Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Опиоидтық пептидтер класы
Class of opioid peptides
Динорфиндер (Dyn) – продинорфин деп аталатын прекурсор ақуызынан пайда болатын опиоидтық пептидтер класы. Продинорфин пропротеин конвертаза 2 (PC2) ферментімен өңделгенде бірнеше белсенді пептидтер бөлінеді: динорфин А, динорфин В және α/β неоэндорфин. Продинорфин құрамындағы нейронның деполяризациясы PC2 өңдеуін күшейтеді, бұл процесс пресинаптикалық терминалдағы синаптық везикулаларда жүзеге асады. Кейде продинорфин толыққанды өңделмей, «үлкен динорфин» (big dynorphin) бөлінуіне әкеледі. «Үлкен динорфин» – 32 аминқышқылынан тұратын молекула, ол динорфин А және динорфин В-дан құралған.
Dynorphins (Dyn) are a class of opioid peptides that arise from the precursor protein prodynorphin. When prodynorphin is cleaved during processing by proprotein convertase 2 (PC2), multiple active peptides are released: dynorphin A, dynorphin B, and α/β neoendorphin. Depolarization of a neuron containing prodynorphin stimulates PC2 processing, which occurs within synaptic vesicles in the presynaptic terminal. Occasionally, prodynorphin is not fully processed, leading to the release of “big dynorphin.” “Big Dynorphin” is a 32 amino acid molecule consisting of both dynorphin A and dynorphin B.
Динорфин А, динорфин В және үлкен динорфиннің құрамында негізгі аминқышқылдарының (лизин және аргинин) жоғары үлесі бар (29,4%, 23,1% және 31,2% тиісінше), сондай-ақ көптеген гидрофобтық аминқышқылдары бар (41,2%, 30,8% және 34,4% тиісінше). Динорфиндер орталық нерв жүйесінде кеңінен таралған, бірақ олардың ең жоғары концентрациясы гипоталамус, ми жоғарылығы, ми сабасы, мидың орталық бөлігі және жұлын мида байқалады. Динорфиндер нейротрансмиттерлерді сақтайтын везикулалардан әлдеқайда ірі (диаметрі 80-120 нм) тығыз ядролы везикулаларда сақталады. Бұл ірі тығыз ядролы везикулалар кішкентай синаптық везикулалардан өзгешелігі, олардың мазмұнын синаптық жарыққа шығару үшін күштірек және ұзаққа созылған стимул қажет. Тығыз ядролы везикулаларда сақтау – опиоидтық пептидтерді сақтаудың ерекшелігі. Динорфиндердің қызметіне алғашқы мәліметтер Голдштейн және әріптестерінің опиоидтық пептидтер бойынша жұмысынан алынған. Топ шошқаның гипофизінен оқшаулау қиын болған эндогендік опиоидтық пептидті тапқан. Пептидтің алғашқы 13 аминқышқылының тізбегін анықтағаннан кейін, олар табиғи пептидке ұқсас белсенділікке ие синтетикалық нұсқасын жасады. Голдштейн және әріптестері. Әртүрлі динорфиндер рецепторларға қатысты әртүрлі селективтілік және потенциялылық көрсетеді. Үлкен динорфин мен динорфин А адамның KOR рецепторына бірдей селективтілікке ие, бірақ динорфин А KOR рецепторына MOR және DOR рецепторларына қарағанда үлкен динорфинден гөрі таңдамалырақ. Үлкен динорфин KOR рецепторында динорфин А-дан күштірек әсер етеді. Үлкен динорфин де, динорфин А да динорфин В-дан күштірек және таңдамалырақ.
Dynorphin A, dynorphin B, and big dynorphin all contain a high proportion of basic amino acid residues, in particular lysine and arginine (29.4%, 23.1%, and 31.2% basic residues, respectively), as well as many hydrophobic residues (41.2%, 30.8%, and 34.4% hydrophobic residues, respectively). Although dynorphins are found widely distributed in the CNS, they have the highest concentrations in the hypothalamus, medulla, pons, midbrain, and spinal cord. Dynorphins are stored in large (80 120 nm diameter) dense core vesicles that are considerably larger than vesicles storing neurotransmitters. These large dense core vesicles differ from small synaptic vesicles in that a more intense and prolonged stimulus is needed to cause the large vesicles to release their contents into the synaptic cleft. Dense core vesicle storage is characteristic of opioid peptides storage. The first clues to the functionality of dynorphins came from Goldstein et al. in their work with opioid peptides. The group discovered an endogenous opioid peptide in the porcine pituitary that proved difficult to isolate. By sequencing the first 13 amino acids of the peptide, they created a synthetic version of the peptide with a similar potency to the natural peptide. Goldstein et al. Different dynorphins show different receptor selectivities and potencies at receptors. Big dynorphin and dynorphin A have the same selectivity for human KOR, but dynorphin A is more selective for KOR over MOR and DOR than is big dynorphin. Big dynorphin is more potent at KORs than is dynorphin A. Both big dynorphin and dynorphin A are more potent and more selective than dynorphin B.
Өндіріс
Динорфин жүйке жүйесінің көптеген бөліктерінде түзіледі, оның ішінде гипоталамус, стриатум, гиппокамп және омыртқа миы. Егеуқұйрық миының гендік экспрессия үлгілерін мысық, макак және адамдарда мұнда көруге болады. Динорфин өндірілетін орнына байланысты түрлі физиологиялық әрекеттерге ие. Мысалы, супраоптикалық ядроның ірі ұялы вазопрессин нейрондарынан түзілетін динорфин электрлік белсенділіктің қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Ірі ұялы окситоцин нейрондарынан түзілетін динорфин окситоцин секрециясының теріс кері байланыс ингибиторы болып табылады. Динорфин доға тәрізді ядрода және бүйірлік гипоталамустың орексин нейрондарында түзіледі, ол аштыққа бақылау жасауға әсер етеді.
Dynorphin is produced in many different parts of the nervous system, including the hypothalamus, the striatum, the hippocampus and the spinal cord. Gene expression patterns from the Allen Brain Atlases in mouse, macaque and humans can be seen here. Dynorphin has many different physiological actions, depending upon its site of production. For example, dynorphin that is made in magnocellular vasopressin neurons of the supraoptic nucleus is important in the patterning of electrical activity. Dynorphin produced in magnocellular oxytocin neurons is a negative feedback inhibitor of oxytocin secretion. Dynorphin produced in the arcuate nucleus and in orexin neurons of the lateral hypothalamus affects the control of appetite.
Анальгезия
Динорфин ауырсыну реакциясының модуляторы болып табылады. Хан мен Кси динорфинді егеуқұйрықтың омыртқа миының субарахноидтық кеңістігіне енгізу дозаға тәуелді анальгезияны тудыратынын анықтады, ол құйрық қозғалысының кешігу уақытымен өлшенді. Анальгезияны опиоид антагонисті – налоксон ішінара жойды. Авторлар егеуқұйрықтың омыртқасына морфин мен динорфин А1 13-тің, динорфин А-ның тек пептидтің алғашқы 13 аминқышқылынан тұратын түрінің, субаналгезиялық деңгейін қосудың күмезді әсері бар екенін анықтады. Алайда, динорфин А1 13 мидың интрацеребровентрикулярлық (ИЦВ) аймағына инъекцияланғанда, морфинмен шақырылған анальгезияға қарсы әсер етеді. Лай және авторлар тобы жасаған зерттеу динорфиннің ауырсынуды күшейтуі мүмкін екенін көрсетті. Авторлар опиоидтық рецепторларға байланыспайтын қысқартылған динорфин А2 17 дозасының омыртқа миының арқа мүйізіндегі микроглиядағы фосфорилденген p38 митогенді белсендірілген протеинкиназаның (MAPK) деңгейін арттыратынын анықтады. Алдыңғы зерттеулерде p38 белсенділігі NMDA-мен шақырылған простагландин босатумен байланысты болған, ол ауырсынуға себеп болады. Осылайша, динорфин опиоидты емес p38 жолы арқылы омыртқа миында ауырсынуды тудыруы мүмкін. Басқа зерттеулер невропатиялық ауырсынуда динорфин мен каппа опиоидты рецепторларды стимуляциялаудың рөлін анықтады. Сол топ динорфин KOR жүйесінің астроциттердің көбеюіне, p38 MAPK-ті белсендіру арқылы ықпал ететінін көрсетті, бұл нейропатиялық ауырсынудың анальгетикалық реакцияларға әсері үшін қажетті. Жиынтық алғанда, бұл мәліметтер динорфиннің анальгетикалық реакцияны модуляциялау үшін каппа опиоидты және опиоидты емес жолдарға көптеген әсерлер ете алатынын көрсетеді.
Dynorphin has been shown to be a modulator of pain response. Han and Xie found that injecting dynorphin into the subarachnoid space of the rat spinal cord produced dose dependent analgesia that was measured by tail flick latency. Analgesia was partially eliminated by opioid antagonist naloxone. The authors found that combining subanalgesic levels of morphine and dynorphin A1 13, a version of dynorphin A containing only the first 13 amino acids of the peptide, in the rat spinal cord had additive effects. However, when dynorphin A1 13 was injected into the intracerebroventricular (ICV) region of the brain, it had an antagonist effect on morphine induced analgesia. A study by Lai et al. found that dynorphin might actually stimulate pain. The authors found that administration of truncated dynorphin A2 17, which does not bind to opioid receptors, causes an increase in phosphorylated p38 mitogen activated protein kinase (MAPK) in microglia in the dorsal horn of the spinal cord. Activated p38 has been previously linked to the NMDA evoked prostaglandin release, which causes pain. Thus, dynorphin could also induce pain in the spinal cord through a non opioid p38 pathway. Other studies have identified a role for dynorphin and kappa opioid receptor stimulation in neuropathic pain. This same group also showed that the dynorphin KOR system mediates astrocyte proliferation through the activation of p38 MAPK that was required for the effects of neuropathic pain on analgesic responses. Taken together, these reports suggest that dynorphin can elicit multiple effects on both Kappa opioid, and non opioid pathways to modulate analgesic responses.
Есірткі
Кокаинге тәуелділік – кокаинге көп рет әсер еткеннен кейін мида болатын күрделі молекулалық өзгерістердің салдары. Динорфиндер осы процестің маңызды бөлігі болып табылады. Кокаинге бір рет әсер ету мидағы динорфин деңгейіне әсер етпесе де, қайталап қолданғанда егеуқырлардың миындағы стриатум және субстанция ниградасында динорфин концентрациясы артады. Динорфин деңгейінің артуына қатысты ұсынылған молекулалық механизм CREB (3’, 5’ монофосфатты жауап элементімен байланысатын белок) арқылы транскрипциялық реттелуді қамтиды. Карлезон және авторлар ұсынған модельге сәйкес, кокаин қолдану cAMP және cAMP-ге тәуелді протеинкиназа (PKA) экспрессиясын арттырады. PKA CREB-тің белсенділігін арттырады, бұл нашақорлықта маңызды ми аймақтары болып табылатын ядролық аккумбенс пен арқалық стриатумда динорфин экспрессиясын арттырады.
Cocaine addiction results from complex molecular changes in the brain following multiple exposures to cocaine. Dynorphins have been shown to be an important part of this process. Although a single exposure to cocaine does not affect brain dynorphin levels, repeated exposures to the drug increases dynorphin concentrations in the striatum and substantia nigra in rats. One proposed molecular mechanism for increased dynorphin levels involves transcriptional regulation by CREB (3’, 5’ monophosphate response element binding protein). According to the model proposed by Carlezon et al., use of cocaine increases the expression of cAMP and cAMP dependent protein kinase (PKA). PKA leads to the activation of CREB, which increases the expression of dynorphin in the nucleus accumbens and dorsal striatum, brain areas important in addiction.
Кокаин
Карлезон және басқалар. Динорфиннің артуы адамды кокаинге тәуелділіктен қорғайтынына қатысты да дәлелдер бар. Рокфеллер университетінің зерттеулеріне сәйкес, динорфин гендері екі нұсқада кездеседі: жоғары және төмен өнімді функционалдық вариациясы. Геннің жоғары өнімді функционалдық вариациясы промотор аймақтарындағы полиморфизмдерді қамтиды, олар динорфин мРНҚ-ның көбірек көшірмелерін өндіруге ықпал етеді деп болжанады, бұл вариацияны тасымалдаған адамдарға есірткіге қарсы кіріктірілген қорғаныс жүйесін береді. Бақылау тобына жатқан тышқандар мәжбүрлі жүзу сынақтары мен аяқтарына соққы беруге жауап ретінде жағымсыз мінез-құлық көрсетсе, динорфині жетіспейтін тышқандар мұндай жағымсыз реакцияны көрсетпеді. Олар КРФ инъекциясы динорфин гендері функционалды тышқандарда стресс болмаған жағдайда да жағымсыз мінез-құлықты тудыратынын, бірақ динорфин гендері жойылған тышқандарда олай болмайтынын атап өтті. CRF2 рецепторына антагонист қолданғанда орынға қарсылық жойылды. Динорфин есірткі іздеу мінез-құлқына да әсер ететіні және стресске байланысты, бірақ кокаин іздеуді қайта жандандыру үшін қажет екені көрсетілді. Бұл жолдың төменгі бөлігін кейіннен Bruchas және басқалар анықтады. Авторлар KOR митогенге белсендірілген протеинкиназа (MAPK) отбасының мүшесі p38-ді фосфорилирлеу арқылы белсендіретінін анықтады. P38 белсенділігі KOR-ға тәуелді мінез-құлықты тудыру үшін қажет. CREB және динорфиннің үйренген әлсіздікке (депрессияның жануарлар моделі) тигізетін әсерін зерттеді. Трансгенді тышқандарда доминантты теріс CREB (mCREB) артық экспрессиясы антидепрессанттық әсерге (мінез-құлық тұрғысынан) ие болды, ал жабайы типтегі CREB артық экспрессиясы депрессияға ұқсас симптомдардың күшеюіне әкелді. Динорфин А және В-ның әсерін сипаттау үшін бірнеше жануарлар депрессиясының модельдерін қолданды. Авторлар үйренген әлсіздіктің гиппокамп пен аккумбенс ядросындағы А және В динорфиндерінің деңгейін арттыратынын және KOR антагонисті norBNI инъекциясы үйренген әлсіздіктен жазылуға көмектесетінін анықтады. Иммобилизациялық стресс гиппокамп пен аккумбенс ядросындағы А және В динорфиндерінің деңгейін арттырады. Күндіз динорфиндер гипофиздің нейроинтермедиальдық бөлігінде (НИ гипофиз) табиғи түрде жоғарылайды, ал гипоталамуста төмендейді. Бұл үрдіс түнімен кері айналады. Тышқандардағы зерттеулер динорфин деңгейін арттырудың тамақтануды ынталандыратынын көрсетті. Налоксон сияқты опиоид антагонистері динорфиннің жоғары деңгейінің әсерін жояды. Бұл тежелім, әсіресе, семіз жануарларда немесе өте тартымды тағамға қол жеткізе алатын жануарларда күшті. Инуи және басқалар динорфинді иттерге енгізудің олардың тамақ және су тұтынуын арттыратынын анықтады. Динорфин гибернацияға түсетін жануарлардың тамақтану мінез-құлқында рөл атқарады. Низельский және басқалар қысқа дайындалу кезеңінде шектен тыс тамақтану мен аштықтан зардап шегетін жер саңырауқұлақтарындағы динорфин деңгейін зерттеді. Олар аштық кезеңінде динорфин деңгейінің артатынын анықтады. Берман және басқалар тамақпен шектелу кезеңінде динорфин деңгейін зерттеді. Топ тамақ динорфин В экспрессиясын өзгертпесе де, ол бірнеше тышқан ми аймақтарында (гипоталамус, аккумбенс ядросы және стриа терминалының төсек ядросы) динорфин А деңгейін арттыратынын анықтады. Динорфин нокаутты тышқандардағы соңғы зерттеулер нокаут және бақылау тобы арасында тамақ қабылдауда айырмашылықты анықтаған жоқ, бірақ еркек нокаутты тышқандарда май жиналуының төмендегенін анықтады. Нокаут жануарларда май қышқылдары тез тотығады. Осылайша, динорфин майлы диета қол жетімді болғанда, шектен тыс тамақтануға себеп болуы мүмкін. Морли мен Левин алғаш рет опиоид пептидтерінің стресске байланысты тамақтанудағы рөлін сипаттады. Зерттеу барысында тышқанның құйрығын қысып, тамақтануға түрткі болды. Стресске байланысты тамақтануды опиоид пептидінің антагонисті - налоксонды инъекциялау арқылы азайтуға болды. Бұл зерттеулер тышқанның PAG аймағына микродиализ арқылы динорфин A1 17 (KOR агонист) енгізудің гипотермияға әкелетінін көрсетті. Авторлар гипотермияның ауырлығы динорфин А1 17 дозасына пропорционалды екенін анықтады. Гипотермияны KOR антагонистін, norBNI-ні, тышқанға енгізу арқылы болдырмауға болады. Зерттеулер тышқандарды 38°C температураға ұшыратудың ми қабығында, гиппокампта, мишада және ми сабасында динорфин деңгейін арттыратынын көрсетті. Сонымен қатар, авторлар азот оксиді синтезасының (НОС) ингибиторларын қолданудың мидағы динорфин А1 17 деңгейін төмендететінін және жылу стрессімен байланысты симптомдарды жеңілдететінін анықтады. Шарма және Алм гипотермиялық әсерлердің K1 (κ опиоид рецепторы 1) арқылы, бірақ K2 арқылы емес, жүзеге асырылатынын анықтады. Авторлар KOR агонистін K1 нокаутты тышқандарға қолданды, бұл гипотермиялық реакцияны жойды. Осылайша, K2 гипотермиялық механизмде рөл атқара алмайды.
Carlezon et al. There is also evidence suggesting that increased amounts of dynorphin can protect humans from cocaine addiction. According to research at Rockefeller University, the gene for dynorphin is present in two versions: a “high output” and a “low output” functional variation. The high output functional variation of the gene contains polymorphisms in the promoter regions that are speculated to cause it to produce more copies of dynorphin mRNA, which would give people carrying this variation a “built in defense system” against drug addiction. While control mice displayed aversive behaviors in response to forced swim tests and foot shocks, mice lacking dynorphin did not show any such signs of aversion. They noted that injecting CRF led to aversive behaviors in mice with functional genes for dynorphin even in the absence of stress, but not in those with dynorphin gene deletions. Place aversion was eliminated when the receptor CRF2 was blocked with an antagonist. Dynorphin has also been shown to influence drug seeking behavior and is required for stress induced, but not prime induced, reinstatement of cocaine seeking. A downstream element of this pathway was later identified by Bruchas et al. The authors found that KOR activates p38, a member of the mitogen activated protein kinase (MAPK) family, through phosphorylation. Activation of p38 is necessary to produce KOR dependent behaviors. studied the effects of CREB and dynorphin on learned helplessness (an animal model for depression) in mice. Overexpression of dominant negative CREB (mCREB) in transgenic mice had an antidepressant effect (in terms of behavior), whereas overexpressing wild type CREB caused an increase in depression like symptoms. used several animal depression models in rats to describe the effects of dynorphins A and B in depression. The authors found that learned helplessness increases the levels of dynorphins A and B in the hippocampus and nucleus accumbens and that injecting KOR antagonist norBNI induces recovery from learned helplessness. Immobilization stress causes increases in the levels of both dynorphins A and B in the hippocampus and nucleus accumbens. found that, during the day, dynorphins are naturally elevated in the neurointermediate lobe of the pituitary (NI pituitary) and depressed in the hypothalamus. This pattern is reversed at night. in rats have shown that increasing the dynorphin levels stimulates eating. Opioid antagonists, such as naloxone, can reverse the effects of elevated dynorphin. This inhibition is especially strong in obese animals or animals that have access to particularly appealing food. Inui et al. found that administering dynorphin to dogs increased both their food and water intake. Dynorphin plays a role in the eating behavior of hibernating animals. Nizeilski et al. examined dynorphin levels in the ground squirrel, which undergoes periods of excessive eating and periods of starvation before winter. They found that dynorphin levels increased during the starvation periods. Berman et al. studied the levels of dynorphin during periods of food restriction. The group found that while food did not alter the expression of dynorphin B, it increases dynorphin A levels in several rat brain regions (hypothalamus, nucleus accumbens, and bed nucleus of the stria terminalis). Recent research on dynorphin knockout mice did not find differences between knockout and control animals in food intake, but found that fat storage was reduced in male knockout mice. Fatty acids were oxidized more quickly in knockout animals. Thus, dynorphin may cause overeating when a high fat diet is available. Morley & Levine were the first to describe the role of opioid peptides in stress related eating. In their study, mice had their tails pinched (causes stress), which induced eating. Stress related eating was reduced by injecting naloxone, an opioid peptide antagonist. showed that delivery of dynorphin A1 17 (a KOR agonist) through microdialysis into the PAG region induced hypothermia in rats. The authors found that the severity of hypothermia was proportional to the dose of dynorphin A1 17 administered. Hypothermia could be prevented by administering KOR antagonist norBNI to the rat. found that subjecting rats to heat (38˚C) caused dynorphins to be upregulated in the cerebral cortex, hippocampus, cerebellum, and the brain stem. Further, authors found that administration of nitric oxide synthase (NOS) inhibitors reduced dynorphin A1 17 levels in the brain and attenuated symptoms related to heat stress. Sharma and Alm found that hypothermic effects are mediated through K1 (κ opioid receptor 1), but not K2. The authors applied a KOR agonist to K1 knockout mice, which eliminated hypothermic response. Thus, K2 does not appear to have a role in the hypothermic mechanism.
Клиникалық маңызы
Динорфин туындыларының әсер ету мерзімі өте қысқа болғандықтан, олар көбінесе клиникалық тұрғыдан пайдалы емес деп есептеледі.
Dynorphin derivatives are generally considered to be of little clinical use because of their very short duration of action.