Кіріспе
Антибиотик
Хлорфеникол – бактериялық инфекцияларды емдеуге пайдалы антибиотик. Осыған ішкі қабықша қабынуын (конъюнктивит) емдеу үшін көзге салынатын май да кіреді. Ауызға қабылдау арқылы немесе тамырға инъекция жасау арқылы оны менингит, оба, холера және қызбаны емдеу үшін қолданады. Хлорфеникол – кең спектрлі антибиотик, ол әдетте белок өндірісін тоқтату арқылы бактериялардың өсуін тежейді. Оның химиялық құрылымы анықталған және алғаш рет 1949 жылы синтезделген. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. Ол жалпы қолданыстағы препарат ретінде қолжетімді. Соңғы он жылда хлорфеникол көптеген дәрілерге төзімді грам-оң микроорганизмдерге (оның ішінде ванкомицинге төзімді энтерококктарға) байланысты жүйелік инфекцияларға қарсы тиімді ескі препарат ретінде қайта қарастырылды. In vitro зерттеулерде ванкомицинге төзімді E. faecium штаммдарының көпшілігіне (> 80%) қарсы белсенділік көрсетілген. Катаракта хирургиясының асқынуы – эндофтальмиттің алдын алу мақсатында 2017 жылғы жүйелі шолу хлорфеникол көзге тамшысын антибиотикалық инъекциямен (цефуроксим немесе пенициллин) бірге қолдану эндофтальмит қаупін азайтатынын көрсеткен.
Қарсылық
Хлорфеникольге қарсы тұрудың үш механизмі белгілі: мембрананың өткізгіштігінің төмендеуі, 50S рибосомалық кішібөлімшесінің мутациясы және хлорамфениколь ацетилтрансферазасының өндірілуі. Хлорфеникольге мембраналық өткізгіштікті төмендету үшін бактерияларды in vitro сериялық өсіру арқылы таңдау жасау оңай, және бұл хлорамфеникольге төзімділіктің ең көп таралған төмен деңгейі болып табылады. Жоғары деңгейдегі төзімділік cat генімен шартталған; бұл ген хлорамфениколь ацетилтрансфераза деп аталатын ферментті кодтайды, ол хлорамфениколь молекуласындағы гидроксилдік топтарға ацетил-S коферментінен алынған бір немесе екі ацетил тобын ковалентті байланыстыру арқылы хлорамфеникольді белсенділігінен айырады. Ацетилдену хлорамфеникольдің рибосомаға байланысуына кедерес жасайды. 50S рибосомалық кішібөлімшесінің төзімділікті қамтамасыз ететін мутациялары сирек кездеседі. Хлорфеникольге қарсы тұруды басқа да дәрілерге қарсы тұруды кодтайтын плазмида тасымалдауы мүмкін. Мысалы, ACCoT плазмиді (А=ампициллин, С=хлорамфеникол, Co=котримоксазол, Т=тетрациклин) тифке бірнеше дәріге қарсы тұруды қамтамасыз етеді (олар R факторлары деп те аталады). 2014 жылғы мәліметтер бойынша Enterococcus faecium және Pseudomonas aeruginosa штаммдарының кейбіреулері хлорамфеникольге төзімді. Кейбір Veillonella spp. және Staphylococcus capitis штаммдары да хлорамфеникольге әртүрлі деңгейде төзімділік дамытқан.
Апластикалық анемия
Хлорфениколмен емдеудің ең ауыр жанама әсері – апластикалық анемия ("АА"). Бұл әсер сирек кездеседі, бірақ кейде өлімге әкелуі мүмкін. АА қаупі соншалықты жоғары, сондықтан басқа емдеу тәсілдерін мұқият қарастыру қажет. Емдеу әдістері бар, бірақ олар қымбат. Бұл жанама әсердің кімге тиетінін болжау мүмкін емес. Әсер көбінесе емдеу тоқтатылғаннан кейін апталар немесе айлар өткен соң пайда болады, және генетикалық бейімділік болуы мүмкін. Пациенттердің қан көрсеткіштерін бақылау апластикалық анемияның дамуын болдырмауға көмектесе ме, жоқ па – белгісіз, бірақ емделушілерге емдеу барысында бастапқы қан көрсеткіштерін және бірнеше күнде бір рет қайталап тексеру ұсынылады. Толық қан көрсеткіштері төмендесе, хлорфениколді қолдану тоқтатылуы керек. Ең жоғары тәуекел ауыз арқылы қабылданатын хлорфениколге (24 000–40 000 пациенттің біріне әсер етеді) тән, ал ең төменгі тәуекел көз тамшыларында (224 716 рецепт бойынша бір пациентке кем әсер етеді). Бұл әсер алдымен гемоглобин деңгейінің төмендеуімен білінеді, бұл 20 г жиынтық доза қолданғаннан кейін шамалы болжамды түрде пайда болады. Препаратты тоқтатқаннан кейін анемия толыққанды түрде қайта қалпына келеді және болашақта апластикалық анемияның дамуын болжамайды. Егешқұйрықтарда жүргізілген зерттеулер хлорфениколдің уытты әсерінен туындаған сүйек миының зақымдануын, бұрыннан бар зақымданулардың күшейтетінін көрсеткен.
Лейкемия
Лейкемия – қан немесе сүйек кемігінің қатерлі ісігі, ол жетілмеген ақ қан жасушаларының қалыптан тыс көбеюімен сипатталады. Қытайлық жағдайды бақылау зерттеуі көрсеткендей, балалар лейкемиясына шалдығу қаупі жоғары, және емдеу ұзаққа соғалған сайын қаупі арта түседі.
Сұр нәресте синдромы
Интравеноздық хлорамфениколді қолдану «сұр нәресте синдромы» деп аталатын құбылыспен байланысты. Бұл жағдай жаңа туған нәрестелерде олардың бауыр ферменттері (атап айтқанда, UDP глюкуронил трансферазасы) толыққанды жетілмегендіктен пайда болады, сондықтан хлорамфеникол денеде толыққанды метаболизмделмейді. Бұл гипотония және цианоз сияқты бірнеше зиянды әсерлерге алып келеді. Дәріні ұсынылған дозада қолдану және қан деңгейін қадағалау арқылы осы жағдайдың алдын алуға болады.
Өте сезімталдық реакциялары
Қызу, макулярлы және везикулярлы бөртпелер, ангиоэдема, ұрттық бөртпе және анафилаксия пайда болуы мүмкін. Геркшаймер реакциясы қызба ауруына ем жасау кезінде байқалған.
Нейротоксикалық реакциялар
Хлорамфеникол қабылдаған науқастарда бас ауруы, жеңіл депрессия, сананың шатасуы және делирий сипатталған. Көбінесе ұзақ емдеуден кейін көз және шеттік нервтер қабынуы (неврит) туралы хабарланған. Мұндай жағдай туып келсе, препаратты дереу тоқтату қажет.
Арнайы популяцияларда қолдану
Хлорфеникол бауырда хлорамфениколь глюкуронатқа (әрекеті жоқ) айналады. Сондықтан, бауыр функциясы бұзылған жағдайда хлорамфеникол дозасын төмендету қажет. Бауыр функциясы бұзылғанда хлорамфеникол дозасын төмендетудің белгілі бір стандарты жоқ, доза плазмадағы өлшенген концентрацияға сәйкес түзетілуі керек. Хлорфеникол дозасының көп бөлігі бүйректер арқылы әрекеті жоқ метаболит – хлорамфениколь глюкуронат түрінде шығарылады. Хлорфениколдің өте аз бөлігі өзгермеген күйінде бүйректер арқылы шығарылады. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде плазма деңгейін бақылау қажет, бірақ бұл міндетті емес. Хлорфеникол сукцинаты (көз тамырға енгізілетін продәрмек түрі) хлорамфеникол негізіне қарағанда бүйректер арқылы өзгермеген күйінде оңай шығарылады, сондықтан көктамырға енгізгенде қандағы хлорамфеникол деңгейі ауызға қабылдағаннан гөрі әлдеқайда төмен болады. Хлорфеникол ана сүтіне өтеді, сондықтан мүмкіндігі болса, бала емізу кезінде одан қашу керек.
Дозаны бақылау
Жаңа туған нәрестелерде және бауыр функциясы бұзылған пациенттерде хлорамфениколдің плазмадағы деңгейі қадағалануы тиіс. Плазма деңгейі 4 жасқа дейінгі барлық балаларда, қарттарда және бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қадағалануы керек. Хлорамфениколдің тиімділігі мен токсикалық әсері максималды сарысу концентрациясымен байланысты болғандықтан, шың деңгейі (ішке тамырға енгізілген дозадан кейін бір сағаттан соң) 10–20 мкг/мл болуы керек, токсикалық деңгейі > 40 мкг/мл; ең төменгі деңгейі (доза алғанға дейін бірден алынады) 5–10 мкг/мл болуы керек.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Хлорфениколді сүйек миын басаңдатушы препараттармен бірге қолдануға рұқсат етілмейді, бірақ көзге тамызылатын хлорамфениколмен байланысты апластикалық анемия қаупі көбінесе жоққа шығарылды. Хлорфеникол бауырдағы цитохром P450 CYP2C19 және CYP3A4 изоформаларының қуатты тежегіші болып табылады. CYP2C19 тежелуі метаболизмнің төмендеуіне және, мысалы, антидепрессанттардың, құрысуға қарсы препараттардың, протондық сорғы тежегіштерінің және антикоагулянттардың бірдей қолданылған жағдайда деңгейінің артуына алып келеді. CYP3A4 тежелуі, мысалы, кальций каналдарының блокаторларының, иммунодепрессанттардың, химиотерапиялық препараттардың, бензодиазепиндердің, азол тобына жататын саңырауқұлаққа қарсы препараттардың, трициклді антидепрессанттардың, макролидті антибиотиктердің, ССИИ (селективті серотониннің кері сіңіруін тежегіштердің), статиндердің, жүрек аритмиясына қарсы препараттардың, вирустық инфекцияға қарсы препараттардың, антикоагулянттардың және ПДЭ5 тежегіштерінің деңгейін арттырады.
Дәрі-дәрмектерге қарсы әсер ететін
Хлорфеникол көптеген цефалоспориндермен антагонистік әрекет етеді, сондықтан инфекцияларды емдеу кезінде оларды бірге қолданудан қашу керек.
Дәрілік синергия
Хлорфениколь фосфомицинмен қосылғанда Enterococcus faecium клиникалық изоляттарына қарсы синергиялық әсер екені дәлелденді.
Әрекет ету механизмі
Хлорфеникол – бактериостатикалық агент, бактериялық ақуыз синтезін тежейді. Ол бактериялық рибосоманың пептидилтрансфераза активтілігін тежеу арқылы ақуыз тізбегінің ұзартылуын тоқтатады. Хлорфеникол 50S рибосомалық суббірлігінің 23S рРНК-сындағы А2451 және А2452 қалдықтарына тікелей байланысып, пептидтік байланыс түзлуіне кедергі келтіреді. Макролидтер өсіп келе жатқан пептидтің қозғалысын кеңістіктік түрде тоқтатар болса, хлорфеникол рибосомадағы субстраттың байланысына тікелей әсер етеді.
Тарих
Хлорамфеникол алғаш рет 1947 жылы Streptomyces venezuelae-ден бөлініп алынды, ал 1949 жылы Parke Davis компаниясындағы ғалымдар тобы, соның ішінде Милдред Ребсток, оның химиялық құрылымын анықтап, синтезін жариялады. 1972 жылы сенатор Тед Кеннеди Тускегидегі сифилис жөніндегі зерттеу мен 1958 жылғы Лос-Анджелестегі нәрестелерге хлорамфеникол қолдану эксперименттерін адамдарға қауіпті медициналық тәжірибелер жүргізуді зерттеу үшін Сенаттың кіші комитетінің алғашқы қарауына енгізді. 2007 жылы хлорамфеникол көз тамшыларымен апластикалық анемия және қан дискразиясының байланысты есептердің көбеюі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының критерийлеріне сәйкес, жарияланған жағдайлар мен Дәрілік заттардың салдарынан туындаған көздің жанама әсерлерінің ұлттық тізіліміне келіп түскен хабарлар негізінде "адам үшін күдікті канцероген" деп жіктелуіне әкелді.
Аттар
Хлорамфеникол бүкіл әлемде көптеген сауда атауларымен, сондай-ақ Шығыс Еуропа мен Ресейде түрлі жалпы атаулармен қолжетімді, оның ішінде хлорнитромицин, левомицетин және хлоромицетин; рацематы синтетомицетин деп белгілі.
Құралымдары
Хлорфеникол капсула немесе сұйық түрінде қолжетімді. Кейбір елдерде ол хлорамфеникол пальмитаты эфирі (CPE) ретінде сатылады. CPE белсенді емес және жұқа ішекте белсенді хлорамфениколға гидролизденеді. Хлорфеникол мен CPE арасында биожетімділік бойынша ешқандай айырмашылық байқалмайды. АҚШ-та 1991 жылы ауызға қабылдауға арналған хлорамфеникол өндірісі тоқтатылды, себебі хлорамфениколмен байланысты апластикалық анемияның көп бөлігі ауызға қабылдауға арналған препараттармен байланысты болды. АҚШ-та адамдарға қолдануға арналған хлорамфениколдың ауызға қабылдауға арналған ешқандай түрі жоқ. Молекулалық биологияда хлорамфеникол этанолда дайындалады.
Интравеноздық
Клорамфениколді тамырға салуға (IV) арналған препарат – сукцинатты эфир. Бұл мәселе тудырады: Хлорамфеникол сукцинаты эфирі – белсенді емес продәрмек және ең алдымен хлорамфениколға гидролизденуі керек; алайда гидролиз процесі көбінесе толық болмайды, соның салдарынан дозаның 30% жоғалып, зәрмен шығарылады. Тамырға салынған хлорамфениколдың қан сарысуындағы концентрациясы, хлорамфеникол ауыз арқылы қабылданғандағы концентрацияның 70% ғана құрайды. Осы себепті, тамырға салу арқылы берілген доза, ауыз арқылы қабылданған дозаға тең деңгейге жету үшін 75 мг/кг/күнге дейін арттырылуы керек.
Майлы
Майлы хлорамфеникол (немесе хлорамфеникол майлы суспензиясы) – хлорамфениколдың ұзақ әрекет ететін препараты, оны алғаш рет 1954 жылы Roussel компаниясы енгізді; «Тифомицин» деген атпен сатылды, бастапқыда оны қызба (тиф) емдеу үшін қолданды. Roussel 1995 жылы майлы хлорамфеникол өндірісін тоқтатты; Халықаралық диспансерлік қауымдастық қоры 1998 жылдан бері оны өндіріп келеді, алдымен Мальтада, ал 2004 жылдың желтоқсанынан бастап Үндістанда. Майлы хлорамфеникол алғаш рет 1975 жылы ми қабынуын (менингит) емдеу үшін қолданылды және содан бері көптеген зерттеулер оның тиімділігін көрсетті. Бұл ми қабынуын емдеуге арналған ең қолжетімді ем (емпициллинге 30 АҚШ доллары, ал цефтриаксонның 5 күндік ем курсы 15 АҚШ доллары). Оның басты артықшылығы – тек бір инъекция қана жасау қажет, ал цефтриаксонды әдетте бес күн бойы күнделікті салады. Цефтриаксонның бір дозасы (3 АҚШ доллары тұрады) майлы хлорамфениколдың бір дозасына тең екені анықталғандықтан, бұл ұсыныс өзгеруі мүмкін.
Көзге арналған тамшылар
Хлорфеникол бактериялық конъюнктивитті емдеу үшін қолданылатын жергілікті препараттарда (мазьдар мен көз тамшылары) пайдаланылады. Хлорфеникол көз тамшыларын қолданғаннан кейін апластикалық анемияның шашыраңқы жағдайлары туралы хабарламалар бар, бірақ қауіп 224 716 рецептке бірден кем деп есептеледі. Мексикада бұл жаңа туған балаларда неонатальды конъюнктивиттің алдын алу үшін қолданылатын емдеу болып табылады.
Ветеринариялық мақсаттар
Ветеринарияда қолдануы қатаң шектелгенімен, хлорамфениколдің ветеринарияда маңызды қолданыстары әлі де бар. Қазіргі таңда коалаларда хламидиозды емдеу үшін ең пайдалы препарат деп есептеледі. Хлорамфениколдің фармакокинетикасы коалаларда зерттелген.