Гипоталамус-гипофиз-бүйрекүсті без қарым-қатынасы

Кіріспе

Физиологиялық кері байланыс өзара әрекеттесулерінің жиынтығы

Гипоталамус-гипофиз-бүйрекүсті безі осьі (HPA осьі немесе HTPA осьі) – үш компонент арасындағы тікелей ықпал мен кері байланыс өзара әрекеттесулерінің күрделі жиынтығы: гипоталамус (таламустың астында орналасқан ми бөлігі), гипофиз (гипоталамустың астында орналасқан бұршақ пішіндес құрылым) және бүйрекүсті бездер (бүйректердің үстіндегі кішкентай, конус тәрізді органдар). Осы органдар мен олардың өзара әрекеттесуі HPA осьін құрайды. HPA осьі – стресске реакцияны бақылайтын және ас қорыту, иммундық жауаптар, көңіл-күй мен эмоциялар, жыныстық белсенділік, энергияны сақтау және жұмсау сияқты көптеген дене процестерін реттейтін маңызды нейроэндокриндік жүйе. Бұл – бездер, гормондар және мидың орталық бөлігі арасындағы өзара әрекеттесудің жалпы бейімделу синдромын (GAS) қамтамасыз ететін жалпы механизмі. Стероидтық гормондар негізінен омыртқалы жануарларда өндіріледі, бірақ HPA осьі мен кортикостероидтардың стресске жауап берудегі физиологиялық ролі соншалықты маңызды, осыған ұқсас жүйелер омыртқасыз жануарларда және бір жасушалы организмдерде де кездеседі. HPA осьі, гипоталамус-гипофиз-жыныс безі (HPG) осьі, гипоталамус-гипофиз-қалқанша безі (HPT) осьі және гипоталамус-нейрогипофиз жүйесі – гипоталамус пен гипофиздің нейроэндокриндік функцияны басқару арқылы жұмыс істейтін төрт маңызды нейроэндокриндік жүйе. Гипоталамустың паравентрикулярлық ядросы: Ол вазопрессин мен кортикотропин босататын гормонды (CRH) синтездеп, бөліп шығаратын нейроэндокринді нейрондардан тұрады. Гипофиздің алдыңғы бөлігі: CRH және вазопрессин гипофиздің алдыңғы бөлігін стимуляциялап, бұрын кортикотропин деп аталған адренокортикотроптық гормонды (ACTH) бөліп шығарады. Бүйрекүсті безінің қабығы: ACTH ынталандыруына жауап ретінде глюкокортикоид гормондарын (адамда негізінен кортизол) өндіреді. Глюкокортикоидтар өз кезегінде гипоталамус пен гипофизге кері әсер етеді (CRH және ACTH өндірісін басу үшін) теріс кері байланыс циклында. CRH және вазопрессин нейросекреторлық жүйке ұштары арқылы медиандық эминенциядан бөлінеді. CRH гипофиз тұқымының порталды қан тамырлар жүйесі арқылы алдыңғы гипофизге, ал вазопрессин аксональдық тасымалдау арқылы артқы гипофиз безіне жеткізіледі. Бұл жерде CRH мен вазопрессин кортикотроптық жасушалардан бөлінген ACTH секрециясын күшейту үшін бірлесіп әрекет етеді. ACTH қан арқылы бүйрекүсті безінің қабығына жеткізіледі, онда ол холестеринден кортикостероидтардың, мысалы кортизолдың биосинтезін жеделдетеді. Кортизол – маңызды стресс гормоны, ол миды қоса, организмнің көптеген тіндеріне әсер етеді. Мида кортизол екі типті рецепторларға әсер етеді: минералокортикоид рецепторлары және глюкокортикоид рецепторлары, олар көптеген нейрон түрлерінде кездеседі. Глюкокортикоидтардың маңызды нысаналарының бірі – гипоталамус, ол HPA осьінің негізгі басқару орталығы болып табылады. Вазопрессинге «суды сақтау гормоны» деп қарауға болады, сондай-ақ ол «антидиуретикалық гормон (ADH)» деп те аталады. Ол организмде су жетіспеген кезде бөлінеді және бүйрекке суды сақтау бойынша күшті әсер етеді. Сонымен қатар ол қан тамырларын тарылтады. HPA осьінің жұмысы үшін келесі кері байланыс циклдері маңызды: Бүйрекүсті безінің қабығында өндірілген кортизол гипоталамус пен гипофизді теріс кері байланыс арқылы тежейді. Бұл CRH және вазопрессин секрециясын азайтады, сондай-ақ проопиомеланокортиннің (POMC) ACTH және β-эндорфиндерге ыдырауын тікелей азайтады. Эпинефрин мен норадреналин (E/NE) бүйрекүсті безінің қуысының симпатикалық стимуляциясы және кортизолдың жергілікті әсері арқылы (E/NE өндіру үшін ферменттерді жоғарылату) өндіріледі. E/NE гипофизге оң әсер етеді және POMC-ның ACTH және β-эндорфиндерге ыдырауын күшейтеді.

The hypothalamic–pituitary–adrenal axis (HPA axis or HTPA axis) is a complex set of direct influences and feedback interactions among three components: the hypothalamus (a part of the brain located below the thalamus), the pituitary gland (a pea shaped structure located below the hypothalamus), and the adrenal (also called "suprarenal") glands (small, conical organs on top of the kidneys). These organs and their interactions constitute the HPA axis. The HPA axis is a major neuroendocrine system that controls reactions to stress and regulates many body processes, including digestion, immune responses, mood and emotions, sexual activity, and energy storage and expenditure. It is the common mechanism for interactions among glands, hormones, and parts of the midbrain that mediate the general adaptation syndrome (GAS). While steroid hormones are produced mainly in vertebrates, the physiological role of the HPA axis and corticosteroids in stress response is so fundamental that analogous systems can be found in invertebrates and monocellular organisms as well. The HPA axis, hypothalamic–pituitary–gonadal (HPG) axis, hypothalamic–pituitary–thyroid (HPT) axis, and the hypothalamic–neurohypophyseal system are the four major neuroendocrine systems through which the hypothalamus and pituitary direct neuroendocrine function. The paraventricular nucleus of the hypothalamus: It contains neuroendocrine neurons which synthesize and secrete vasopressin and corticotropin releasing hormone (CRH). The anterior lobe of the pituitary gland: CRH and vasopressin stimulate the anterior lobe of pituitary gland to secrete adrenocorticotropic hormone (ACTH), once known as corticotropin. The adrenal cortex: It produces glucocorticoid hormones (mainly cortisol in humans) in response to stimulation by ACTH. Glucocorticoids in turn, act back on the hypothalamus and pituitary (to suppress CRH and ACTH production) in a negative feedback cycle. CRH and vasopressin are released from neurosecretory nerve terminals at the median eminence. CRH is transported to the anterior pituitary through the portal blood vessel system of the hypophyseal stalk and vasopressin is transported by axonal transport to the posterior pituitary gland. There, CRH and vasopressin act synergistically to stimulate the secretion of stored ACTH from corticotrope cells. ACTH is transported by the blood to the adrenal cortex of the adrenal gland, where it rapidly stimulates the biosynthesis of corticosteroids such as cortisol from cholesterol. Cortisol is a major stress hormone and has effects on many tissues in the body, including the brain. In the brain, cortisol acts on two types of receptors: mineralocorticoid receptors and glucocorticoid receptors, and these are expressed by many different types of neurons. One important target of glucocorticoids is the hypothalamus, which is a major controlling centre of the HPA axis. Vasopressin can be thought of as "water conservation hormone" and is also known as "antidiuretic hormone(ADH)". It is released when the body is dehydrated and has potent water conserving effects on the kidney. It is also a potent vasoconstrictor. Important to the function of the HPA axis are some of the following feedback loops:
Cortisol produced in the adrenal cortex will negatively feedback to inhibit both the hypothalamus and the pituitary gland. This reduces the secretion of CRH and vasopressin, and also directly reduces the cleavage of proopiomelanocortin (POMC) into ACTH and β endorphins. Epinephrine and norepinephrine (E/NE) are produced by the adrenal medulla through sympathetic stimulation and the local effects of cortisol (upregulation enzymes to make E/NE). E/NE will positively feedback to the pituitary and increase the breakdown of POMCs into ACTH and β endorphins.

Функция

Гипоталамустан кортикотропинді босататын гормонның (CRH) шығарылуына стресс, физикалық белсенділік, ауру, қандағы кортизол деңгейі және ұйқы-ояну циклы (циркадтық ырғақ) әсер етеді. Дені сау адамдарда кортизол оянудан кейін жылдам көтеріледі, 30–45 минут ішінде ең жоғары деңгейге жетеді. Содан кейін күні бойы біртіндеп төмендеп, кешкі уақытта қайтадан көтеріледі. Кортизол деңгейі кешкі сағаттарда төмендеп, түнгі ортасында ең төменгі деңгейге жетеді. Бұл организмнің демалыс және белсенділік циклына сәйкес келеді. Бұл жағдай ұйқысыздық пен әлсіздікке алып келуі мүмкін. HPA осьі организмдегі көптеген гомеостаздық жүйелерді реттеуде маңызды рөл атқарады, оның ішінде метаболизм жүйесі, жүрек-қан тамырлар жүйесі, иммундық жүйе, репродуктивтік жүйе және орталық нерв жүйесі. HPA осьі физикалық және психосоциалдық факторларды біріктіре отырып, организмнің қоршаған ортаға тиімді бейімделуіне, ресурстарды пайдалануына және тіршілікті оңтайландыруына мүмкіндік береді. Мидың миндаль безі, гиппокамп, префронталды қабық және гипоталамус сияқты аймақтары арасындағы анатомиялық байланыстар HPA осьін белсендіруге көмектеседі. Миндаль безінің бүйір бөлігіне келіп түсетін сезімдік ақпарат өңделіп, миндаль безінің орталық ядросына жіберіледі, ол қорқыныш реакциясына қатысатын мидың бірнеше бөліктеріне сигналдар жібереді. Гипоталамуста қорқыныш сигналдары симпатикалық нерв жүйесін және HPA осьінің модуляциялық жүйелерін белсендіреді. Стресс кезінде кортизолдың өндірісінің артуы күресу немесе қашуға дайындалу үшін глюкозаның қолжетімділігін арттырады. Глюкозаның қолжетімділігін тікелей арттырумен қатар, кортизол иммундық жүйенің жоғары талапты метаболизмік процестерін де басады, нәтижесінде глюкозаның одан әрі қолжетімділігі қамтамасыз етіледі.

Иммундық жүйе

HPA ось пен иммундық жүйе арасында екі тарапты байланыс және кері байланыс бар. IL 1, IL 6, IL 10 және TNF альфа сияқты бірқатар цитокиндер HPA осьін белсендіре алады, бірақ IL 1 ең күштісі. HPA осьі өз кезегінде иммундық реакцияны модуляциялайды, кортизолдың жоғары деңгейі иммундық және қабыну реакцияларын басады. Бұл организмді иммундық жүйенің өлімге әкелетіндей тым күшті белсенділігінен қорғайды және қабынудан туындаған тіндердің зақымдануын азайтады. Иммундық жауап кезінде қабынуға ықпал ететін цитокиндер (мысалы, IL 1) перифериялық қан айналымына шығарылады және ми-қан тосқауылынан өтіп, мимен өзара әрекеттесіп, HPA осьін белсендіреді. Қабынуға ықпал ететін цитокиндер мен ми арасындағы өзара әрекеттесу нейротрансмиттерлердің метаболикалық белсенділігін өзгертіп, шаршау, депрессия және көңіл-күйдің өзгеруі сияқты симптомдарға әкелуі мүмкін. HPA осьі иммундық жауап сияқты стрессорлармен белсендірілгенде, организмге жоғары деңгейдегі глюкокортикоидтар шығарылып, қабынуға қарсы цитокиндердің (мысалы, IL 1, TNF альфа және IFN гамма) экспрессиясын тежеу және иммундық жасушалардағы (мысалы, моноциттер мен нейтрофилдердегі) қабынуға қарсы цитокиндердің (мысалы, IL 4, IL 10 және IL 13) деңгейін арттыру арқылы иммундық жауапты басады. Созылмалы стресс пен оның HPA осьін бір мезгілде белсендіруі және иммундық жүйенің дисфункциясы арасындағы байланыс нақты емес; зерттеулер иммундық жауаптың иммуносупрессиясы және гипербелсенділігі екеуін де анықтады. Көптеген осындай аурулар үшін тағайындалатын антидепрессанттар HPA осьінің жұмысын реттеуге көмектеседі. Адамдарда психикалық стресске байланысты алаңдаушылық және депрессия сияқты бұзылыстарға қатысты жыныстық айырмашылықтар кең таралған, онда әйелдерге бұл бұзылыстар ерлерге қарағанда жиірек диагноз қойылады. Бір кеміргіштер зерттеуінде әйелдердің стрессті төзу және өңдеу қабілеті төмен болуы мүмкін екендігі анықталды (әсіресе созылмалы стресске қатысты), бұл глюкокортикоид рецепторларының экспрессиясының төмендеуімен және цитозолдағы FKBP51 байланысқан белоктың жетіспеуімен байланысты. HPA осьін үнемі белсендіру арқылы, бұл стресс пен бұзылыстардың жоғары деңгейіне әкелуі мүмкін, бұл созылмалы стресспен нашарлайды. Атап айтқанда, бұл кеміргіштердегі зерттеуде әйелдердің стресстен кейін HPA осьінің белсенділігі ерлерге қарағанда жоғары болғаны көрсетілді. Бұл айырмашылықтар сондай-ақ тестостерон және эстроген сияқты кейбір жыныстық стероидтардың қарама-қарсы әрекеттерінен де туындауы мүмкін. Эстроген стресске жауап ретінде ACTH және CORT секрециясын күшейтеді, ал тестостерон HPA осьінің белсенділігін азайтады және стресске жауап ретінде ACTH және CORT реакцияларын тежеуге жұмыс істейді. Дегенмен, осы жыныстық айырмашылықтардың негізін жақсырақ түсіну үшін қосымша зерттеулер қажет. Эксперименттік зерттеулер көптеген түрлі стрессорлардың және олардың HPA осьіне әсерін көптеген түрлі жағдайларда зерттеді. Стрессорлар әртүрлі болуы мүмкін. Тышқандардағы тәжірибелік зерттеулерде "әлеуметтік стресс" пен "физикалық стресс" арасын ажырату жиі жасалады, бірақ екі түрі де HPA осьін белсендіреді, бірақ әртүрлі жолдармен. Бірнеше моноамин нейротрансмиттерлер HPA осьін реттеуде маңызды, әсіресе допамин, серотонин және норадреналин. Окситоциннің артуы, мысалы, оң әлеуметтік өзара әрекеттесуден туындап, HPA осьін басуға және стресске қарсы әсер етуге, жараның жазылуы сияқты оң денсаулық әсерін күшейтуге көмектеседі. HPA осьі сүтқоректілер мен басқа омыртқалы жануарларға тән. Мысалы, балықтардағы стрессті зерттеген биологтар әлеуметтік бағыныштылықтың агрессивті өзара әрекеттесудің төмендеуіне, бақылаудың жоқтығына және үстем балықтардың үнемі төндіретін қатеріне байланысты созылмалы стресске әкелетінін көрсетті. Серотонин (5 HT) стресс жауабын жаратуға қатысқан белсенді нейротрансмиттер болып көрінді, ал серотониннің артуы плазмадағы α MSH деңгейінің артуымен байланысты, бұл терінің қараюына (сальмоноидты балықтардың әлеуметтік сигналы), HPA осьінің белсендірілуіне және агрессияның тежелуіне әкеледі. 5 HT прекурсоры L триптофан амин қышқылының жаңбырлы алабұғаның жеміне қосылуы алабұғаның агрессивтілігін және стресске жауап беру қабілетін төмендетті. Алайда, зерттеуде диеталық L триптофан плазмадағы кортизолға әсер етпегені айтылған. LY354740 препараты (сонымен қатар Eglumegad деп аталады, ол метаботроптық глутамат рецепторларының 2 және 3 агонисті) HPA осьіне әсер етеді, осы препаратты ұзақ уақыт ауызға қабылдау бонет макакаларында (Macaca radiata) базалық кортизол деңгейінің айқын төмендеуіне әкеледі; LY354740 инфузиясы осы жануарларда йохимбинмен шақырылған стресс жауабының айқын азаюына әкелді. Адамдарға жасалған зерттеулерде HPA осьі созылмалы стресс кезінде стрессордың түріне, адамның стрессорға жауабына және басқа факторларға байланысты әртүрлі жолдармен белсендіріледі. Бақылауға келмейтін, физикалық денсаулыққа қауіп төндіретін немесе жарақатты қамтитын стрессорлар кортизолдың шығарылуының жоғары, тегіс тәуліктік профиліне (таңда кортизол деңгейі қалыптыдан төмен және кешке қалыптыдан жоғары) әкеледі, нәтижесінде күндізгі кортизол шығарылуының жоғары деңгейіне әкеледі. Екінші жағынан, бақыланатын стрессорлар таңғы кортизолдың қалыптыдан жоғары деңгейін тудырады. Стресс гормонының шығарылуы стрессор болғаннан кейін біртіндеп төмендеуге бейім. Посттравматикалық стресс синдромында кортизолдың шығарылуы қалыптыдан төмен болып көрінеді, және стресске бұрыс гормоналды жауаптың адамды ПТСС дамытуға бейімдеуі мүмкін деп есептеледі. Сондай-ақ, HPA осьі гормондары белгілі бір тері ауруларымен және терінің гомеостазымен байланысты екені белгілі. HPA осьі гормондарының стресске байланысты тері ауруларымен және тері ісіктерімен байланысты болуы мүмкін екеніне дәлелдер бар. Бұл HPA осьі гормондары мида гипербелсенді болғанда болады.

There is bi directional communication and feedback between the HPA axis and the immune system. A number of cytokines, such as IL 1, IL 6, IL 10 and TNF alpha can activate the HPA axis, although IL 1 is the most potent. The HPA axis in turn modulates the immune response, with high levels of cortisol resulting in a suppression of immune and inflammatory reactions. This helps to protect the organism from a lethal overactivation of the immune system, and minimizes tissue damage from inflammation. During an immune response, proinflammatory cytokines (e. g. IL 1) are released into the peripheral circulation system and can pass through the blood–brain barrier where they can interact with the brain and activate the HPA axis. Interactions between the proinflammatory cytokines and the brain can alter the metabolic activity of neurotransmitters and cause symptoms such as fatigue, depression, and mood changes. When the HPA axis is activated by stressors, such as an immune response, high levels of glucocorticoids are released into the body and suppress immune response by inhibiting the expression of proinflammatory cytokines (e. g. IL 1, TNF alpha, and IFN gamma) and increasing the levels of anti inflammatory cytokines (e. g. IL 4, IL 10, and IL 13) in immune cells, such as monocytes and neutrophils. The relationship between chronic stress and its concomitant activation of the HPA axis, and dysfunction of the immune system is unclear; studies have found both immunosuppression and hyperactivation of the immune response. Antidepressants, which are routinely prescribed for many of these illnesses, serve to regulate HPA axis function. Sex differences are prevalent in humans with respect to psychiatric stress related disorders such as anxiety and depression, where women are diagnosed with these disorders more often than men. One rodents study found that females may lack the ability to tolerate as well as process stress (particularly for chronic stress) due to possible down regulation of glucocorticoid receptor expression as well as a deficiency of FKBP51 binding protein in the cytosol. By constantly activating the HPA axis, this could lead to higher instances of stress and disorders that would only get worse with chronic stress. Specifically in this rodent study, females showed greater activation of the HPA axis following stress than males. These differences also likely arise due to the opposing actions that certain sex steroids have, such as testosterone and oestrogen. Oestrogen functions to enhance stress activated ACTH and CORT secretion while testosterone functions to decrease HPA axis activation and works to inhibit both ACTH and CORT responses to stress. However, more studies are required to better understand the underlying basis of these sex differences. Experimental studies have investigated many different types of stress, and their effects on the HPA axis in many different circumstances. Stressors can be of many different types—in experimental studies in rats, a distinction is often made between "social stress" and "physical stress", but both types activate the HPA axis, though via different pathways. Several monoamine neurotransmitters are important in regulating the HPA axis, especially dopamine, serotonin and norepinephrine (noradrenaline). There is evidence that an increase in oxytocin, resulting for instance from positive social interactions, acts to suppress the HPA axis and thereby counteracts stress, promoting positive health effects such as wound healing. The HPA axis is a feature of mammals and other vertebrates. For example, biologists studying stress in fish showed that social subordination leads to chronic stress, related to reduced aggressive interactions, to lack of control, and to the constant threat imposed by dominant fish. Serotonin (5 HT) appeared to be the active neurotransmitter involved in mediating stress responses, and increases in serotonin are related to increased plasma α MSH levels, which causes skin darkening (a social signal in salmonoid fish), activation of the HPA axis, and inhibition of aggression. Inclusion of the amino acid L tryptophan, a precursor of 5 HT, in the feed of rainbow trout made the trout less aggressive and less responsive to stress. However, the study mentions that plasma cortisol was not affected by dietary L tryptophan. The drug LY354740 (also known as Eglumegad, an agonist of the metabotropic glutamate receptors 2 and 3) has been shown to interfere in the HPA axis, with chronic oral administration of this drug leading to markedly reduced baseline cortisol levels in bonnet macaques (Macaca radiata); acute infusion of LY354740 resulted in a marked diminution of yohimbine induced stress response in those animals. Studies on people show that the HPA axis is activated in different ways during chronic stress depending on the type of stressor, the person's response to the stressor and other factors. Stressors that are uncontrollable, threaten physical integrity, or involve trauma tend to have a high, flat diurnal profile of cortisol release (with lower than normal levels of cortisol in the morning and higher than normal levels in the evening) resulting in a high overall level of daily cortisol release. On the other hand, controllable stressors tend to produce higher than normal morning cortisol. Stress hormone release tends to decline gradually after a stressor occurs. In post traumatic stress disorder there appears to be lower than normal cortisol release, and it is thought that a blunted hormonal response to stress may predispose a person to develop PTSD. It is also known that HPA axis hormones are related to certain skin diseases and skin homeostasis. There is evidence shown that the HPA axis hormones can be linked to certain stress related skin diseases and skin tumors. This happens when HPA axis hormones become hyperactive in the brain.

Ұрық алдындағы стресс

Жүктілікке дейінгі стресс HPA реттелуіне әсер ететіні дәлелденген. Жануарлармен жүргізілген тәжірибелерде, туа біткенге дейінгі стреске ұшырау гиперреактивті HPA стресс-жауабын тудыратыны көрсетілген. Туысқандық стресске ұшыраған егеуқұйрықтарда кортикостеронның базалық деңгейі жоғарылап, циркадиандық ритмі бұзылады. Бұған қоса, олардың стресс гормондарының деңгейі жедел және созылмалы стресс факторларына ұшырағаннан кейін бастапқы деңгейге қайта оралуына көбірек уақыт керек болады. Жүктілік кезінде стресске ұшыраған жануарларда қандағы глюкоза деңгейі жоғары болады және гиппокампта глюкокортикоидты рецепторлардың саны азаяды. Адамдарда жүктілік кезінде ананың ұзаққа созылған стресі балаларында интеллектуалдық белсенділік пен тіл дамуының жеңіл дәрежеде бұзылуымен, сондай-ақ назар аударуда қиындықтар, шизофрения, алаңдаушылық және депрессия сияқты мінез-құлық бұзылыстарымен байланысты; ананың өзіндік бағалауынша, стресс жоғары тітіркенуге, эмоционалдық және назар мәселелеріне алып келеді. Адамдарда HPA реттелуіне әсер ететін жүктілікке дейінгі стресске қатысты айғақтар көбейіп келеді. Жүктілік кезінде стресске ұшыраған балаларда кортизолдың ритмі өзгеруі мүмкін. Мысалы, бірнеше зерттеулер жүктілік кезінде ананың депрессиясы мен балалық шақтағы кортизол деңгейі арасындағы байланысты анықтады. Сондай-ақ, жүктілікке дейінгі стресс балалық шақта депрессияға бейімділікке және назар аудару қабілетінің төмендеуіне себеп болуы мүмкін.

Жастық шақтағы стресс

ТЖА осьін бағдарламалаудағы ерте өмірдегі стрестің рөлі жануарлар моделінде жақсы зерттелген. Өмірдің басындағы жеңіл немесе орташа стресс факторларына ұшырау HPA реттеуін күшейтіп, өмір бойына стресске төзімділікті арттырады. Керісінше, өмірдің алғашқы кезеңдеріндегі күшті немесе ұзаққа созылған стресс гиперреактивті HPA осьін тудырып, стресске ұшырауға сезімталдықты арттыруы мүмкін. Жалпы қолданылатын экспериментте, өмірінің алғашқы екі аптасында жиі адаммен қарым-қатынасқа түскен тышқандар ересек болғанда гормоналдық және мінез-құлықтық HPA-мен байланысты стресс жауабын азайтқан, ал анасынан ұзақ ажыратылған тышқандар ересек болғанда физиологиялық және мінез-құлықтық стресс жауабын күшейткен. Бұл нәтижелерді ерте өмірдегі стресске ұшыраған тышқандар моделінде түсіндіру үшін бірнеше механизмдер ұсынылған. Даму кезінде қандағы стресс гормондарының деңгейі HPA осьін қалыпты күйге келтіру үшін маңызды кезең болуы мүмкін. Бір экспериментте, тіпті қоршаған ортада стресс факторлары болмаған жағдайда да, ерте өмірде кортикостеронның орташа деңгейіне ұшырау ересек тышқандарда стресске төзімділікпен байланысты болса, жоғары дозаларға ұшырау стресске сезімталдықпен байланысты. Тағы бір мүмкіндік – ерте өмірдегі стрестің HPA функциясына әсері аналық күтіммен байланысты. Адамның жиі кішкентай тышқандарды ұстауы анасының көбірек қамқорлық танытуына, мысалы, жалау және күтім жасау сияқты әрекеттерге әкелуі мүмкін. Аналық күтім, өз кезегінде, кем дегенде екі жолмен HPA функциясын жақсарта алады. Біріншіден, аналық күтім қалыпты стресс гипореактивті кезеңін (SHRP) сақтауда маңызды рөл атқарады, ол кеміргіштерде HPA осьі әдетте стресске реакция жасамаса, өмірдің алғашқы екі аптасы болып табылады. SHRP кезеңін сақтау HPA дамуы үшін маңызды болуы мүмкін, ал SHRP-ні бұзатын аналық ажыратудың күшті стрессі HPA дисрегуляциясына әкелуі мүмкін. Аналық күтім HPA реттеуіне эпигенетикалық өзгерістер арқылы да әсер етуі мүмкін. Мысалы, ананың көбірек жалау және күтім жасауы адаптивті стресс жауабына қатысы бар глюкокортикоид рецепторлары генінің экспрессиясын өзгертеді. Дегенмен, жануарлар моделінде алынған нәтижелерді адамдарға қолдануға болатынын анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет. Жануарлар моделі эксперименттік манипуляцияны жақсырақ бақылауға мүмкіндік берсе де, ерте өмірдегі стрестің адамдардағы HPA осьінің функциясына әсері де зерттелді. Осы зерттеулерде жиі зерттелетін топтардың бірі – балалық шақта зорлық-зомбылықтан аман қалған ересектер. Балалық шақта зорлық-зомбылықтан аман қалған ересектерде психосоциалдық стресс тапсырмасына жауап ретінде ACTH концентрациясы жоғарылаған, бұл әсер етпеген бақылау топтарымен және депрессияға ұшыраған, бірақ балалық шақта зорлық-зомбылықтан зардап шекпеген адамдармен салыстырылғанда байқалды. Бір зерттеуде балалық шақта зорлық-зомбылықтан аман қалған, бірақ депрессияға ұшырамаған ересектерде экзогенді КРФ-қа және кортизолдың қалыпты бөлінуіне ACTH жауабы жоғарылаған. Балалық шақта зорлық-зомбылық көрген және депрессияға ұшыраған ересектерде экзогенді КРГ-ға ACTH жауабы төмендеген. ACTH жауабының төмендеуі депрессияда жиі кездеседі, сондықтан осы зерттеу авторлары бұл үлгінің қатысушының депрессиясына байланысты болуы мүмкін, ал олардың ерте өмірдегі стресске ұшырауына байланысты емес деп санайды. Хайм және әріптестері ерте өмірдегі стресс, мысалы, балалық шақтағы зорлық-зомбылық, HPA осьінің сезімталдығын арттыруы мүмкін екенін, нәтижесінде стресске жауап ретінде CRH бөлінуіне байланысты нейрондық белсенділіктің күшеюіне әкелуі мүмкін екенін ұсынды. HPA осьінің бағдарламалануына перинаталдық және ерте жасөспірімдік орта немесе "ерте өмірлік орта" күшті әсер етеді. Аналық стресс және күтімнің әртүрлі деңгейлері өмірдің ерте кезеңіндегі қиындықтарды құрауы мүмкін, бұл ұрпақтың стресске және эмоционалдық реттеу жүйелеріне терең әсер етеді, тіпті тұрақты өзгерістерге де әкелуі мүмкін. Аналық күтімнің тұрақтылығы ұрпақтың нейробиологиясына, физиологиясына және мінез-құлқына күшті әсер етеді. Аналық күтім жүрек қызметін, ұйқы-ояну циклын және жаңа туған нәрестедегі өсу гормонының секрециясын жақсартады, сонымен қатар HPA осьінің белсенділігін тежейді. Осылайша, аналық күтім жаңа туған сәбиде стресс жауабын теріс реттейді. Бұл гипотезалар өзара байланысты және әр адамға тән. (1) Болжамды бейімделу гипотезасы: Эволюциялық гипотезаның негізгі ұғымы – сәйкестік/сәйкессіздік. Бұл контексте, перинаталдық және постнаталдық кезеңдегі ерте өмірлік бағдарламалау эволюциялық түрде неге таңдалғанын түсіндіреді. Атап айтқанда, HPA осьінің белсенділігінің нақты үлгілерін орнату арқылы, адам жоғары стресстік ортада қиындықтармен күресуге жақсы дайындалуы мүмкін. Керісінше, егер адам маңызды ерте өмірлік қиындықтарға ұшыраса, жоғары HPA осьінің реактивтілігі төмен стресстік ортада "сәйкессіздікке" әкелуі мүмкін. Соңғы сценарий ерте бағдарламалау, генетикалық бейімділік және сәйкессіздік салдарынан туындаған бейімдемесіздікті білдіруі мүмкін. Бұл сәйкессіздік кейінірек өмірде психопатологиялар сияқты жағымсыз даму нәтижелерін болжауы мүмкін. (2) Аналық медиация гипотезасы: Бұл гипотеза аналық күтімнің өмірде стресске төзімділікті дамытудағы негізгі фактор екенін көрсетеді. Сонымен қатар, HPA осьінің сақталуы омыртқалыларда, сондай-ақ уақыт өте келе әртүрлі омыртқасыздарда да оның маңызды бейімделу рөлін көрсетті. HPA осьі кортикостероидтардың өндірілуінде маңызды рөл атқарады, олар ми дамуының көптеген аспектілерін және жалғасатын қоршаған орта стрессіне жауапты. Осы нәтижелермен жануарлар моделі зерттеулері жануарлардың дамуымен және эволюциялық бейімделумен байланысты осы рөлдерді анықтауға көмектесті. Көбірек қауіпті, алғашқы заманда жоғары HPA осьі организмдерді хищниктерден және ауа райы және табиғи апаттар сияқты экстремалды қоршаған орта жағдайларынан қорғауға көмектескен, көші-қонға (қашуға), энергияны жұмылдыруға, жаңа және қауіпті стимулдарға жауап ретінде оқуға және биохимиялық энергияны жинауға апаруы мүмкін. Қазіргі қоғамда HPA осьінің және ерте өмірлік бағдарламалаудың сақталуы жүкті және жаңа аналарға, сондай-ақ маңызды ерте өмірлік қиындықтарға ұшыраған адамдарға кеңес беруде маңызды рөл атқарады.

The role of early life stress in programming the HPA axis has been well studied in animal models. Exposure to mild or moderate stressors early in life has been shown to enhance HPA regulation and promote a lifelong resilience to stress. In contrast, early life exposure to extreme or prolonged stress can induce a hyper reactive HPA axis and may contribute to lifelong vulnerability to stress. In one widely replicated experiment, rats subjected to the moderate stress of frequent human handling during the first two weeks of life had reduced hormonal and behavioral HPA mediated stress responses as adults, whereas rats subjected to the extreme stress of prolonged periods of maternal separation showed heightened physiological and behavioral stress responses as adults. Several mechanisms have been proposed to explain these findings in rat models of early life stress exposure. There may be a critical period during development during which the level of stress hormones in the bloodstream contribute to the permanent calibration of the HPA axis. One experiment has shown that, even in the absence of any environmental stressors, early life exposure to moderate levels of corticosterone was associated with stress resilience in adult rats, whereas exposure to high doses was associated with stress vulnerability. Another possibility is that the effects of early life stress on HPA functioning are mediated by maternal care. Frequent human handling of the rat pups may cause their mother to exhibit more nurturant behavior, such as licking and grooming. Nurturant maternal care, in turn, may enhance HPA functioning in at least two ways. First, maternal care is crucial in maintaining the normal stress hypo responsive period (SHRP), which in rodents, is the first two weeks of life during which the HPA axis is generally non reactive to stress. Maintenance of the SHRP period may be critical for HPA development, and the extreme stress of maternal separation, which disrupts the SHRP, may lead to permanent HPA dysregulation. Another way that maternal care might influence HPA regulation is by causing epigenetic changes in the offspring. For example, increased maternal licking and grooming has been shown to alter expression of the glucocorticoid receptor gene implicated in adaptive stress response. Yet clearly, more research is needed to determine if the results seen in cross generational animal models can be extended to humans. Though animal models allow for more control of experimental manipulation, the effects of early life stress on HPA axis function in humans has also been studied. One population that is often studied in this type of research is adult survivors of childhood abuse. Adult survivors of childhood abuse have exhibited increased ACTH concentrations in response to a psychosocial stress task compared to unaffected controls and subjects with depression but not childhood abuse. In one study, adult survivors of childhood abuse that are not depressed show increased ACTH response to both exogenous CRF and normal cortisol release. Adult survivors of childhood abuse that are depressed show a blunted ACTH response to exogenous CRH. A blunted ACTH response is common in depression, so the authors of this work posit that this pattern is likely to be due to the participant's depression and not their exposure to early life stress. Heim and colleagues have proposed that early life stress, such as childhood abuse, can induce a sensitization of the HPA axis, resulting in particular heightened neuronal activity in response to stress induced CRH release. The programming of the HPA axis is strongly influenced by the perinatal and early juvenile environment, or "early life environment". Maternal stress and differential degrees of caregiving may constitute early life adversity, which has been shown to profoundly influence, if not permanently alter, the offspring's stress and emotional regulating systems. the consistency of maternal care has been shown to have a powerful influence on the offspring's neurobiology, physiology, and behavior. Whereas maternal care improves cardiac response, sleep/wake rhythm, and growth hormone secretion in the neonate, it also suppresses HPA axis activity. In this manner, maternal care negatively regulates stress response in the neonate, These hypotheses are not mutually exclusive but rather are highly interrelated and unique to the individual. (1) The predictive adaptation hypothesis: The concept of match/mismatch is central to this evolutionary hypothesis. In this context, it elucidates why early life programming in the perinatal and postnatal period may have been evolutionarily selected for. Specifically, by instating specific patterns of HPA axis activation, the individual may be more well equipped to cope with adversity in a high stress environment. Conversely, if an individual is exposed to significant early life adversity, heightened HPA axis reactivity may "mismatch" them in an environment characterized by low stress. The latter scenario may represent maladaptation due to early programming, genetic predisposition, and mismatch. This mismatch may then predict negative developmental outcomes such as psychopathologies in later life. (2) Maternal mediation hypothesis: This hypothesis states that maternal care is the primary factor in developing stress resistance later in life. Ultimately, the conservation of the HPA axis has underscored its critical adaptive roles in vertebrates, so, too, various invertebrate species over time. The HPA axis plays a clear role in the production of corticosteroids, which govern many facets of brain development and responses to ongoing environmental stress. With these findings, animal model research has served to identify what these roles are – with regards to animal development and evolutionary adaptation. In more precarious, primitive times, a heightened HPA axis may have served to protect organisms from predators and extreme environmental conditions, such as weather and natural disasters, by encouraging migration (i. e. fleeing), the mobilization of energy, learning (in the face of novel, dangerous stimuli) as well as increased appetite for biochemical energy storage. In contemporary society, the endurance of the HPA axis and early life programming will have important implications for counseling expecting and new mothers, as well as individuals who may have experienced significant early life adversity.