Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens). ГнРГ как гормон.

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) – это высвобождающий гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза. ГнРГ является тропным пептидным гормоном, синтезируемым и высвобождаемым из ГнРГ-нейронов в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг-гормонов. Он представляет собой начальный этап гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси.

Синтез

Ген GNRH1, кодирующий предшественник GnRH, расположен на 8-й хромосоме. У млекопитающих конечный линейный декапептид синтезируется из 89 аминокислотного препрогормона в преоптической части переднего гипоталамуса. Он является объектом различных регуляторных механизмов гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси, например, подавляется повышенным уровнем эстрогенов в организме.

Функция

ГнРГ секретируется в кровотоке гипофизарного портала в средней эминентности. Существуют различия в секреции ГнРГ у самок и самцов. У самцов ГнРГ секретируется импульсами с постоянной частотой; однако у самок частота импульсов меняется в течение менструального цикла, и наблюдается значительный всплеск ГнРГ непосредственно перед овуляцией. Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных и необходима для нормальной репродуктивной функции. Таким образом, один гормон, ГнРГ1, контролирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и поддержания жёлтого тела у самок, а также сперматогенез у самцов.

Нейрогормон

ГнРГ считается нейрогормоном – гормоном, который продуцируется в специфической нервной клетке и высвобождается на ее нервном окончании. Ключевой областью для продукции ГнРГ является преоптическая область гипоталамуса, содержащая большинство нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны ГнРГ происходят из обонятельной области и мигрируют в мозг, где рассеяны по медиальной септум и гипоталамусу и соединены очень длинными дендритами длиной более 1 миллиметра. Они объединяются в пучки, чтобы получать общий синаптический вход, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Регуляцию нейронов ГнРГ осуществляют многие различные афферентные нейроны, использующие различные нейромедиаторы (включая норадреналин, ГАМК, глутамат). Например, дофамин, по-видимому, стимулирует высвобождение ЛГ (через ГнРГ) у самок, предварительно обработанных эстрогеном и прогестероном; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у самок после овариэктомии. Кисспептин, по-видимому, является важным регулятором высвобождения ГнРГ. Высвобождение ГнРГ также может регулироваться эстрогеном. Сообщается о наличии нейронов, продуцирующих кисспептин, которые также экспрессируют альфа-рецептор эстрогена.

Другие органы

ГнРГ обнаруживается в органах, помимо гипоталамуса и гипофиза, и его роль в других жизненных процессах изучена недостаточно. Например, вероятно участие ГнРГ1 в функционировании плаценты и половых желез. ГнРГ и рецепторы к ГнРГ также обнаруживаются при раке молочной железы, яичников, предстательной железы и эндометрия.

Влияние поведения

Производство/выделение ГнРГ – один из немногих подтвержденных примеров, когда поведение влияет на гормоны, а не наоборот. Рыбы-цихлиды, становящиеся социально доминантными, испытывают увеличение секреции ГнРГ, в то время как социально подчиненные особи демонстрируют снижение секреции ГнРГ. Помимо секреции, социальная среда и поведение влияют на размер нейронов ГнРГ. В частности, у самцов, проявляющих большую территориальность, нейроны ГнРГ крупнее, чем у менее территориальных самцов. Различия наблюдаются и у самок: у самок, вынашивающих потомство, нейроны ГнРГ меньше, чем у нерестящихся или контрольных самок. Эти примеры указывают на то, что ГнРГ – гормон, регулируемый социальными факторами. Множественные нейронные области лимбической системы посылают сигналы в гипоталамус для модуляции объема производства ГнРГ и частоты его пульсаций. Это может объяснить, почему психические факторы обычно влияют на женскую сексуальную функцию.

Медицинское применение

Ранее природный ГнРГ назначался в виде гидрохлорида гонадорелина (Factrel) и тетрагидрата диацетата гонадорелина (Cystorelin) для лечения заболеваний человека. Модификации декапептидной структуры ГнРГ с целью увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили природный гормон в клинической практике. Его аналог лейпрорелин используется для непрерывной инфузии при лечении рака молочной железы, эндометриоза, рака предстательной железы, а после исследований, проведенных в 1980-х годах, в том числе доктором Флоренс Комит из Йельского университета, – для лечения преждевременного полового созревания. Существует Кокрейновский обзор, посвященный изучению вопроса о том, могут ли аналоги ГнРГ, применяемые до или во время химиотерапии, предотвратить повреждение яичников у женщин, вызванное химиотерапией. Агонисты ГнРГ, по всей видимости, эффективно защищают яичники во время химиотерапии, обеспечивая восстановление или поддержание менструального цикла, предотвращая преждевременную недостаточность яичников и сохраняя овуляцию.

Сексуальное поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различные виды сексуального поведения. Повышенные уровни ГнРГ способствуют проявлению и развитию сексуального поведения у самок. Инъекции ГнРГ усиливают побуждение к спариванию (один из видов брачного поведения) у белых воробьев. У млекопитающих инъекции ГнРГ облегчают проявление сексуального поведения у самок, как показано на примере мускусной муравейки (Suncus murinus), где наблюдается снижение латентности в демонстрации предъявления крупа и помахивания хвостом в сторону самцов. Повышение уровня ГнРГ увеличивает потенциал выработки тестостерона у самцов сверх их естественного уровня. Инъекции ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводят к более высокому уровню тестостерона, чем наблюдается естественным образом во время такого столкновения. Нарушение функции системы ГнРГ оказывает негативное влияние на репродуктивную физиологию и материнское поведение. Самки мышей с 30%-ным снижением числа нейронов ГнРГ проявляют худшую заботу о потомстве по сравнению с самками с нормальной системой ГнРГ. Эти мыши чаще оставляют своих детенышей разбросанными, а не собранными вместе, и им требуется значительно больше времени, чтобы вернуть их обратно.

Ветеринарное применение

Природный гормон также используется в ветеринарной медицине для лечения крупного рогатого скота при кистозных заболеваниях яичников. Синтетический аналог деслорелина используется в ветеринарном контроле репродукции посредством имплантата с пролонгированным высвобождением.