Гормональная терапия гормоном роста: история, применение и риски.

Введение

Тип гормональной терапии

Терапия гормоном роста подразумевает использование гормона роста (ГР) в качестве лекарственного препарата, отпускаемого по рецепту – это одна из форм гормональной терапии. Гормон роста – это пептидный гормон, секретируемый гипофизом, который стимулирует рост и деление клеток. Ранее гормон роста извлекали из гипофизов человека. В настоящее время гормон роста производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК и назначается по различным показаниям. Терапия гормоном роста на протяжении 50 лет является предметом социальных и этических дискуссий. В данной статье описывается история лечения гормоном роста, а также современные области применения и риски, связанные с его использованием. В других статьях рассматриваются физиология ГР, заболевания, связанные с избытком ГР (акромегалия и гигантизм гипофиза), его дефицит, недавние споры вокруг HGH, применение гормона роста в спорте и использование гормона роста в животноводстве (для коров).

Дефицит гормона роста у детей

Дефицит гормона роста лечится заменой гормона роста. Лонапегсоматропин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в августе 2021 года.

Дефицит ГРЧ у взрослых

Эндокринное общество рекомендовало, чтобы взрослым пациентам с диагностированным дефицитом гормона роста (GHd) назначался индивидуальный режим лечения гормоном роста. Что касается диагностики, в их рекомендациях указано, что "взрослые пациенты со структурными заболеваниями гипоталамуса/гипофиза, перенесшие хирургическое вмешательство или лучевую терапию в этих областях, травмой головы или имеющие признаки дефицита других гормонов гипофиза, должны быть обследованы на предмет приобретенного GHd", и что "идиопатический GHd у взрослых встречается крайне редко, и для постановки этого диагноза необходимы строгие критерии. Поскольку при отсутствии убедительных клинических признаков частота ложноположительных результатов при однократном тесте стимуляции гормоном роста значительна, мы рекомендуем использовать два теста перед постановкой диагноза". Лечение гормоном роста может привести к увеличению мышечной массы, уменьшению жировой ткани, ускорению роста волос и ногтей, укреплению иммунной системы, улучшению кровообращения и уровня липидов в крови, однако долгосрочного снижения смертности пока не установлено. В рецензируемой статье, опубликованной в 2010 году, отмечается, что "заместительная терапия гормоном роста (ГР) однозначно положительно влияет на рост, состав тела, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и качество жизни. Менее изучено влияние ГР на процессы обучения и память".

Другое

В 2004 году ГР был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения других состояний, таких как:
У взрослых – истощение (или кахексия), вызванное СПИДом. Синдром Тернера является ярким примером реакции при нетяжелой форме низкорослости. При дозах на 20% выше, чем при дефиците ГР, наблюдается ускорение роста. При многолетнем лечении медианный прирост роста у взрослых при этой дозе составляет около 5–8 см. Прирост роста, по-видимому, зависит от дозы. Препарат успешно применяется как у маленьких детей с синдромом Тернера, так и у девочек старшего возраста. Дефицит гена гомеобокса, связанного с низким ростом. ГР может помочь детям с синдромом Прадера-Вилли (ПВС) в увеличении роста, веса, массы тела, силы и ловкости. В отчетах отмечалось увеличение темпов роста (особенно в первый год лечения) и ряд других положительных эффектов, включая улучшение состава тела (увеличение мышечной массы, снижение жировой массы); улучшение контроля веса; повышение энергии и физической активности; улучшение силы, ловкости и выносливости; улучшение функции дыхания. Ассоциация синдрома Прадера-Вилли (США) рекомендует проводить исследование сна перед началом лечения ГР у ребенка с ПВС. На данный момент нет прямых доказательств причинно-следственной связи между гормоном роста и респираторными проблемами, наблюдаемыми у пациентов с ПВС (как у получающих ГР, так и у не получающих его), включая внезапную смерть. Последующее исследование сна через год после начала лечения ГР также может быть показано. ГР (в частности, версия компании Pfizer, Genotropin) – единственный препарат, получивший одобрение FDA для лечения детей с ПВС. Одобрение FDA распространяется только на детей. Идиопатический низкий рост (ИНР) является одним из наиболее спорных показаний для применения ГР, поскольку педиатры-эндокринологи не пришли к единому мнению относительно его определения, диагностических критериев и границ. Этот термин применяется к детям с выраженной необъяснимой низкорослостью, которая приведет к росту взрослого человека ниже 3-го процентиля. В конце 1990-х годов фармацевтическая компания Eli Lilly and Company спонсировала клинические испытания своего препарата rHGH (Humatrope) у детей с крайне выраженным ИНР, чей рост отставал как минимум на 2,25 стандартных отклонения от среднего (входящих в 1,2% населения с наименьшим ростом). Ожидалось, что рост этих мальчиков и девочек не превысит 160 см и 150 см соответственно. Они получали лечение около четырех лет и увеличили рост на 4–8 см. Возникли споры о том, действительно ли все эти дети были «нормальными» детьми с низким ростом, поскольку средний уровень ИРФ-1 был низким. Одобрение HGH для лечения такой крайней степени низкорослости привело к увеличению числа родителей, стремящихся использовать его для незначительного увеличения роста у детей с нормальными показателями.

As of 2004, GH has been approved by the U. S. Food and Drug Administration for treatment of other conditions such as:
In adults, wasting (or cachexia) caused by AIDS. Turner syndrome epitomizes the response of non deficient shortness. At doses 20% higher than those used in GH deficiency, growth accelerates. With several years of treatment the median gain in adult height is about 5 8 cm on this dose. The gains appear to be dose dependent. It has been used successfully in toddlers with Turner syndrome, as well as in older girls. Short stature homeobox gene deficiency GH can help children with PWS in height, weight, body mass, strength, and agility. Reports have indicated increase of growth rate (especially in the first year of treatment) and a variety of other positive effects, including improved body composition (higher muscle mass, lower fat mass); improved weight management; increased energy and physical activity; improved strength, agility, and endurance; and improved respiratory function. The Prader–Willi Syndrome Association (US) recommends that a sleep study be conducted before initiating GH treatment in a child with PWS. At this time there is no direct evidence of a causative link between growth hormone and the respiratory problems seen in PWS (among both those receiving and those not receiving GH treatment), including sudden death. A follow up sleep study after one year of GH treatment may also be indicated. GH (specifically Pfizer's version, Genotropin) is the only treatment that has received an FDA indication for children with PWS. The FDA indication only applies to children. Idiopathic short stature (ISS) is one of the most controversial indications for GH as pediatric endocrinologists do not agree on its definition, diagnostic criteria, or limits. The term has been applied to children with severe unexplained shortness that will result in an adult height below the 3rd percentile. In the late 1990s, the pharmaceutical manufacturer Eli Lilly and Company sponsored trials of their brand of rHGH (Humatrope) in children with extreme ISS, those at least 2.25 standard deviations below mean (in the lowest 1.2 percent of the population). These boys and girls appeared to be headed toward heights of less than 160 cm and 150 cm respectively. They were treated for about four years and gained 4 8 cm in adult height. Controversy has arisen as to whether all of these children were truly "short normal" children, since the average IGF1 was low. Approval of HGH for the treatment of this extreme degree of shortness led to an increase in the number of parents seeking its use to make otherwise normal children a little taller.

Побочные эффекты

В 2003 году в журнале New England Journal of Medicine были опубликованы две редакционные статьи, выражающие обеспокоенность по поводу применения HGH вне инструкции и распространения рекламы диетических добавок с эффектом "высвобождения HGH". В них подчеркивалось отсутствие доказательств безопасности и эффективности применения HGH у здоровых взрослых или пожилых пациентов, и особенно отмечалось, что риски длительного лечения HGH неизвестны. Одну статью написал главный редактор журнала Джеффри М. Дрейзен, другую – Мэри Ли Вэнс, предоставившая осторожный редакционный комментарий NEJM к широко цитируемому исследованию 1990 года об использовании гормона роста у пожилых пациентов с низким уровнем гормона роста. Небольшое, но контролируемое исследование GH, проведенное среди тяжелобольных взрослых в отделении интенсивной терапии с целью повышения силы и уменьшения мышечной атрофии при критических состояниях, показало более высокую смертность среди пациентов, получавших GH. Причина этого неизвестна, но в настоящее время GH редко используется у пациентов в отделениях интенсивной терапии, если у них нет выраженного дефицита гормона роста. Лечение GH обычно снижает чувствительность к инсулину, однако некоторые исследования не выявили увеличения заболеваемости диабетом у взрослых пациентов с гипопитуитаризмом, получавших GH. Ранее считалось, что лечение GH может повысить риск развития рака; недавнее крупное исследование показало, что "при относительно коротком периоде наблюдения общий риск развития первичного рака у 6840 пациентов, получавших GH во взрослом возрасте, не увеличился. Повышенные показатели SIR (индекс скорости отложения, отражающий риск развития рака) были выявлены в подгруппах когорты из США, определенных по возрасту менее 35 лет или дефициту гормона роста, начавшемуся в детстве". В августе 2011 года FDA опубликовало предупреждение о безопасности, в котором указало, что данные о связи между рекомбинантным гормоном роста человека и повышенным риском смерти остаются неубедительными, после анализа данных, включая французское исследование, сравнивающее людей с определенными видами низкорослости (идиопатический дефицит гормона роста и идиопатическая или гестационная низкорослость), получавших рекомбинантный гормон роста человека в детстве и находившихся под наблюдением в течение длительного периода времени, с представителями генеральной популяции Франции.

The New England Journal of Medicine published two editorials in 2003 expressing concern about off label uses of HGH and the proliferation of advertisements for "HGH Releasing" dietary supplements, and emphasized that there is no evidence that use of HGH in healthy adults or in geriatric patients is safe and effective – and especially emphasized that risks of long term HGH treatment are unknown. One editorial was by Jeffrey M. Drazen, M. D., the editor in chief of the journal; the other one was by Mary Lee Vance, who provided the NEJM's editorial original, cautious comment on a much cited 1990 study on the use of HGH in geriatric patients with low growth hormone levels. A small but controlled study of GH given to severely ill adults in an intensive care unit setting for the purpose of increasing strength and reducing the muscle wasting of critical illness showed a higher mortality rate for the patients having received GH. The reason is unknown, but GH is now rarely used in ICU patients unless they have severe growth hormone deficiency. GH treatment usually decreases insulin sensitivity, but some studies showed no evidence for increased diabetes incidence in GH treated adult hypopituitary patients. In past it was believed that GH treatment could increase the cancer risk; a large study recently concluded that "With relatively short follow up, the overall primary cancer risk in 6840 patients receiving GH as adults was not increased. Elevated SIRs (which is risk of getting cancer) were found for subgroups in the USA cohort defined by age <35 years or childhood onset GH deficiency." The FDA issued a Safety Communication in August 2011, stating that the evidence regarding recombinant human growth hormone and increased risk of death is inconclusive after reviewing sources including a French study which compared persons with certain kinds of short stature (idiopathic growth hormone deficiency and idiopathic or gestational short stature) treated with recombinant human growth hormone during childhood and who were followed over a long period of time, with individuals in the general population of France.

История

Возможно, самым известным человеком, который являлся наглядным примером внешних проявлений нелеченого врожденного дефицита гормона роста, был Чарльз Шервуд Страттон (1838–1883), которого П. Т. Барнум демонстрировал как генерала Тома Пальчика и который был женат на Лавинии Уоррен. Фотографии этой пары демонстрируют типичные для взрослых черты, характерные для тяжелого нелеченого дефицита гормона роста. Несмотря на выраженный низкий рост, пропорции тела и конечностей сохранены. К середине двадцатого века эндокринологи хорошо изучили клинические проявления дефицита гормона роста. Гормон роста (ГР) – это белковый гормон, подобно инсулину, который с 1920-х годов выделяли из поджелудочных желез свиней и коров для лечения сахарного диабета 1 типа. Однако свиной и коровьий ГР не оказывал никакого эффекта на организм человека из-за значительных различий в молекулярной структуре у разных видов (то есть инсулин считается более "эволюционно консервативным", чем ГР).

Экстракция для обработки

Экстрагированный гормон роста использовался с конца 1950-х до конца 1980-х годов, когда его применение было заменено рекомбинантным ГГ. В конце 1950-х годов Морис Рабен выделил достаточное количество ГР из гипофизов человека, чтобы успешно лечить мальчика с дефицитом ГР. Несколько эндокринологов начали помогать родителям детей с тяжелым дефицитом гормона роста договариваться с местными патологоанатомами о сборе человеческих гипофизов после их удаления во время вскрытия. Родители затем заключали контракт с биохимиком для выделения достаточного количества гормона роста для лечения своего ребенка. Лишь немногие семьи могли справиться с такой сложной задачей. В 1960 году было создано Национальное агентство по гипофизу как подразделение Национальных институтов здоровья США. Целью этого агентства было осуществлять контроль за сбором человеческих гипофизов при проведении вскрытий, организовывать крупномасштабную экстракцию и очистку ГГ и распространять его среди ограниченного числа педиатрических эндокринологов для лечения детей с дефицитом ГГ в рамках исследовательских протоколов. Канада, Великобритания, Австралия, Новая Зеландия, Франция, Израиль и другие страны создали аналогичные государственные агентства для сбора гипофизов, очистки ГГ и распространения его для лечения детей с тяжелым дефицитом ГГ. Запасы этого "гормона роста, полученного из трупов" были ограничены, и лечение получали только дети с наиболее выраженным дефицитом. С 1963 по 1985 год около 7700 детей в США и 27 000 детей во всем мире получали ГГ, извлеченный из гипофизов человека, для лечения тяжелого дефицита ГГ. Большинство этой помощи оказывали врачи, обученные относительно новой специальности – педиатрической эндокринологии, но к концу 1960-х годов таких врачей было всего около ста в нескольких десятках крупнейших университетских медицинских центров по всему миру. В 1977 году процедура экстракции и очистки ГГ в NPA была усовершенствована и улучшена. Нехватка доступного ГГ усугубилась в конце 1970-х годов, поскольку частота вскрытий в США снизилась, а число педиатрических эндокринологов, способных диагностировать и лечить дефицит ГГ, увеличилось. ГГ "нормировался". Часто лечение прекращалось, когда ребенок достигал произвольного минимального роста; детям, которые были низкорослыми по причинам, отличным от тяжелого дефицита ГГ, лгали, говоря, что они не получат никакой пользы от лечения. Доступ к гормону роста NPA имели только педиатрические эндокринологи, которые оставались в университетских медицинских центрах с отделениями, способными поддерживать исследовательскую программу. В конце 1970-х годов шведская фармацевтическая компания Kabi заключила контракты с рядом больниц в Европе на покупку гипофизов для первого коммерческого продукта ГГ – Crescormon. Хотя дополнительный источник ГГ был приветствован, Crescormon был встречен с настороженностью педиатрическими эндокринологами в Соединенных Штатах. Первой проблемой было то, что Kabi начнет закупать гипофизы в США, что быстро подорвет NPA, которая полагалась на систему донорства, аналогичную переливанию крови. По мере того как число вскрытий продолжало сокращаться, не начнут ли патологоанатомы продавать гипофизы тому, кто предложит больше? Вторым возражением стала маркетинговая кампания Kabi Pharmacia, ориентированная на врачей первичного звена под лозунгом "Теперь определяете потребность вы", подразумевая, что услуги специалиста больше не нужны для лечения гормоном роста и что любой невысокий ребенок может быть кандидатом на лечение. Хотя споры вокруг Crescormon в США давно забыты, программа закупок гипофизов Kabi продолжала вызывать скандалы в Европе вплоть до 2000 года.

Extracted growth hormone was used since the late 1950s until the late 1980s when its use was replaced by recombinant GH. In the late 1950s, Maurice Raben purified enough GH from human pituitary glands to successfully treat a GH deficient boy. A few endocrinologists began to help parents of severely GH deficient children to make arrangements with local pathologists to collect human pituitary glands after removal at autopsy. Parents would then contract with a biochemist to purify enough growth hormone to treat their child. Few families could manage such a complicated undertaking. In 1960, the National Pituitary Agency was formed as a branch of the U. S. National Institutes of Health. The purpose of this agency was to supervise the collection of human pituitary glands when autopsies were performed, arrange for large scale extraction and purification of GH, and distribute it to a limited number of pediatric endocrinologists for treating GH deficient children under research protocols. Canada, UK, Australia, New Zealand, France, Israel, and other countries establish similar government sponsored agencies to collect pituitaries, purify GH, and distribute it for treatment of severely GH deficient children. Supplies of this "cadaver growth hormone" were limited, and only the most severely deficient children were treated. From 1963 to 1985 about 7700 children in the U. S. and 27,000 children worldwide were given GH extracted from human pituitary glands to treat severe GH deficiency. Physicians trained in the relatively new specialty of pediatric endocrinology provided most of this care, but in the late 1960s there were only a hundred of these physicians in a few dozen of the largest university medical centers around the world. In 1977, the NPA GH extraction and purification procedure was refined and improved. A shortage of available cadaver GH worsened in the late 1970s as the autopsy rate in the U. S. declined, while the number of pediatric endocrinologists able to diagnose and treat GH deficiency increased. GH was "rationed." Often, treatment would be stopped when a child reached an arbitrary minimal height, such as Children who were short for reasons other than severe GH deficiency were lied to and told that they would not benefit from treatment. Only those pediatric endocrinologists that remained at university medical centers with departments able to support a research program had access to NPA growth hormone. In the late 1970s, a Swedish pharmaceutical company, Kabi, contracted with a number of hospitals in Europe to buy pituitary glands for the first commercial GH product, Crescormon. Although an additional source of GH was welcomed, Crescormon was greeted with ambivalence by pediatric endocrinologists in the United States. The first concern was that Kabi would begin to purchase pituitaries in the U. S., which would quickly undermine the NPA, which relied on a donation system like blood transfusion. As the number of autopsies continued to shrink, would pathologists sell pituitaries to a higher bidder? The second offense was Kabi Pharmacia's marketing campaign, which was directed at primary care physicians under the slogan, "Now, you determine the need," implying that the services of a specialist were not needed for growth hormone treatment anymore and that any short child might be a candidate for treatment. Although the Crescormon controversy in the U. S. is long forgotten, Kabi's pituitary purchase program continued to generate scandal in Europe as recently as 2000.

Терминология

Гормон роста (GH) также называется соматотропин (англ. somatotropin). Человеческая форма гормона роста известна как гормон роста человека, или hGH (гормон роста овец сокращенно oGH). GH может относиться либо к естественному гормону, вырабатываемому гипофизом (соматотропин), либо к биосинтетическому GH для терапии. Гормон роста, полученный из трупов, – это термин для GH, извлеченного из гипофизов человеческих трупов в период с 1960 по 1985 год для лечения дефицита гормона роста у детей. В США гормон роста, полученный из трупов, также называемый гормоном роста NPA, поставлялся Национальным агентством гипофиза, а также другими национальными программами и коммерческими фирмами. В 1985 году его связали с развитием болезни Крейтцфельдта-Якоба, после чего он был изъят из обращения. РГГ (rHGH, rhGH) относится к рекомбинантному гормону роста человека, то есть соматропину (INN). Его аминокислотная последовательность идентична последовательности эндогенного человеческого ГГ. Это совпадение, что RHGH также относится к гормону роста макаки-резуса (RhGH), используя принятое обозначение Rh для макаки-резуса. Гормон роста макаки-резуса никогда не использовался врачами для лечения людей, но гормон роста макаки-резуса был частью подпольной культуры анаболических стероидов в те годы, и поддельные версии могли продаваться и покупаться в спортзалах. met GH относится к метионил-гормону роста, то есть соматрему (INN). Это был первый выведенный на рынок рекомбинантный продукт ГР (торговое название Protropin от Genentech). Он имеет ту же аминокислотную последовательность, что и человеческий ГГ, с дополнительным метионином в конце цепи для упрощения производственного процесса. Его производство было прекращено в 2004 году. rBST относится к рекомбинантному бычьему соматотропину (гормон роста коров) или рекомбинантному бычьему GH (rbGH, RBGH).