Хлорамфеникол: свойства, применение и устойчивость бактерий

Введение

Антибиотик

Хлорамфеникол – это антибиотик, эффективный для лечения ряда бактериальных инфекций. Он применяется, в том числе, в виде глазной мази для лечения конъюнктивита. Принимается внутрь или вводится внутривенно для лечения менингита, чумы, холеры и брюшного тифа. Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия, который обычно подавляет рост бактерий, блокируя синтез белков. Его химическая структура была установлена, и он впервые был синтезирован в 1949 году. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде дженериков. В последнее десятилетие хлорамфеникол вновь рассматривается как средство с потенциалом в борьбе с системными инфекциями, вызванными грамположительными микроорганизмами, устойчивыми ко множеству лекарственных препаратов (включая энтерококки, устойчивые к ванкомицину). Исследования in vitro показали активность против большинства (> 80%) штаммов E. faecium, резистентных к ванкомицину. В контексте профилактики эндофтальмита – осложнения после операции по удалению катаракты – систематический обзор 2017 года выявил умеренные доказательства того, что использование глазных капель с хлорамфениколом в сочетании с инъекцией антибиотика (цефуроксима или пенициллина) вероятно снижает риск развития эндофтальмита по сравнению с использованием только глазных капель или только инъекций антибиотиков.

Сопротивление

Известны три механизма устойчивости к хлорамфениколу: снижение проницаемости мембраны, мутация 50S рибосомной субъединицы и выработка хлорамфениколацетилтрансферазы. In vitro легко отобрать штаммы с пониженной проницаемостью мембраны для хлорамфеникола путем серийных пересевов бактерий, и это наиболее распространенный механизм устойчивости к хлорамфениколу низкого уровня. Высокий уровень устойчивости обусловлен геном *cat*; этот ген кодирует фермент хлорамфениколацетилтрансферазу, который инактивирует хлорамфеникол, ковалентно присоединяя одну или две ацетильные группы, полученные из ацетил-КоА, к гидроксильным группам молекулы хлорамфеникола. Ацетилирование препятствует связыванию хлорамфеникола с рибосомой. Мутации, обуславливающие устойчивость в 50S рибосомной субъединице, встречаются редко. Устойчивость к хлорамфениколу может переноситься на плазмиде, кодирующей также устойчивость к другим препаратам. Примером является плазмида ACCoT (A=ампициллин, C=хлорамфеникол, Co=ко-тримоксазол, T=тетрациклин), которая опосредует множественную лекарственную устойчивость при брюшном тифе (также называемые R-факторами). По состоянию на 2014 год некоторые штаммы Enterococcus faecium и Pseudomonas aeruginosa проявляют устойчивость к хлорамфениколу. Некоторые виды Veillonella spp. и Staphylococcus capitis также в различной степени приобрели устойчивость к хлорамфениколу.

Апластическая анемия

Наиболее серьезным побочным эффектом лечения хлорамфениколом является апластическая анемия (АА). Этот эффект встречается редко, но иногда бывает смертельным. Риск развития АА достаточно высок, поэтому следует серьезно рассмотреть альтернативные варианты лечения. Лечение существует, но оно дорогостоящее. Не существует способа предсказать, кто может пострадать от этого побочного эффекта. Эффект обычно развивается через несколько недель или месяцев после прекращения лечения, и может быть связан с генетической предрасположенностью. Неизвестно, может ли мониторинг показателей крови пациентов предотвратить развитие апластической анемии, но пациентам рекомендуется проводить исходный анализ крови с повторными анализами каждые несколько дней во время лечения. Хлорамфеникол следует отменить при снижении показателей общего анализа крови. Наивысший риск связан с приемом хлорамфеникола внутрь (1 случай на 24 000–40 000), а наименьший – с использованием глазных капель (менее одного случая на 224 716 рецептов). Этот эффект проявляется в первую очередь снижением уровня гемоглобина, которое довольно предсказуемо возникает после достижения кумулятивной дозы 20 г. Анемия полностью обратима после прекращения приема препарата и не предсказывает будущее развитие апластической анемии. Исследования на мышах показали, что существующее повреждение костного мозга может усугубить любое повреждение костного мозга, вызванное токсическим воздействием хлорамфеникола.

Левкемия

Лейкемия, рак крови или костного мозга, характеризуется аномальным увеличением числа незрелых лейкоцитов. Риск развития лейкемии у детей повышен, что было продемонстрировано в китайском исследовании типа "случай-контроль", и этот риск возрастает с увеличением продолжительности лечения.

Синдром серого ребенка

Внутривенное применение хлорамфеникола связано с так называемым синдромом "серого младенца". Это явление наблюдается у новорожденных, поскольку у них еще не полностью развиты печеночные ферменты (то есть УДФ-глюкуронилтрансфераза), из-за чего хлорамфеникол остается неметаболизируемым в организме. Это приводит к ряду нежелательных эффектов, включая гипотензию и цианоз. Профилактика состояния заключается в использовании препарата в рекомендованных дозах и мониторинге его концентрации в крови.

Реакции повышенной чувствительности

Могут возникнуть лихорадка, макулярная и везикулярная сыпь, ангионевротический отек, крапивница и анафилаксия. Реакции Геркгеймера наблюдались при терапии брюшного тифа.

Нейротоксические реакции

У пациентов, получающих хлорамфеникол, отмечались головная боль, легкая депрессия, спутанность сознания и делирий. Сообщалось о случаях оптического и периферического неврита, как правило, после продолжительной терапии. При их возникновении препарат следует немедленно отменить.

Использование у особых групп населения

Хлорамфеникол метаболизируется печенью в хлорамфеникольный глюкуронат (который неактивен). Поэтому при нарушении функции печени дозу хлорамфеникола необходимо снижать. Стандартной схемы снижения дозы хлорамфеникола при нарушении функции печени не существует, и дозу следует корректировать, основываясь на измеренных концентрациях в плазме. Большая часть дозы хлорамфеникола выводится почками в виде неактивного метаболита – хлорамфеникольного глюкуроната. Лишь незначительная часть хлорамфеникола выводится почками в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать концентрацию в плазме, хотя это и не является обязательным. Хлорамфеникольный сукцинат (внутривенная пролекарственная форма) легко выводится почками в неизмененном виде, в большей степени, чем хлорамфеникольная основа, что является основной причиной более низких уровней хлорамфеникола в крови при внутривенном по сравнению с пероральным введением. Хлорамфеникол проникает в грудное молоко, поэтому, по возможности, следует избегать его применения в период грудного вскармливания.

Мониторинг дозы

Уровни хлорамфеникола в плазме крови необходимо контролировать у новорожденных и пациентов с нарушенной функцией печени. Контроль уровней в плазме крови необходим всем детям до четырех лет, пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью. Поскольку эффективность и токсичность хлорамфеникола связаны с максимальной концентрацией в сыворотке, пиковые уровни (через один час после внутривенного введения) должны составлять 10–20 мкг/мл, при токсичности – более 40 мкг/мл; минимальные уровни (определяемые непосредственно перед приемом дозы) должны составлять 5–10 мкг/мл.

Взаимодействие лекарственных средств

Применение хлорамфеникола одновременно с препаратами, подавляющими костный мозг, противопоказано, хотя опасения относительно апластической анемии, связанной с применением хлорамфеникола для местного применения, в значительной степени не подтвердились. Хлорамфеникол является мощным ингибитором изоферментов цитохрома P450 CYP2C19 и CYP3A4 в печени. Ингибирование CYP2C19 приводит к снижению метаболизма и, следовательно, к повышению уровня, например, антидепрессантов, противоэпилептических средств, ингибиторов протонной помпы и антикоагулянтов при их совместном применении. Ингибирование CYP3A4 приводит к повышению уровня, например, блокаторов кальциевых каналов, иммуносупрессоров, химиотерапевтических препаратов, бензодиазепинов, азольных противогрибковых средств, трициклических антидепрессантов, макролидных антибиотиков, СИОЗС, статинов, антиаритмических средств для лечения сердечных заболеваний, противовирусных препаратов, антикоагулянтов и ингибиторов ФДЭ5.

Антагонистические лекарственные средства

Хлорамфеникол является антагонистом большинства цефалоспоринов, и совместное их применение следует избегать при лечении инфекций.

Синергизм лекарств

Хлорамфеникол проявляет синергетический эффект в сочетании с фосфомицином в отношении клинических изолятов Enterococcus faecium.

Механизм действия

Хлорамфеникол — бактериостатический агент, подавляющий синтез белка. Он препятствует удлинению пептидной цепи, ингибируя пептидилтрансферазную активность бактериальной рибосомы. Хлорамфеникол специфически связывается с остатками A2451 и A2452 в 23S рРНК 50S рибосомальной субъединицы, предотвращая формирование пептидной связи. В отличие от макролидов, которые стерически блокируют продвижение растущей пептидной цепи, хлорамфеникол напрямую вмешивается в связывание субстрата в рибосоме.

История

Хлорамфеникол был впервые выделен из Streptomyces venezuelae в 1947 году, а в 1949 году группа ученых из компании Parke Davis, включая Милдред Ребсток, опубликовала результаты установления химической структуры и описания его синтеза. В 1972 году сенатор Тед Кеннеди объединил исследование сифилиса в Таскиги и эксперименты с хлорамфениколом над младенцами в Лос-Анджелесе 1958 года в качестве первых объектов расследования подкомитета Сената по вопросам опасных медицинских экспериментов на людях. В 2007 году накопление сообщений о связи между апластической анемией, дискразией крови и применением глазных капель с хлорамфениколом привело к классификации препарата как "вероятного канцерогена для человека" в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, основываясь на известных опубликованных клинических случаях и спонтанных сообщениях, поступивших в Национальный реестр побочных эффектов лекарственных средств, влияющих на органы зрения.

Имена

Хлорамфеникол доступен в качестве дженерика по всему миру под различными торговыми названиями, а также под разными дженерическими названиями в Восточной Европе и России, такими как хлорнитромицин, левомицетин и хлоромицетин; рацемическая смесь известна как синтетомицин.

Формулировки

Хлорфеникол доступен в виде капсул или жидкости. В некоторых странах он продается в форме хлорамфеникола пальмитата (CPE). CPE является неактивным и гидролизуется до активного хлорамфеникола в тонком кишечнике. Различий в биодоступности между хлорамфениколом и CPE не отмечается. Производство перорального хлорамфеникола в США было прекращено в 1991 году, поскольку подавляющее большинство случаев апластической анемии, связанных с хлорамфениколом, наблюдались при приеме препарата внутрь. В США пероральные формы хлорамфеникола для применения у людей недоступны. В молекулярной биологии хлорамфеникол приготавливают в этаноле.

Внутривенные

Внутривенная форма хлорамфеникола представляет собой сукцинат. Это создает проблему: сукцинат хлорамфеникола является неактивным пролекарством и должен быть сначала гидролизован до хлорамфеникола; однако процесс гидролиза часто протекает не полностью, и 30% дозы теряется и выводится с мочой. Концентрация хлорамфеникола в сыворотке крови при внутривенном введении составляет лишь 70% от той, что достигается при пероральном приеме. По этой причине, для достижения уровней, эквивалентных пероральной дозе, при внутривенном введении необходимо увеличивать дозу до 75 мг/кг/сутки.

Маслянистые

Масляный хлорамфеникол (или хлорамфеникольная масляная суспензия) — это препарат хлорамфеникола пролонгированного действия, впервые представленный компанией Roussel в 1954 году; он продавался под названием Tifomycine и изначально использовался для лечения брюшного тифа. Компания Roussel прекратила производство масляного хлорамфеникола в 1995 году; с 1998 года его производит Международная ассоциация диспансеров, сначала на Мальте, а с декабря 2004 года — в Индии. Масляный хлорамфеникол впервые был применен для лечения менингита в 1975 году, и последующие многочисленные исследования продемонстрировали его эффективность. Это наиболее доступное лечение менингита (5 долларов США за курс лечения, по сравнению с 30 долларами США за ампициллин и 15 долларами США за пятидневный курс цефтриаксона). Его значительное преимущество заключается в необходимости всего одной инъекции, в то время как цефтриаксон традиционно вводится ежедневно в течение пяти дней. Эта рекомендация может измениться, поскольку было показано, что однократная доза цефтриаксона (стоимостью 3 доллара США) эквивалентна одной дозе масляного хлорамфеникола.

Глазные капли

Хлорамфеникол применяется в составе местных препаратов (мазей и глазных капель) для лечения бактериального конъюнктивита. Имеются отдельные сообщения о случаях развития апластической анемии после применения глазных капель с хлорамфениколом, однако риск оценивается как менее одного случая на 224 716 назначений. В Мексике данный препарат используется для профилактики неонатального конъюнктивита у новорожденных.

Ветеринарное применение

Хотя применение хлорамфеникола в ветеринарной медицине строго ограничено, он все еще используется для важных целей в ветеринарии. В настоящее время он считается наиболее эффективным средством лечения хламидиоза у коал. Фармакокинетика хлорамфеникола изучалась у коал.