдардың соңында швед фармацевтикалық компаниясы Kabi Еуропадағы бірқатар ауруханалармен келісімшарт жасасып, алғашқы коммерциялық ГГ өнімі – Crescormon үшін гипофиз бездерін сатып алды. ГР-ның қосымша көзі құптайтын болса да, Crescormon-ды АҚШ-тағы балалар эндокринологтары екіталай қабылдады. Бірінші қауіп – Kabi АҚШ-тан гипофиз сатып ала бастайды, бұл қан құю сияқты донорлық жүйеге негізделген NPA-ны әлсіретеді. Аутопсиялар саны азайып бара жатқанда патологтар гипофизді жоғары бағаға сатуға дайын бола ма? Екінші кінә – Kabi Pharmacia компаниясының маркетингтік науқаны, ол "Қазір, қажеттілікті сіз анықтайсыз" деген ұранмен негізгі медициналық көмек көрсететін дәрігерлерге бағытталған, бұл өсу гормонын емдеу үшін маманның қызметі енді қажет емес екенін және кез-келген бойы шала бала емдеуге үміткер болуы мүмкін екенін білдіреді. АҚШ-тағы Crescormon дау-дамайлары көптен бері ұмытылғанмен, Kabi-дің гипофиз сатып алу бағдарламасы Еуропада 2000 жылы да дау туғызды.

Extracted growth hormone was used since the late 1950s until the late 1980s when its use was replaced by recombinant GH. In the late 1950s, Maurice Raben purified enough GH from human pituitary glands to successfully treat a GH deficient boy. A few endocrinologists began to help parents of severely GH deficient children to make arrangements with local pathologists to collect human pituitary glands after removal at autopsy. Parents would then contract with a biochemist to purify enough growth hormone to treat their child. Few families could manage such a complicated undertaking. In 1960, the National Pituitary Agency was formed as a branch of the U. S. National Institutes of Health. The purpose of this agency was to supervise the collection of human pituitary glands when autopsies were performed, arrange for large scale extraction and purification of GH, and distribute it to a limited number of pediatric endocrinologists for treating GH deficient children under research protocols. Canada, UK, Australia, New Zealand, France, Israel, and other countries establish similar government sponsored agencies to collect pituitaries, purify GH, and distribute it for treatment of severely GH deficient children. Supplies of this "cadaver growth hormone" were limited, and only the most severely deficient children were treated. From 1963 to 1985 about 7700 children in the U. S. and 27,000 children worldwide were given GH extracted from human pituitary glands to treat severe GH deficiency. Physicians trained in the relatively new specialty of pediatric endocrinology provided most of this care, but in the late 1960s there were only a hundred of these physicians in a few dozen of the largest university medical centers around the world. In 1977, the NPA GH extraction and purification procedure was refined and improved. A shortage of available cadaver GH worsened in the late 1970s as the autopsy rate in the U. S. declined, while the number of pediatric endocrinologists able to diagnose and treat GH deficiency increased. GH was "rationed." Often, treatment would be stopped when a child reached an arbitrary minimal height, such as Children who were short for reasons other than severe GH deficiency were lied to and told that they would not benefit from treatment. Only those pediatric endocrinologists that remained at university medical centers with departments able to support a research program had access to NPA growth hormone. In the late 1970s, a Swedish pharmaceutical company, Kabi, contracted with a number of hospitals in Europe to buy pituitary glands for the first commercial GH product, Crescormon. Although an additional source of GH was welcomed, Crescormon was greeted with ambivalence by pediatric endocrinologists in the United States. The first concern was that Kabi would begin to purchase pituitaries in the U. S., which would quickly undermine the NPA, which relied on a donation system like blood transfusion. As the number of autopsies continued to shrink, would pathologists sell pituitaries to a higher bidder? The second offense was Kabi Pharmacia's marketing campaign, which was directed at primary care physicians under the slogan, "Now, you determine the need," implying that the services of a specialist were not needed for growth hormone treatment anymore and that any short child might be a candidate for treatment. Although the Crescormon controversy in the U. S. is long forgotten, Kabi's pituitary purchase program continued to generate scandal in Europe as recently as 2000.

Терминология

Өсу гормоны (ГГЛ) соматотропин деп те аталады (британша: somatotrophin). Адам өсу гормонының адам түрі адам өсу гормоны немесе hGH деп атайды (қозы өсу гормоны немесе қой өсу гормоны oGH деп қысқартылады). ГГ гипофиз безі өндіретін табиғи гормонға немесе терапия үшін қолданылатын биосинтетикалық ГГ-ға қатысты болуы мүмкін. 1960 және 1985 жылдар аралығында жетіспеушілікпен ауырған балаларды емдеу үшін адам мәйіттерінің гипофиз безінен алынған ГГ – өлік гормоны деп аталады. АҚШ-та өлік ГГ, сондай-ақ NPA өсу гормоны деп белгілі, Ұлттық гипофиз агенттігі және басқа ұлттық бағдарламалар мен коммерциялық фирмалармен қамтамасыз етілді. 1985 жылы ол Крейцфельдт-Якоб ауруының дамуымен байланысты болды және қолданудан алынып тасталды. РГГ (rHGH, rhGH) – рекомбинантты адам өсу гормоны, яғни соматропин (INN). Оның аминокислоталық тізбегі организмдегі табиғи адам ГГ-нің тізбегімен толық сәйкес келеді. Кездейсоқ жағдай, RHGH сонымен қатар резус маймылының ГГ-не (RhGH) сілтеме жасайды, бұл резус үшін Rh-тің қабылданған номенклатурасын қолдану арқылы жүзеге асырылады. Резус өсу гормоны ешқашан дәрігерлермен адамдарды емдеу үшін қолданылмаған, бірақ резус ГГ сол жылдары анаболикалық стероидтар туралы ақпарат тарататын жасырын қауымдастықтың бір бөлігі болды, ал жалған үлгілері спортзалдарда сатылған болуы мүмкін. met GH – метионил өсу гормоны, яғни соматрем (INN). Бұл Genentech компаниясының Protropin сауда атауымен сатылған алғашқы рекомбинантты ГГ препараты болды. Оның аминокислоталық тізбегі адам ГГ-мен бірдей, бірақ өндіріс процесін жеңілдету үшін тізбектің соңына қосымша метионин қосылған. 2004 жылы өндірілімі тоқтатылды. rBST – рекомбинантты ірі қара малдың соматотропині (сиырдың өсу гормоны) немесе рекомбинантты ірі қара малдың ГГ (rbGH, RBGH) дегенді білдіреді.