Холестерин: биосинтез, свойства и значение для организма

Введение

Стерин биосинтезируется всеми клетками животных.

Холестерин биосинтезируется всеми клетками животных и является важным структурным компонентом клеточных мембран животных. У позвоночных наибольшее количество обычно вырабатывается клетками печени. В мозге астроциты производят холестерин и транспортируют его к нейронам. Он отсутствует у прокариот (бактерий и архей), хотя есть некоторые исключения, такие как микоплазмы, которым холестерин необходим для роста. Холестерин также служит предшественником в биосинтезе стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D.

Повышенный уровень холестерина в крови, особенно в сочетании с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП, часто называемыми «плохим холестерином»), может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Этимология

Слово холестерин происходит от древнегреческих слов chole — «желчь» и stereos — «твердый», а также химического суффикса ol, обозначающего спирт.

Физиология

Холестерин необходим для жизни всех животных. Хотя большинство клеток способны к его синтезу, основная часть холестерина поступает с пищей или синтезируется гепатоцитами и транспортируется кровью к периферическим клеткам. Уровень холестерина в периферических тканях определяется балансом между его поглощением и выведением. В норме холестерин мозга отделен от холестерина периферических тканей, то есть пищевой и печеночный холестерин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вместо этого астроциты производят и распределяют холестерин в мозге. De novo синтез, как в астроцитах, так и в гепатоцитах, происходит посредством сложного 37-стадийного процесса. Он начинается с мевалонатного или пути HMG-CoA редуктазы – мишени для статинов, который включает первые 18 стадий. За этим следуют еще 19 стадий для преобразования образовавшегося ланостерола в холестерин. Человек мужского пола весом 68 кг (150 фунтов) обычно синтезирует около 1 грамма (1000 мг) холестерина в день, а его организм содержит около 35 г, преимущественно в клеточных мембранах. Типичное суточное потребление холестерина с пищей для мужчины в США составляет 307 мг. Большая часть потребляемого холестерина этерифицирована, что затрудняет его всасывание в кишечнике. Организм также компенсирует всасывание холестерина из пищи, снижая собственный синтез холестерина. По этим причинам холестерин, содержащийся в пище, через семь-десять часов после употребления оказывает незначительное или вообще никакого влияния на концентрацию холестерина в крови. Удивительно, но у крыс уровень холестерина в крови обратно пропорционален потреблению холестерина: чем больше холестерина съедает крыса, тем ниже уровень холестерина в ее крови. В течение первых семи часов после употребления холестерина, когда всасывающиеся жиры распределяются по организму во внеклеточной жидкости различными липопротеинами (которые переносят все жиры в водной среде вне клеток), их концентрация повышается. Растения производят холестерин в очень малых количествах. В больших количествах они производят фитостеролы – химически схожие вещества, которые могут конкурировать с холестерином за реабсорбцию в кишечнике, тем самым потенциально снижая реабсорбцию холестерина. Когда клетки слизистой оболочки кишечника поглощают фитостеролы вместо холестерина, они обычно выводят молекулы фитостерола обратно в желудочно-кишечный тракт, что является важным защитным механизмом. Потребление природных фитостеролов, включающих растительные стеролы и станолы, варьируется от ≈200–300 мг/день в зависимости от пищевых привычек. Специально разработанные вегетарианские экспериментальные диеты могут обеспечивать до 700 мг/день.

Cholesterol is essential for all animal life. While most cells are capable of synthesizing it, the majority of cholesterol is ingested or synthesized by hepatocytes and transported in the blood to peripheral cells. The levels of cholesterol in peripheral tissues is dictated by a balance of uptake and export. Under normal conditions, brain cholesterol is separate from peripheral cholesterol, i. e., the dietary and hepatic cholesterol do not cross the blood brain barrier. Rather, astrocytes produce and distribute cholesterol in the brain. De novo synthesis, both in astrocytes and hepatocytes, occurs by a complex 37 step process. This begins with the mevalonate or HMG CoA reductase pathway, the target of statin drugs, which encompasses the first 18 steps. This is followed by 19 additional steps to convert the resulting lanosterol into cholesterol. A human male weighing 68 kg (150 lb) normally synthesizes about 1 gram (1,000 mg) of cholesterol per day, and his body contains about 35 g, mostly contained within the cell membranes. Typical daily cholesterol dietary intake for a man in the United States is 307 mg. Most ingested cholesterol is esterified, which causes it to be poorly absorbed by the gut. The body also compensates for absorption of ingested cholesterol by reducing its own cholesterol synthesis. For these reasons, cholesterol in food, seven to ten hours after ingestion, has little, if any effect on concentrations of cholesterol in the blood. Surprisingly, in rats, blood cholesterol is inversely correlated with cholesterol consumption. The more cholesterol a rat eats the lower the blood cholesterol. During the first seven hours after ingestion of cholesterol, as absorbed fats are being distributed around the body within extracellular water by the various lipoproteins (which transport all fats in the water outside cells), the concentrations increase. Plants make cholesterol in very small amounts. In larger quantities they produce phytosterols, chemically similar substances which can compete with cholesterol for reabsorption in the intestinal tract, thus potentially reducing cholesterol reabsorption. When intestinal lining cells absorb phytosterols, in place of cholesterol, they usually excrete the phytosterol molecules back into the GI tract, an important protective mechanism. The intake of naturally occurring phytosterols, which encompass plant sterols and stanols, ranges between ≈200–300 mg/day depending on eating habits. Specially designed vegetarian experimental diets have been produced yielding upwards of 700 mg/day.

Мембраны

Холестерин присутствует в различной степени во всех клеточных мембранах животных, но отсутствует у прокариот. Он необходим для построения и поддержания мембран и модулирует мембранную текучесть в диапазоне физиологических температур. Гидроксильная группа каждой молекулы холестерина взаимодействует с молекулами воды, окружающими мембрану, как и полярные головки мембранных фосфолипидов и сфинголипидов, в то время как объемный стероидный фрагмент и углеводородная цепь внедрены в мембрану, наряду с неполярными цепями жирных кислот других липидов. Взаимодействуя с цепями жирных кислот фосфолипидов, холестерин увеличивает плотность упаковки мембраны, что изменяет ее текучесть и поддерживает целостность, благодаря чему животным клеткам не требуется строить клеточные стенки (как растениям и большинству бактерий). Мембрана остается стабильной и прочной, не становясь при этом жесткой, что позволяет животным клеткам изменять форму и животным – двигаться. Структура тетрациклического кольца холестерина способствует текучести клеточной мембраны, поскольку молекула находится в транс-конформации, делающей все части молекулы, кроме боковой цепи, жесткими и плоскими. В этой структурной роли холестерин также снижает проницаемость плазматической мембраны для нейтральных растворенных веществ, ионов водорода и ионов натрия.

Представление субстрата

Холестерин регулирует биологический процесс презентации субстрата и ферменты, использующие презентацию субстрата как механизм их активации. Фосфолипаза D2 (PLD2) является хорошо установленным примером фермента, активируемого презентацией субстрата. Фермент палмитоилируется, что приводит к его перемещению в липидные домены, зависимые от холестерина, иногда называемые "липидными плотами". Субстратом фосфолипазы D является фосфатидилхолин (ФХ), который является ненасыщенным и содержится в липидных плотах в небольшом количестве. ФХ локализуется в неупорядоченной области клетки вместе с полиненасыщенным липидом фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатом (PIP2). PLD2 обладает доменом, связывающим PIP2. При увеличении концентрации PIP2 в мембране PLD2 покидает холестерин-зависимые домены и связывается с PIP2, где получает доступ к своему субстрату ФХ и начинает катализ, основанный на презентации субстрата.

Сигнализация

Холестерин также участвует в процессах клеточной сигнализации, способствуя формированию липидных плотов в плазматической мембране, что обеспечивает близкое расположение рецепторных белков к высоким концентрациям вторичных посредников. В многослойной структуре холестерин и фосфолипиды, являющиеся электрическими изоляторами, могут ускорять передачу электрических импульсов по нервной ткани. Для многих нейронных волокон миелиновая оболочка, богатая холестерином, поскольку она образована уплотненными слоями мембран клеток Шванна или олигодендроцитов, обеспечивает изоляцию для более эффективной проводимости импульсов. Демиелинизация (потеря миелина) считается одним из факторов, лежащих в основе рассеянного склероза. Холестерин связывается с рядом ионных каналов, таких как никотиновый ацетилхолиновый рецептор, ГАМК-А рецептор и калиевый канал с внутренним выпрямлением, и влияет на их открытие и закрытие. Холестерин также активирует эстроген-связанный рецептор альфа (ERRα) и может являться эндогенным лигандом для этого рецептора. Конститутивно активная природа рецептора может объясняться повсеместным присутствием холестерина в организме.

Эпидермис

Роговой слой – это самый внешний слой эпидермиса. Вместе с керамидами и свободными жирными кислотами холестерин формирует липидный цемент, водонепроницаемый барьер, предотвращающий испарительную потерю воды. Как правило, эпидермальная липидная матрица состоит из эквимолярной смеси керамидов (≈50% по весу), холестерина (≈25% по весу) и свободных жирных кислот (≈15% по весу), при этом присутствуют меньшие количества других липидов. Относительное содержание холестерина сульфата в эпидермисе варьируется в зависимости от участка тела, при этом наименьшая концентрация наблюдается на пятке стопы. Другие участки с более высокой скоростью синтеза включают мозг, надпочечники и половые органы. Синтез в организме начинается с мевалонатного пути, где две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА. Затем следует вторая конденсация между ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА с образованием 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА (HMG-КоА). Эта молекула затем восстанавливается до мевалоната ферментом HMG-КоА редуктазой. Производство мевалоната является лимитирующей и необратимой стадией синтеза холестерина и является местом действия статинов (класса препаратов, снижающих уровень холестерина). Мевалонат в конечном итоге превращается в изопентенилпирофосфат (ИПП) посредством двух стадий фосфорилирования и одной стадии декарбоксилирования, требующих АТФ. Три молекулы изопентенилпирофосфата конденсируются с образованием фарнезилпирофосфата под действием геранилтрансферазы. Две молекулы фарнезилпирофосфата затем конденсируются с образованием сквалена под действием скваленсинтазы в эндоплазматическом ретикулуме. Последние 19 стадий синтеза холестерина включают NADPH и кислород для окисления метильных групп с целью удаления углерода, мутазы для перемещения алкеновых групп и NADH для восстановления кетонов. Конрад Блох и Федор Линен разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1964 году за открытия, касающиеся некоторых механизмов и методов регуляции метаболизма холестерина и жирных кислот.

The stratum corneum is the outermost layer of the epidermis. Together with ceramides and free fatty acids, cholesterol forms the lipid mortar, a water impermeable barrier that prevents evaporative water loss. As a rule of thumb, the epidermal lipid matrix is composed of an equimolar mixture of ceramides (≈50% by weight), cholesterol (≈25% by weight), and free fatty acids (≈15% by weight), with smaller quantities of other lipids also being present. The relative abundance of cholesterol sulfate in the epidermis varies across different body sites with the heel of the foot having the lowest concentration. other sites of higher synthesis rates include the brain, the adrenal glands, and the reproductive organs. Synthesis within the body starts with the mevalonate pathway where two molecules of acetyl CoA condense to form acetoacetyl CoA. This is followed by a second condensation between acetyl CoA and acetoacetyl CoA to form 3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA (HMG CoA). This molecule is then reduced to mevalonate by the enzyme HMG CoA reductase. Production of mevalonate is the rate limiting and irreversible step in cholesterol synthesis and is the site of action for statins (a class of cholesterol lowering drugs). Mevalonate is finally converted to isopentenyl pyrophosphate (IPP) through two phosphorylation steps and one decarboxylation step that requires ATP. Three molecules of isopentenyl pyrophosphate condense to form farnesyl pyrophosphate through the action of geranyl transferase. Two molecules of farnesyl pyrophosphate then condense to form squalene by the action of squalene synthase in the endoplasmic reticulum. The final 19 steps to cholesterol contain NADPH and oxygen to help oxidize methyl groups for removal of carbons, mutases to move alkene groups, and NADH to help reduce ketones. Konrad Bloch and Feodor Lynen shared the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1964 for their discoveries concerning some of the mechanisms and methods of regulation of cholesterol and fatty acid metabolism.

Регулирование синтеза холестерина

Биосинтез холестерина напрямую регулируется уровнем присутствующего холестерина, хотя гомеостатические механизмы, в этом участвующие, изучены лишь частично. Увеличение потребления пищи приводит к чистому снижению эндогенного производства, в то время как уменьшение потребления пищи оказывает противоположный эффект. Основным регуляторным механизмом является определение внутриклеточного холестерина в эндоплазматическом ретикулуме белком SREBP (белки 1 и 2, связывающие регуляторный элемент стерола). В присутствии холестерина SREBP связывается с двумя другими белками: SCAP (белок, активирующий расщепление SREBP) и INSIG 1. При снижении уровня холестерина INSIG 1 диссоциирует от комплекса SREBP-SCAP, что позволяет комплексу мигрировать в аппарат Гольджи. Там SREBP расщепляется S1P и S2P (протеазы сайта 1 и сайта 2) – двумя ферментами, которые активируются SCAP при низком уровне холестерина. Расщепленный SREBP затем мигрирует в ядро и действует как фактор транскрипции, связываясь со стерольным регуляторным элементом (SRE), что стимулирует транскрипцию многих генов. Среди них – рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и HMG-CoA редуктаза. Рецептор ЛПНП удаляет циркулирующий ЛПНП из кровотока, а HMG-CoA редуктаза приводит к увеличению эндогенного производства холестерина. Большая часть этого сигнального пути была выяснена доктором Майклом С. Брауном и доктором Джозефом Л. Голдштейном в 1970-х годах. В 1985 году они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свою работу. Их последующие исследования показали, как путь SREBP регулирует экспрессию многих генов, контролирующих образование липидов и метаболизм, а также распределение энергии в организме. Синтез холестерина также может быть заблокирован при высоком уровне холестерина. HMG-CoA редуктаза содержит как цитозольный домен (отвечающий за ее каталитическую функцию), так и мембранный домен. Мембранный домен воспринимает сигналы для своей деградации. Повышение концентрации холестерина (и других стеролов) вызывает изменение состояния олигомеризации этого домена, что делает его более восприимчивым к разрушению протеасомой. Активность этого фермента также может быть снижена фосфорилированием AMP-активированной протеинкиназой. Поскольку эта киназа активируется AMP, который образуется при гидролизе АТФ, следует, что синтез холестерина прекращается при низком уровне АТФ.

Biosynthesis of cholesterol is directly regulated by the cholesterol levels present, though the homeostatic mechanisms involved are only partly understood. A higher intake of food leads to a net decrease in endogenous production, whereas a lower intake of food has the opposite effect. The main regulatory mechanism is the sensing of intracellular cholesterol in the endoplasmic reticulum by the protein SREBP (sterol regulatory element binding protein 1 and 2). In the presence of cholesterol, SREBP is bound to two other proteins: SCAP (SREBP cleavage activating protein) and INSIG 1. When cholesterol levels fall, INSIG 1 dissociates from the SREBP SCAP complex, which allows the complex to migrate to the Golgi apparatus. Here SREBP is cleaved by S1P and S2P (site 1 protease and site 2 protease), two enzymes that are activated by SCAP when cholesterol levels are low. The cleaved SREBP then migrates to the nucleus and acts as a transcription factor to bind to the sterol regulatory element (SRE), which stimulates the transcription of many genes. Among these are the low density lipoprotein (LDL) receptor and HMG CoA reductase. The LDL receptor scavenges circulating LDL from the bloodstream, whereas HMG CoA reductase leads to an increase in endogenous production of cholesterol. A large part of this signaling pathway was clarified by Dr. Michael S. Brown and Dr. Joseph L. Goldstein in the 1970s. In 1985, they received the Nobel Prize in Physiology or Medicine for their work. Their subsequent work shows how the SREBP pathway regulates the expression of many genes that control lipid formation and metabolism and body fuel allocation. Cholesterol synthesis can also be turned off when cholesterol levels are high. HMG CoA reductase contains both a cytosolic domain (responsible for its catalytic function) and a membrane domain. The membrane domain senses signals for its degradation. Increasing concentrations of cholesterol (and other sterols) cause a change in this domain's oligomerization state, which makes it more susceptible to destruction by the proteasome. This enzyme's activity can also be reduced by phosphorylation by an AMP activated protein kinase. Because this kinase is activated by AMP, which is produced when ATP is hydrolyzed, it follows that cholesterol synthesis is halted when ATP levels are low.

Транспорт плазмы и регулирование поглощения

Как изолированная молекула, холестерин обладает минимальной растворимостью в воде, или гидрофильностью. Из-за этого он растворяется в крови в крайне малых концентрациях. Для эффективной транспортировки холестерин упаковывается в липопротеины – сложные дисковидные частицы с внешними амфифильными белками и липидами, чьи наружные поверхности растворимы в воде, а внутренние – в липидах. Это позволяет ему перемещаться по крови посредством эмульгирования. Несвязанный холестерин, будучи амфипатическим, транспортируется в монослое на поверхности частицы липопротеина вместе с фосфолипидами и белками. С другой стороны, эфиры холестерина, связанные с жирными кислотами, транспортируются в жирно-гидрофобном ядре липопротеина вместе с триглицеридами. В крови существует несколько типов липопротеинов. В порядке возрастания плотности они следующие: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Более низкое соотношение белка к липидам обуславливает меньшую плотность липопротеинов. Холестерин в различных липопротеинах идентичен, хотя часть его переносится в виде «свободного» спирта (гидроксильная группа холестерина обращена к воде, окружающей частицы), а часть – в виде жирных ациловых эфиров, также известных как эфиры холестерина, внутри частиц. Хиломикроны переносят жиры из кишечника в мышцы и другие ткани, нуждающиеся в жирных кислотах для получения энергии или синтеза жиров. Неиспользованный холестерин остается в остатках хиломикронов, обогащенных холестерином, и затем поступает в кровоток через печень. Эти бляшки являются основной причиной сердечных приступов, инсультов и других серьезных заболеваний, что приводит к тому, что так называемый ЛПНП-холестерин (фактически липопротеин) ассоциируется с «плохим» холестерином. Высокое количество частиц ЛПВП коррелирует с лучшими показателями здоровья, в то время как низкое количество частиц ЛПВП связано с прогрессированием атероматозного поражения артерий.

As an isolated molecule, cholesterol is only minimally soluble in water, or hydrophilic. Because of this, it dissolves in blood at exceedingly small concentrations. To be transported effectively, cholesterol is instead packaged within lipoproteins, complex discoidal particles with exterior amphiphilic proteins and lipids, whose outward facing surfaces are water soluble and inward facing surfaces are lipid soluble. This allows it to travel through the blood via emulsification. Unbound cholesterol, being amphipathic, is transported in the monolayer surface of the lipoprotein particle along with phospholipids and proteins. Cholesterol esters bound to fatty acid, on the other hand, are transported within the fatty hydrophobic core of the lipoprotein, along with triglyceride. There are several types of lipoproteins in the blood. In order of increasing density, they are chylomicrons, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), and high density lipoprotein (HDL). Lower protein/lipid ratios make for less dense lipoproteins. Cholesterol within different lipoproteins is identical, although some is carried as its native "free" alcohol form (the cholesterol OH group facing the water surrounding the particles), while others as fatty acyl esters, known also as cholesterol esters, within the particles.) in their shells. Chylomicrons carry fats from the intestine to muscle and other tissues in need of fatty acids for energy or fat production. Unused cholesterol remains in more cholesterol rich chylomicron remnants, and taken up from here to the bloodstream by the liver. These plaques are the main causes of heart attacks, strokes, and other serious medical problems, leading to the association of so called LDL cholesterol (actually a lipoprotein) with "bad" cholesterol. Large numbers of HDL particles correlates with better health outcomes, whereas low numbers of HDL particles is associated with atheromatous disease progression in the arteries.

Метаболизм, переработка и выведение

Холестерин подвержен окислению и легко образует кислородсодержащие производные, называемые оксистеролами. Образование этих соединений может происходить посредством трех различных механизмов: автоокисления, вторичного окисления с развитием перекисного окисления липидов и окисления ферментов, метаболизирующих холестерин. Значительный интерес к оксистеролам возник, когда было показано, что они оказывают ингибирующее действие на биосинтез холестерина. Это открытие получило название «гипотезы оксистеролов». Дополнительные функции оксистеролов в физиологии человека включают участие в биосинтезе желчных кислот, роль в качестве транспортных форм холестерина и регуляцию транскрипции генов. В биохимических экспериментах используются радиоактивно меченые формы холестерина, такие как тритированный холестерин. Эти производные подвергаются деградации при хранении, поэтому очистка холестерина перед использованием является обязательной. Очистку холестерина можно проводить с использованием небольших колонок Sephadex LH 20. Печень окисляет холестерин в разнообразные желчные кислоты, которые, в свою очередь, конъюгируются с глицином, таурином, глюкуроновой кислотой или сульфатом. Смесь конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот, а также сам холестерин, выделяются из печени в желчь. Около 95% желчных кислот реабсорбируются в кишечнике, а остальная часть выводится с фекалиями. Выделение и реабсорбция желчных кислот лежат в основе энтерогепатической циркуляции, необходимой для переваривания и всасывания пищевых жиров. При определенных условиях, когда концентрация холестерина повышена, например, в желчном пузыре, он кристаллизуется и становится основным компонентом большинства желчных камней (желчные камни, содержащие лецитин и билирубин, встречаются реже). Ежедневно в толстую кишку поступает до 1 г холестерина, поступающего из пищи, желчи и отшелушенных клеток кишечника, который может метаболизироваться колонизирующими бактериями. Холестерин преимущественно превращается в копростанол – не всасывающийся стерол, который выводится с фекалиями. Хотя холестерин обычно ассоциируется с млекопитающими, человеческий патоген Mycobacterium tuberculosis способен полностью расщеплять эту молекулу и содержит большое количество генов, регулируемых его присутствием. Многие из этих генов, регулируемых холестерином, являются гомологами генов β-окисления жирных кислот, но эволюционировали таким образом, чтобы связывать крупные стероидные субстраты, такие как холестерин.

Cholesterol is susceptible to oxidation and easily forms oxygenated derivatives called oxysterols. Three different mechanisms can form these: autoxidation, secondary oxidation to lipid peroxidation, and cholesterol metabolizing enzyme oxidation. A great interest in oxysterols arose when they were shown to exert inhibitory actions on cholesterol biosynthesis. This finding became known as the "oxysterol hypothesis". Additional roles for oxysterols in human physiology include their participation in bile acid biosynthesis, function as transport forms of cholesterol, and regulation of gene transcription. In biochemical experiments radiolabelled forms of cholesterol, such as tritiated cholesterol are used. These derivatives undergo degradation upon storage and it is essential to purify cholesterol prior to use. Cholesterol can be purified using small Sephadex LH 20 columns. Cholesterol is oxidized by the liver into a variety of bile acids. These, in turn, are conjugated with glycine, taurine, glucuronic acid, or sulfate. A mixture of conjugated and nonconjugated bile acids, along with cholesterol itself, is excreted from the liver into the bile. Approximately 95% of the bile acids are reabsorbed from the intestines, and the remainder are lost in the feces. The excretion and reabsorption of bile acids forms the basis of the enterohepatic circulation, which is essential for the digestion and absorption of dietary fats. Under certain circumstances, when more concentrated, as in the gallbladder, cholesterol crystallises and is the major constituent of most gallstones (lecithin and bilirubin gallstones also occur, but less frequently). Every day, up to 1 g of cholesterol enters the colon. This cholesterol originates from the diet, bile, and desquamated intestinal cells, and can be metabolized by the colonic bacteria. Cholesterol is converted mainly into coprostanol, a nonabsorbable sterol that is excreted in the feces. Although cholesterol is a steroid generally associated with mammals, the human pathogen Mycobacterium tuberculosis is able to completely degrade this molecule and contains a large number of genes that are regulated by its presence. Many of these cholesterol regulated genes are homologues of fatty acid β oxidation genes, but have evolved in such a way as to bind large steroid substrates like cholesterol.

Пищевые источники

Животные жиры – это сложные смеси триглицеридов, содержащие меньшее количество фосфолипидов и молекул холестерина, из которых состоят все клеточные мембраны животных (и человека). Поскольку все клетки животных вырабатывают холестерин, все продукты животного происхождения содержат его в различном количестве. Основными источниками холестерина в рационе являются красное мясо, яичные желтки и целые яйца, печень, почки, субпродукты, рыбий жир и сливочное масло. Значительное количество холестерина также содержится в грудном молоке человека. Растительные клетки синтезируют холестерин как предшественник для других соединений, таких как фитостеролы и стероидные гликоалкалоиды, при этом холестерин в растительных продуктах присутствует лишь в незначительных количествах или отсутствует вовсе. Некоторые растительные продукты, например авокадо, семена льна и арахис, содержат фитостеролы, которые конкурируют с холестерином за всасывание в кишечнике и снижают всасывание как пищевого, так и желчного холестерина. Типичный рацион обеспечивает около 0,2 грамма фитостеролов, чего недостаточно для существенного влияния на блокирование всасывания холестерина. Потребление фитостеролов можно увеличить за счет употребления функциональных продуктов или диетических добавок, содержащих фитостеролы, которые, как известно, обладают потенциалом снижения уровня холестерина ЛПНП.

Медицинские рекомендации и рекомендации

В 2015 году научная консультативная группа Министерства здравоохранения и социальных служб США и Министерства сельского хозяйства США, разрабатывавшая рекомендации по питанию для американцев в 2015 году, отказалась от ранее рекомендованного ограничения потребления диетического холестерина в 300 мг в день, заменив его новой рекомендацией – "употреблять как можно меньше диетического холестерина", и признав связь между диетой с низким содержанием холестерина и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. В отчете за 2013 год Американской кардиологической ассоциации и Американского колледжа кардиологии рекомендовалось сосредоточиться на здоровых моделях питания, а не на конкретных ограничениях по холестерину, поскольку их сложно реализовать как врачам, так и потребителям. Они рекомендуют диеты DASH и средиземноморскую, которые характеризуются низким содержанием холестерина. Обзор 2017 года Американской кардиологической ассоциации рекомендует заменять насыщенные жиры полиненасыщенными жирами для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых дополнительных рекомендациях предлагаются дозы фитостеролов в диапазоне 1,6–3,0 грамма в день (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA). Метаанализ показал снижение уровня холестерина ЛПНП на 12% при средней дозе 2,1 грамма в день. Эффективность диеты, дополненной фитостеролами, также вызывает вопросы.

Гиперхолестеринемия

Согласно гипотезе липидов, повышенный уровень холестерина в крови приводит к атеросклерозу, который может увеличить риск сердечного приступа, инсульта и заболеваний периферических артерий. Поскольку более высокие уровни ЛПНП в крови, особенно более высокие концентрации ЛПНП и меньший размер частиц ЛПНП, способствуют этому процессу больше, чем содержание холестерина в частицах ЛПВП, частицы ЛПНП часто называют "плохим холестерином". Высокие концентрации функционального ЛПВП, способного удалять холестерин из клеток и атеромов, обеспечивают защиту и обычно называют "хорошим холестерином". Эти соотношения в основном определяются генетически, но могут быть изменены составом тела, лекарствами, диетой и другими факторами. Исследование 2007 года показало, что уровень общего холестерина в крови оказывает экспоненциальное влияние на сердечно-сосудистую и общую смертность, причем связь более выражена у молодых людей. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания относительно редки среди молодого населения, влияние высокого уровня холестерина на здоровье больше у пожилых людей. Повышенные уровни фракций липопротеинов, ЛПНП, ЛПНП и ЛПНП, а не уровень общего холестерина, коррелируют со степенью и прогрессированием атеросклероза. И наоборот, общий уровень холестерина может находиться в нормальных пределах, но в основном состоять из мелких частиц ЛПНП и ЛПВП, при которых скорость роста атеромы высока. В ходе постхок-анализа перспективных исследований IDEAL и EPIC была обнаружена связь между высоким уровнем холестерина ЛПВП (с поправкой на аполипопротеин А I и аполипопротеин В) и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, что ставит под сомнение сердечно-защитную роль "хорошего холестерина". Примерно у одного из 250 человек может быть генетическая мутация рецептора холестерина ЛПНП, которая вызывает у них семейную гиперхолестеринемию. Наследственный высокий уровень холестерина может также включать генетические мутации в гене PCSK9 и гене аполипопротеина B. Повышенный уровень холестерина поддается лечению диетой, которая уменьшает или исключает насыщенные жиры, транс-жиры и продукты с высоким содержанием холестерина. Существует несколько международных рекомендаций по лечению гиперхолестеринемии. Испытания на людях с использованием ингибиторов HMG-CoA редуктазы, известных как статины, неоднократно подтверждали, что изменение моделей транспорта липопротеинов от нездоровых к более здоровым значительно снижает частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, даже у людей с показателями холестерина, которые в настоящее время считаются низкими для взрослых. Исследования показали, что снижение уровня холестерина ЛПНП примерно на 38,7 мг/дл при использовании статинов может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта примерно на 21%. Исследования также показали, что статины уменьшают прогрессирование атеромы. В результате у людей с историей сердечно-сосудистых заболеваний статины могут быть полезны независимо от уровня холестерина (общий уровень холестерина ниже 5,0 ммоль/л [193 мг/дл]), а у мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний полезно снижение аномально высокого уровня холестерина ("первичная профилактика"). Первичная профилактика у женщин первоначально практиковалась только путем экстраполяции результатов исследований на мужчинах, поскольку ни одно из крупных исследований со статинами, проведенных до 2007 года, не показало значительного снижения общей смертности или сердечно-сосудистых событий у женщин. Мета-анализы показали значительное снижение смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний без значительной гетерогенности по полу. +Риск сердечных заболеваний Уровень Интерпретация мг/дл ммоль/л < 200 < 5,2 Желательный уровень (меньший риск) 200–240 5,2–6,2 Погранично высокий риск > 240 > 6,2 Высокий риск В отчете Национальной программы образования о холестерине от 1987 года, группы по лечению взрослых, предполагается, что уровень общего холестерина в крови должен быть: < 200 мг/дл – нормальный уровень холестерина в крови, 200–239 мг/дл – погранично высокий, > 240 мг/дл – высокий уровень холестерина. Американская кардиологическая ассоциация предоставляет аналогичный набор рекомендаций по общему уровню холестерина в крови (натощак) и риску сердечных заболеваний: средний глобальный средний уровень холестерина для мужчин и женщин оставался примерно на уровне 4,6 ммоль/л (178 мг/дл) как в сыром виде, так и стандартизированный по возрасту, в течение почти 40 лет с 1980 по 2018 год, с некоторыми региональными вариациями и снижением общего холестерина в западных странах. Более современные методы тестирования определяют холестерин ЛПНП ("плохой") и ЛПВП ("хороший") отдельно, что позволяет проводить более тонкий анализ холестерина. Желательный уровень ЛПНП считается менее 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Общий холестерин определяется как сумма ЛПВП, ЛПНП и ЛПНП. Обычно измеряются только общий холестерин, ЛПВП и триглицериды. По причинам экономии ЛПНП обычно оценивается как одна пятая от триглицеридов, а ЛПНП оценивается с использованием формулы Фридевальда (или ее варианта): расчетный ЛПНП = [общий холестерин] – [общий ЛПВП] – [расчетный ЛПНП]. Прямые измерения ЛПНП используются, когда триглицериды превышают 400 мг/дл. Расчетные значения ЛПНП и ЛПВП имеют большую погрешность, когда триглицериды превышают 400 мг/дл. В Фрамингемском исследовании сердца каждое увеличение уровня общего холестерина на 10 мг/дл (0,6 ммоль/л) увеличивало общую смертность за 30 лет на 5%, а смертность от ССЗ – на 9%. У субъектов старше 50 лет наблюдалось увеличение общей смертности на 11% и увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 14% при снижении уровня общего холестерина на 1 мг/дл (0,06 ммоль/л) в год. Исследователи объяснили это явление иной корреляцией, при которой само заболевание увеличивает риск смерти, а также изменяет множество факторов, таких как потеря веса и неспособность есть, которые снижают уровень холестерина в сыворотке крови. Этот эффект также был показан у мужчин всех возрастов и у женщин старше 50 лет в Программе мониторинга и укрепления здоровья в Форарльберге. В этих группах чаще умирали от рака, заболеваний печени и психических заболеваний при очень низком уровне общего холестерина, 186 мг/дл (10,3 ммоль/л) и ниже. Этот результат указывает на то, что эффект низкого холестерина возникает даже среди молодых респондентов, что противоречит предыдущей оценке среди когорт пожилых людей, что это является маркером хрупкости, возникающей с возрастом.

According to the lipid hypothesis, elevated levels of cholesterol in the blood lead to atherosclerosis which may increase the risk of heart attack, stroke, and peripheral artery disease. Since higher blood LDL – especially higher LDL concentrations and smaller LDL particle size – contributes to this process more than the cholesterol content of the HDL particles, LDL particles are often termed "bad cholesterol". High concentrations of functional HDL, which can remove cholesterol from cells and atheromas, offer protection and are commonly referred to as "good cholesterol". These balances are mostly genetically determined, but can be changed by body composition, medications, diet, and other factors. A 2007 study demonstrated that blood total cholesterol levels have an exponential effect on cardiovascular and total mortality, with the association more pronounced in younger subjects. Because cardiovascular disease is relatively rare in the younger population, the impact of high cholesterol on health is larger in older people. Elevated levels of the lipoprotein fractions, LDL, IDL and VLDL, rather than the total cholesterol level, correlate with the extent and progress of atherosclerosis. Conversely, the total cholesterol can be within normal limits, yet be made up primarily of small LDL and small HDL particles, under which conditions atheroma growth rates are high. A post hoc analysis of the IDEAL and the EPIC prospective studies found an association between high levels of HDL cholesterol (adjusted for apolipoprotein A I and apolipoprotein B) and increased risk of cardiovascular disease, casting doubt on the cardioprotective role of "good cholesterol". About one in 250 individuals can have a genetic mutation for the LDL cholesterol receptor that causes them to have familial hypercholesterolemia. Inherited high cholesterol can also include genetic mutations in the PCSK9 gene and the gene for apolipoprotein B.

Elevated cholesterol levels are treatable by a diet that reduces or eliminates saturated fat, trans fats, and high cholesterol foods, There are several international guidelines on the treatment of hypercholesterolemia. Human trials using HMG CoA reductase inhibitors, known as statins, have repeatedly confirmed that changing lipoprotein transport patterns from unhealthy to healthier patterns significantly lowers cardiovascular disease event rates, even for people with cholesterol values currently considered low for adults. Studies have shown that reducing LDL cholesterol levels by about 38.7 mg/dL with the use of statins can reduce cardiovascular disease and stroke risk by about 21%. Studies have also found that statins reduce atheroma progression. As a result, people with a history of cardiovascular disease may derive benefit from statins irrespective of their cholesterol levels (total cholesterol below 5.0 mmol/L [193 mg/dL]), and in men without cardiovascular disease, there is benefit from lowering abnormally high cholesterol levels ("primary prevention"). Primary prevention in women was originally practiced only by extension of the findings in studies on men, since, in women, none of the large statin trials conducted prior to 2007 demonstrated a significant reduction in overall mortality or in cardiovascular endpoints. Meta analyses have demonstrated significant reductions in all cause and cardiovascular mortality, without significant heterogeneity by sex. +Risk for heart disease Level Interpretation mg/dL mmol/L < 200 < 5.2 Desirable level(lower risk) 200–240 5.2–6.2 Borderline high risk > 240 > 6.2 High risk

The 1987 report of National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panels suggests the total blood cholesterol level should be: < 200 mg/dL normal blood cholesterol, 200–239 mg/dL borderline high, > 240 mg/dL high cholesterol. The American Heart Association provides a similar set of guidelines for total (fasting) blood cholesterol levels and risk for heart disease: The average global mean total Cholesterol for humans has remained at about 4.6 mmol/L (178 mg/dL) for men and women, both crude and age standardized, for nearly 40 years from 1980 to 2018, with some regional variations and reduction of total Cholesterol in Western nations. More current testing methods determine LDL ("bad") and HDL ("good") cholesterol separately, allowing cholesterol analysis to be more nuanced. The desirable LDL level is considered to be less than 100 mg/dL (2.6 mmol/L). Total cholesterol is defined as the sum of HDL, LDL, and VLDL. Usually, only the total, HDL, and triglycerides are measured. For cost reasons, the VLDL is usually estimated as one fifth of the triglycerides and the LDL is estimated using the Friedewald formula (or a variant): estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [estimated VLDL]. Direct LDL measures are used when triglycerides exceed 400 mg/dL. The estimated VLDL and LDL have more error when triglycerides are above 400 mg/dL. In the Framingham Heart Study, each 10 mg/dL (0.6 mmol/L) increase in total cholesterol levels increased 30 year overall mortality by 5% and CVD mortality by 9%. While subjects over the age of 50 had an 11% increase in overall mortality, and a 14% increase in cardiovascular disease mortality per 1 mg/dL (0.06 mmol/L) year drop in total cholesterol levels. The researchers attributed this phenomenon to a different correlation, whereby the disease itself increases risk of death, as well as changes a myriad of factors, such as weight loss and the inability to eat, which lower serum cholesterol. This effect was also shown in men of all ages and women over 50 in the Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Programme. These groups were more likely to die of cancer, liver diseases, and mental diseases with very low total cholesterol, of 186 mg/dL (10.3 mmol/L) and lower. This result indicates the low cholesterol effect occurs even among younger respondents, contradicting the previous assessment among cohorts of older people that this is a marker for frailty occurring with age.

Гипохолестеринемия

Аномально низкий уровень холестерина называется гипохолестеринемией. Исследования причин этого состояния относительно немногочисленны, но некоторые из них указывают на связь с депрессией, раком и кровоизлиянием в мозг. В общем, низкий уровень холестерина, как правило, является следствием, а не причиной основного заболевания.

Испытания

Американская кардиологическая ассоциация рекомендует проверять уровень холестерина каждые 4–6 лет для людей в возрасте 20 лет и старше. Отдельный набор рекомендаций Американской кардиологической ассоциации, выпущенных в 2013 году, указывает, что люди, принимающие статины, должны проверять уровень холестерина через 4–12 недель после первой дозы, а затем каждые 3–12 месяцев после этого. Для мужчин в возрасте от 45 до 65 лет и женщин в возрасте от 55 до 65 лет анализ холестерина следует проводить каждые 1–2 года, а для людей старше 65 лет – ежегодно. И только один вид холестерина вырабатывается организмом естественным путем.