Адамдағы гонадотропин босатушы гормоны (GnRH) және оның ролі
Gonadotropin-releasing hormone
Гонадотропин-рилизинг гормоны (GnRH) адам органиміндегі маңызды гормон. Гипоталамуста синтезделіп, жыныс гормондарының өндірісін реттейді. 8-ші хромосомада орналасқан.
Mammalian protein found in Homo sapiens
GnRH as a hormone
Гонадотропин босататын гормон (GnRH) – фолликулты стимуляциялайтын гормонды (FSH) және лютеинизациялайтын гормонды (LH) алдыңғы гипофизден бөліп шығаруға жауапты босататын гормон. GnRH – гипоталамустағы GnRH нейрондарынан синтезделіп, бөлінетін тропикалық пептид гормоны. Бұл пептид гонадотропин босататын гормондар отбасысына жатады. Ол гипоталамус-гипофиз-гонадалық осьтің бастапқы қадамы болып табылады.
Gonadotropin releasing hormone (GnRH) is a releasing hormone responsible for the release of follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH) from the anterior pituitary. GnRH is a tropic peptide hormone synthesized and released from GnRH neurons within the hypothalamus. The peptide belongs to gonadotropin releasing hormone family. It constitutes the initial step in the hypothalamic–pituitary–gonadal axis.
Синтез
GNRH1 гені, GnRH прекурсоры үшін, 8-ші хромосомада орналасқан. Сүтқоректілерде сызықтық декапептидтік түпкі өнім преоптикалық алдыңғы гипоталамуста 89 аминқышқылынан тұратын препрогормоннан синтезделеді. Бұл гипоталамус-гипофиз-гонадалық осьтің әртүрлі реттеуші механизмдерінің әсер ететін нысаны болып табылады, мысалы, организмдегі эстроген деңгейінің жоғарылауымен тежеледі.
The gene, GNRH1, for the GnRH precursor is located on chromosome 8. In mammals, the linear decapeptide end product is synthesized from an 89 amino acid preprohormone in the preoptic anterior hypothalamus. It is the target of various regulatory mechanisms of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis, such as being inhibited by increased estrogen levels in the body.
Функция
ГнРГ гипофиздік портал қан ағынында медиандық эминенцияда бөлінеді. Әйелдер мен еркектер арасында ГнРГ секрециясының айырмашылықтары бар. Ер адамдарда ГнРГ тұрақты жиілікте импульстармен бөлінеді; бірақ әйелдерде импульстардың жиілігі менструалдық цикл кезінде өзгереді және овуляцияға дейін ГнРГ-нің күрт өсуі байқалады. ГнРГ секрециясы барлық омыртқалы жануарларда пульсативті болып келеді және қалыпты репродуктивтік функция үшін қажет. Осылайша, бір ғана гормон, ГнРГ1, әйелдерде фолликулалардың өсуі, овуляция және сары дененің сақталуы сияқты күрделі процестерді, ал ерлерде сперматогенезді басқарады.
GnRH is secreted in the hypophysial portal bloodstream at the median eminence. There are differences in GnRH secretion between females and males. In males, GnRH is secreted in pulses at a constant frequency; however, in females, the frequency of the pulses varies during the menstrual cycle, and there is a large surge of GnRH just before ovulation. GnRH secretion is pulsatile in all vertebrates, and is necessary for correct reproductive function. Thus, a single hormone, GnRH1, controls a complex process of follicular growth, ovulation, and corpus luteum maintenance in the female, and spermatogenesis in the male.
Нейрогормон
GnRH нейрогормон болып саналады, бұл белгілі бір нейрон жасушаларында өндіріліп, нейрондық ұшынан бөлінетін гормон. GnRH өндіріліп шығатын негізгі аймақ – гипоталамустың преоптикалық аймағы, онда GnRH секрециялайтын нейрондардың көп бөлігі орналасқан. GnRH нейрондары мұрыннан пайда болып, миға қоныс аударады, онда олар медиалдық септум және гипоталамус бойымен шашырап, өте ұзын, 1 миллиметрден асатын дендриттермен байланысады. Олар бірігіп, ортақ синаптық сигналды қабылдайды, бұл процесс оларға GnRH бөлінуін үйлестіруге мүмкіндік береді. GnRH нейрондары көптеген түрлі афференттік нейрондармен реттеледі, олар бірнеше түрлі нейротрансмиттерлерді (норэпинефрин, ГАМК, глутамат сияқты) пайдаланады. Мысалы, дофамин эстроген және прогестеронмен алдын ала емделген әйелдерде ЛГ бөлінуін (GnRH арқылы) күшейтеді; дофамин жұмыртқалықтары алынған әйелдерде ЛГ бөлінуін тежеуі мүмкін. Киспептин GnRH бөлінуін маңызды түрде реттейтін фактор болып көрінеді. GnRH бөлінуі эстрогенмен де реттелуі мүмкін. Кисспептин өндіретін нейрондар эстроген рецепторының альфа түрін де білдіре алады.
GnRH is considered a neurohormone, a hormone produced in a specific neural cell and released at its neural terminal. A key area for production of GnRH is the preoptic area of the hypothalamus, which contains most of the GnRH secreting neurons. GnRH neurons originate in the nose and migrate into the brain, where they are scattered throughout the medial septum and hypothalamus and connected by very long >1 millimeter long dendrites. These bundle together so they receive shared synaptic input, a process that allows them to synchronize their GnRH release. The GnRH neurons are regulated by many different afferent neurons, using several different transmitters (including norepinephrine, GABA, glutamate). For instance, dopamine appears to stimulate LH release (through GnRH) in estrogen progesterone primed females; dopamine may inhibit LH release in ovariectomized females. Kisspeptin appears to be an important regulator of GnRH release. GnRH release can also be regulated by estrogen. It has been reported that there are kisspeptin producing neurons that also express estrogen receptor alpha.
Басқа органдар
ГнРГ гипоталамус және гипофизден басқа органдарда да табылады, ал оның өмірлік процестердегі басқа да рөлі жеткілікті зерттелмеген. Мысалы, GnRH1 плацентада және жыныс бездерінде белсенді болуы мүмкін. ГнРГ және ГнРГ рецепторлары сонымен қатар сүт безі, жұмыртқалық, простата және эндометрий қатерлі ісіктерінде де кездеседі.
GnRH is found in organs outside of the hypothalamus and pituitary, and its role in other life processes is poorly understood. For instance, there is likely to be a role for GnRH1 in the placenta and in the gonads. GnRH and GnRH receptors are also found in cancers of the breast, ovary, prostate, and endometrium.
Әдеп-тәртіптің әсері
ГнРГ өндірісі/босатылуы – мінез-құлықтың гормондарға керісінше әсер ететінін көрсететін сирек және нақтылы мысалдардың бірі. Әлеуметтік жағдайда үстемдікке ие болған цихлид балықтарында ГнРГ секрециясы артады, ал әлеуметтік жағдайда бағынышты болған балықтарда секреция төмендейді. Секрециядан басқа, әлеуметтік орта және олардың мінез-құлқы ГнРГ нейрондарының мөлшеріне де әсер етеді. Атап айтқанда, аумақтық белгілісі зор еркектерде ГнРГ нейрондары, аумақтық белгілісі аз еркектерге қарағанда ірілеу болады. Әйел балықтарда да айырмашылықтар байқалады: бала күтіп жатқан әйел балықтардың ГнРГ нейрондары, шағылысқан немесе бақылау тобындағы әйел балықтарға қарағанда кішірек болады. Бұл мысалдар ГнРГ әлеуметтік реттелуге жататын гормон екенін көрсетеді. Лимбикалық жүйенің көптеген нейрондық аймақтары гипоталамусқа сигналдар жіберіп, ГнРГ өндірісінің мөлшерін және импульстардың жиілігін реттейді. Бұл психикалық факторлардың әйелдердің жыныстық функциясына әсер етуінің себебін түсіндіруге мүмкіндік береді.
GnRH production/release is one of the few confirmed examples in which behavior influences hormones, rather than the other way around. Cichlid fish that become socially dominant in turn experience an upregulation of GnRH secretion whereas cichlid fish that are socially subordinate have a down regulation of GnRH secretion. Besides secretion, the social environment as well as their behavior affects the size of GnRH neurons. Specifically, males that are more territorial have larger GnRH neurons than males that are less territorial. Differences are also seen in females, with brooding females having smaller GnRH neurons than either spawning or control females. These examples suggest that GnRH is a socially regulated hormone. Multiple neuronal regions in the limbic system send signals to the hypothalamus to modulate the amount of GnRH production and the frequency of pulses. This provides a possible explanation for why psychic influences typically affect female sexual function.
Медициналық қолданыстар
Бұрын табиғи GnRH адам ауруларын емдеу үшін гонадорелин гидрохлориді (Factrel) және гонадорелин диацетат тетрагидраты (Cystorelin) түрінде тағайындалған. GnRH-ның жартылай ыдырау мерзімін ұзарту мақсатында декапептидтік құрылымын өзгерту гонадотропиндерді күшейтетін (GnRH1 агонистері) немесе басатын (GnRH антагонистері) GnRH1 аналогтарын жасауға әкелді. Бұл синтетикалық аналогтар клиникалық қолданыста табиғи гормонды толығымен алмастырды. Оның аналогы – леупрорелин, үздіксіз инфузия арқылы емдеу үшін қолданылады, оның ішінде сүт безінің қатерлі ісігі, эндометриоз, простата қатерлі ісігі және 1980 жылдардағы зерттеулер нәтижесінде, Йель университетінің докторы Флоренс Комите сияқты ғалымдардың еңбегімен ерте жасқа жеткен қыздардағы жатыр жетілмеушілігін емдеу үшін де пайдаланылды. GnRH аналогтарының химиотерапияға дейін немесе оның барысында қолданылуы әйелдердің жұмыртқалықтарына химиялық терапия салдарынан келтірілетін зақымды болдырмауға бағытталғандығын зерттейтін Кокран шолуы бар. GnRH агонистері менструацияның қалпына келтірілуіне немесе сақталуына, ерте жұмыртқалық жеткіліксіздігіне және овуляцияға қатысты химиотерапия кезінде жұмыртқалық бездерді қорғауда тиімді болып көрінеді.
Natural GnRH was previously prescribed as gonadorelin hydrochloride (Factrel) and gonadorelin diacetate tetrahydrate (Cystorelin) for use in treating human diseases. Modifications of the decapeptide structure of GnRH to increase half life have led to GnRH1 analog medications that either stimulate (GnRH1 agonists) or suppress (GnRH antagonists) the gonadotropins. These synthetic analogs have replaced the natural hormone in clinical use. Its analogue leuprorelin is used for continuous infusion, to treat breast cancer, endometriosis, prostate cancer, and following research in the 1980s by researchers, including Dr. Florence Comite of Yale University, it was used to treat precocious puberty. A Cochrane Review is available which investigates whether GnRH analogues, given before or alongside chemotherapy, could prevent damage to women's ovaries caused by chemotherapy. GnRH agonists appear to be effective in protecting the ovaries during chemotherapy, in terms of menstruation recovery or maintenance, premature ovarian failure and ovulation.
Жануарлардың жыныстық қатынасы
ГнРГ белсенділігі әртүрлі жыныстық мінез-құлықтарға әсер етеді. ГнРГ деңгейінің жоғарылауы әйелдерде жыныстық көрсетулер мен мінез-құлықты жеңілдетеді. ГнРГ инъекциялары ақ бақалдарда (құстың бір түрі) көбейтілуге шақыруды (ұсынудың бір түрі) күшейтеді. Сүтқоректілерде ГнРГ инъекциялары әйелдердің жыныстық мінез-құлықтарын жеңілдетеді, мысалы, мыскылдас (Suncus murinus) еркектерге құйрығын көрсету және құйрық қозғалыстарының кешігуін азайтады. ГнРГ деңгейінің жоғарылауы еркектердің тестостерондық қабілетін табиғи деңгейден асырады. Агрессивті аумақтық қақтығыстан кейін еркек құстарға ГнРГ инъекциясы жасау, агрессивті аумақтық қақтығыс кезінде табиғи түрде байқалатын тестостерон деңгейінен жоғары нәтиже береді. ГнРГ жүйесінің нашарлауы репродуктивті физиология мен аналық мінез-құлыққа кері әсер етеді. Қалыпты ГнРГ жүйесі бар аналық тышқандармен салыстырғанда, ГнРГ нейрондары 30% кем болған аналық тышқандар өз балаларына нашар күтім көрсетеді. Бұл тышқандар балаларын жинап қоюдың орнына шашыратып тастап кетеді және оларды қайта жинау үшін едәуір уақыт жұмсайды.
GnRH activity influences a variety of sexual behaviors. Increased levels of GnRH facilitate sexual displays and behavior in females. GnRH injections enhance copulation solicitation (a type of courtship display) in white crowned sparrows. In mammals, GnRH injections facilitate sexual behavior of female display behaviors as shown with the musk shrew’s (Suncus murinus) reduced latency in displaying rump presents and tail wagging towards males. An elevation of GnRH raises males’ testosterone capacity beyond a male's natural testosterone level. Injections of GnRH in male birds immediately after an aggressive territorial encounter results in higher testosterone levels than is observed naturally during an aggressive territorial encounter. A compromised GnRH system has adverse effects on reproductive physiology and maternal behavior. In comparison to female mice with a normal GnRH system, female mice with a 30% decrease in GnRH neurons are poor caregivers to their offspring. These mice are more likely to leave their pups scattered rather than grouped together, and will take significantly longer to retrieve their pups.
Ветеринариялық пайдалану
Табиғи гормон сондай-ақ мал дәрігерлігінде кисталық жұмыртқа безі ауруымен ауырған ірі қара малды емдеу үшін қолданылады. Деслорелин синтетикалық аналогы ұзақ әсер ететін имплант арқылы малдың репродуктивтік функциясын реттеуде қолданылады.
The natural hormone is also used in veterinary medicine as a treatment for cattle with cystic ovarian disease. The synthetic analogue deslorelin is used in veterinary reproductive control through a sustained release implant.