Бекес-Видман синдромының клиникалық белгілері мен диагностикасы

Кіріспе

Генетикалық өсудің бұзылысы
Жаңа туған нәрестедегі гипогликемия
Қан тамырларының зақымдануы, оның ішінде қарапайым невус (әдетте маңдай, глабелла және/немесе мойынның артқы бөлігінде пайда болады) немесе гемангиомалар (теріде немесе тері астында)
Ерекше бет пішіні, оның ішінде ортаңғы беттің артқа қарайылуы және көз астындағы бүктемелер
Жүрек құрылымындағы аномалиялар немесе кардиомегалия
Тік ішек қабырғасының айырылуы (диастаз ректи)
Сүйек жасының оқу көрсеткішінің жоғарылауы (өсудің артуы / эндокриндік бұзылыстар жиі кездеседі)
БВС диагнозын қою үшін төмендегілердің бірі болуы керек:
Үш негізгі немесе екі негізгі және кемінде бір қосымша критерий (БВС клиникалық спектр ретінде қарастырылуы керек, кейбір науқастарда бір немесе екі ғана белгі байқалады. Сондықтан, қабылданған клиникалық критерийлерді абсолютті емес, нұсқау ретінде қарастыру керек. Яғни, олар БВС диагнозын жоққа шығару үшін қолданылмайды және клиникалық шешімді алмастыра алмайды.) 11p15.5 локусындағы аномальды метилдеуге әкелетін эпигенетикалық немесе геномдық өзгеріс немесе CDKN1C геніндегі БВС-ты тудыратын патогендік мутация, бір немесе бірнеше клиникалық белгілердің болуымен қатар.

Genetic overgrowth disorder
Neonatal hypoglycemia
Vascular lesions including nevus simplex (typically appearing on the forehead, glabella, and/or back of the neck) or hemangiomas (cutaneous or extracutaneous)
Characteristic facies including midface retrusion and infraorbital creases
Structural cardiac anomalies or cardiomegaly
Diastasis recti
Advanced bone age (common in overgrowth/endocrine disorders)

The diagnosis of BWS is established in a proband with either of the following:
Three major or two major plus at least one minor criteria (BWS should be considered a clinical spectrum, with some affected individuals having only one or two suggestive clinical findings. Therefore, the generally accepted clinical criteria proposed here should not be viewed as absolute but rather as guidelines. In other words, they cannot be used to rule out a diagnosis of BWS and cannot substitute for clinical judgment.) An epigenetic or genomic alteration leading to abnormal methylation at 11p15.5 or a heterozygous BWS causing pathogenic variant in CDKN1C in the presence of one or more clinical findings

Most children with BWS do not have all of these features. In addition, some children with BWS have other findings including: nevus flammeus, prominent occiput, midface hypoplasia, hemihypertrophy, genitourinary anomalies (enlarged kidneys), cardiac anomalies, musculoskeletal abnormalities, and hearing loss. Also, some premature newborns with BWS do not have macroglossia until closer to their anticipated delivery date. Given the variation among individuals with BWS and the lack of a simple diagnostic test, identifying BWS can be difficult. In an attempt to standardize the classification of BWS, DeBaun et al. have defined a child as having BWS if the child has been diagnosed by a physician as having BWS and if the child has at least two of the five common features associated with BWS (macroglossia, macrosomia, midline abdominal wall defects, ear creases, neonatal hypoglycemia). Another definition presented by Elliot et al. includes the presence of either three major features (anterior abdominal wall defect, macroglossia, or prepostnatal overgrowth) or two major plus three minor findings (ear creases, nevus flammeus, neonatal hypoglycemia, nephromegaly, or hemihyperplasia). In general, children with BWS do very well and grow up to become adults of normal size and intelligence, usually without the syndromic features of their childhood.

БВС-і бар көптеген балаларда осы белгілердің барлығы болмайды. Сонымен қатар, кейбір БВС-і бар балаларда басқа да белгілер болуы мүмкін, мысалы: жалынды невус, мойынның артқы бөлігінің ісінуі, ортаңғы беттің гипоплазиясы, гемигипертрофия, несеп-жыныс жүйесінің аномалиялары (бүйректің үлкеюі), жүрек аномалиялары, қаңқа-бұлшықет жүйесінің аномалиялары және есту қабілетінің төмендеуі. БВС-і бар кейбір ерте туған нәрестелерде күтілетін босану мерзіміне жақындағанда ғана макроглоссия пайда болады. БВС-і бар адамдардың арасындағы айырмашылықтар мен қарапайым диагностикалық тесттің болмауы БВС-ті анықтауды қиын жасайды. БВС жіктемесін стандарттау мақсатында DeBaun және авторлар баланың БВС диагнозын дәрігер қойған және БВС-ке тән бес белгінің кемінде екеуі болған жағдайда БВС-і бар деп санайды (макроглоссия, макросомия, іш қабырғасының орталық сызығындағы ақаулар, құлақтың бүктемелері, нәрестелердегі гипогликемия). Elliot және авторлар ұсынған тағы бір анықтамада үш негізгі белгінің (іш қабырғасының алдыңғы бөлігіндегі ақаулар, макроглоссия немесе перинатальды өсудің артуы) немесе екі негізгі және үш қосымша белгінің (құлақ бүктемелері, жалынды невус, нәрестелердегі гипогликемия, бүйректің үлкеюі немесе гемигиперплазия) болуы қарастырылады. Жалпы алғанда, БВС-і бар балалар жақсы дамып, ересек шаққа жеткенде қалыпты дене бітімі мен интеллектісіне ие болады, көбінесе балалық шақтағы синдромдық белгілері болмайды.

Неоплазмалар

БСЖ-мен ауыратын балалардың көпшілігі (>80%) қатерлі ісікке шалдықпайды; алайда, БСЖ-мен ауыратын балаларда басқа балаларға қарағанда белгілі бір балалық шақтың қатерлі ісіктеріне шалдығу мүмкіндігі әлдеқайда жоғары (~600 есе көп), әсіресе Уилмстің ісігі (нефробластома), панкреатобластома және гепатобластома. БСЖ-ға шалдыққан адамдар балалық шақта (әсіресе төрт жасқа дейін) ғана қатерлі ісікке шалдығу қаупінің жоғарылауын сезінеді және ересек жаста қатерлі ісікке шалдығу қаупі жоғары емес. Уилмстің ісігі, гепатобластома және мезобластикалық нефрома ерте сатыда анықталған жағдайда көбінесе емделеді. Ерте диагностика дәрігерлерге қатерлі ісікті ертерек сатыда емдеуге мүмкіндік береді. Бұған қоса, емдеудің зиянды әсері де азырақ. Ерте диагностиканың маңыздылығын ескере отырып, БСЖ-ға шалдыққан барлық балаларға қатерлі ісіктерді тексеру ұсынылуы тиіс. Әрбір науқасқа арналған тексеру кестелерін, әсіресе тексеруді тоқтату мерзімін, отбасылар мен дәрігерлер тәуекел мен пайда арақатынасын бағалау негізінде анықтауы керек.

Генетика

БСС-ның көп бөлігі (>85%) эпизодтық болып келеді, яғни, әдетте, сол отбасының басқа мүшелерінде БСС кездеспейді, ал зардап шеккен баланың ата-анасы басқа балаларында БСС пайда болу қаупінің артуына тап болмайды. Дегенмен, БСС жағдайларының бір бөлігі (<15%) отбасылық сипатта болады, яғни, жақын туысы да БСС-қа шалдығуы мүмкін, сондай-ақ зардап шеккен баланың ата-анасы басқа балаларында БСС пайда болу қаупінің артуына тап болуы мүмкін. БСС 11-ші хромосоманың қысқа қолдағы 11p15.5 деп аталатын нақты аймағындағы мутациялармен байланысты екені көрсетілді, бұл IGF2 генінің (өсу факторы) жоғары белсенділігіне және/немесе CDKN1C (жасуша көбеюін тежейтін ген) активті көшірмесінің болмауына әкеледі. БСС әртүрлі генетикалық ақаулардың нәтижесі болуы мүмкін. Әртүрлі БСС пациенттерінде 11p15.5 аймағына қатысты бес түрлі қате анықталды. Кейбір пациенттерде 11p15.5 аймағында хромосомалық ретсіздіктер байқалады. Басқа пациенттерде 11-ші хромосоманың әкесінен алынған унипаренталдық дисомиясы (UPD) кездеседі, яғни аналық хромосоманың көшірмесі әкесінен алынған қосымша көшірмемен алмастырылады. Көптеген пациенттерде 11p15.5 аймағының әртүрлі бөліктерінде ДНК метилирленуінің бұзылыстары анықталады, яғни бұл аймақтағы гендердің экспрессиясын реттейтін қалыпты эпигенетикалық белгілер өзгереді. Кейбір пациенттерде 11p15.5 аймағында екі емес, бір ғана ген көшірмесі болады. БСС-қа ұқсас клиникалық белгілері бар балаларда мутацияның жоқтығы БСС диагнозын қоюға кедергі жасамауы керек. Көптеген молекулалық зерттеулер жүргізілгеніне қарамастан, зардап шеккен адамда БСС-ты тудыратын нақты ақау анықталмай қалуы мүмкін. БСС генетикалық емес, клиникалық диагноз болып қала береді, себебі дәрігерлер БСС-тың барлық генетикалық себептерін анықтап, зерттей алмайды. БСС үшін қолданылатын клиникалық анықтама шектеулі, өйткені генетикалық немесе эпигенетикалық мутациялары бар пациенттерде тәуелсіз расталған стандартты диагностикалық критерийлер жоқ. 10 балаға молекулалық талдау жүргізілгенде, БСС зерттеу критерийлеріне сәйкес келгендердің тек 7-сінде ғана генетикалық немесе эпигенетикалық мутациялар анықталды.

Most (>85%) cases of BWS are sporadic, meaning that, typically, no one else in that family has BWS, and parents of an affected child are not at increased risk of having other children with BWS. However, some (<15%) cases of BWS are familial, meaning that a close relative may also have BWS, and parents of an affected child may be at increased risk of having other children with BWS. BWS has been shown to specifically involve mutations in a defined region on the short arm of chromosome 11 referred to as 11p15.5, that leads to overactivity of the IGF 2 gene (growth factor) and/or no active copy of CDKN1C (inhibitor of cell proliferation gene). BWS can be caused by a range of different genetic defects. Over five distinct errors involving 11p15.5 have been identified in different BWS patients. Some patients have maternal chromosomal rearrangements of 11p15.5. Other patients have paternal uniparental disomy (UPD) of chromosome 11, meaning that the maternal copy of this chromosome is replaced with an extra paternal copy. Many other patients have abnormal DNA methylation in different areas of 11p15.5, meaning that normal epigenetic marks that regulate imprinted genes in this region are altered. A few other patients have a single gene copy located within 11p15, instead of two copies. The absence of a mutation in a child with clinical findings suggestive of BWS should not preclude a diagnosis of BWS. Even after extensive molecular testing, the specific defect causing BWS in an affected individual may remain unknown. BWS remains a clinical, rather than genetic, diagnosis, since physicians cannot identify and test for all the genetic causes of BWS. The clinical definition used for BWS is limited, because no standard diagnostic criteria exist that have been independently verified with patients who have either genetic or epigenetic mutations. When molecular analyses were completed in 10 children who met a research criterion for BWS, only 7 of the 10 children had genetic or epigenetic mutations.

CDKN1C-мен байланысы

CDKN1C - циклинге тәуелді киназа ингибиторын кодтайтын, клеткалардың көбеюін теріс реттейтін және CDKN1C-ді ісікке қарсы генге айналдыратын ақуызды кодтайтын ген. CDKN1C ұрықтың даму кезінде де жұмыс істейді, ұрықтың тым үлкен болып өсуіне кедергі келтіреді. Ол адам хромосомасының қысқа жағындағы 11-ші хромосоманың ICR2 аймағында, көптеген басқа импринттелген гендермен бірге орналасқан. CDKN1C аналық жағынан белсендірек экспрессияланатындықтан, аналық аллельдің ICR2 аймағындағы гипометилдену қатерлі ісік немесе Беквитт-Вейдеман синдромы сияқты патологияларға алып келуі мүмкін. Беквитт-Вейдеман синдромы (BWS) CDKN1C 11p15 эпимутацияларынан да туындауы мүмкін. Бұл геннің белсенділігін жоғалтып, хромосомалық аномалияларға себеп болатын ДНК-ның шағын бөліктерінің жойылуынан да пайда болуы мүмкін. Бұл жағдайда клеткалардың көбеюін ынталандыру үшін тек әкелік жағынан экспрессияланатын IGF2 қалады. Өсуді шектеудің азаюы көптеген тіндердің шамадан тыс өсуіне әкеледі, нәтижесінде BWS-ның әдеттегі белгілері пайда болады. Бұл белгілерге макроглоссия, органомегалия, көздің айналасының ісінуі және грыжалар жатады. CDKN1C-нің тышқандарда нокаут модельдері бар; шындығында, зардап шеккен ұрпақтың көпшілігі ұрықтық және жаңа туған кезде өлімге ұшырайды және Беквитт-Вейдеман синдромымен байланысты көптеген белгілерді көрсетеді.

Диагностика

Диагноз көбінесе клиникалық және зертханалық түрде қойылады. Егер осы синдромға тән клиникалық белгілер анықталса, оны растау үшін гистологиялық зерттеу жасалады.

Менеджмент

Құрсақ қабырғасының ақаулары BWS-і бар жаңа туған нәрестелерде жиі кездеседі және хирургиялық емдеуді қажет етуі мүмкін. Бұл ақаулар омфалоцеледен (ең ауыр) бастап, көректік ойыққа және диастаз ректиге (ең жеңіл) дейін әртүрлі болуы мүмкін. Омфалоцеле – жаңа туған нәрестенің ішектері, кейде басқа құрсақ мүшелерінің кіндік арқылы құрсақтан сыртқа шығып тұратын туа біткен ақау. Омфалоцелемен туған нәрестелерге ауыр инфекция немесе шоктан сақтау үшін ішкі органдарын құрсаққа қайта орналастыру үшін операция жасау қажет болады. Көректік ойық – құрсақ мүшелерінің әлсіз құрсақ қабырғасы бұлшықтары арқылы кіндік арқылы шығуы. Әдетте, көректік ойығы бар жаңа туған нәрестелерге емдеу қажет болмайды, себебі көбінесе бұл ойық төрт жасқа дейін өздігінен жабылады. Егер осы мерзімнен кейін де ойық болса, операция жасау ұсынылуы мүмкін. Диастаз ректи – тік құрсақ бұлшықтарының сол және оң жақтарының қалыпты жағдайда біріккен болуына қарамастан, бөлінуі. Диастаз ректиі бар балаларға көбінесе емдеу қажет емес, өйткені жағдай бала өскен сайын жақсарады. Жаңа туған нәрестелердегі гипогликемия, яғни өмірдің алғашқы айында қандағы қант деңгейінің төмендеуі, BWS-і бар балалардың шамамен жартысында кездеседі. Гипогликемиялық жаңа туған нәрестелердің көпшілігі ешқандай белгілерді көрсетпейді және бірнеше күн ішінде қандағы қант деңгейі қалыпқа келеді. Дегенмен, емделмеген гипогликемия мидың қанағаттандырылмайтын зақымдануына әкелуі мүмкін. BWS-і бар жаңа туған нәрестелердегі гипогликемияны емдеу үшін жаңа туған нәрестелердегі гипогликемияны емдеудің стандартты хаттамаларын қолдану керек. Әдетте, гипогликемияны жиі тамақтандыру немесе глюкозаның медициналық дозасын беру арқылы жеңілдетуге болады. Сирек жағдайларда (<5%) BWS-і бар балаларда гипогликемия жаңа туғаннан кейін де жалғасуы мүмкін және күштірек емдеуді қажет етеді. Nevus flammeus (порт шарапты бояуы) – капиллярлардың (ұсақ қан тамырларының) ақауларынан туындаған, тегіс, қызыл түсті туа біткен белгі. BWS-і бар балаларда көбінесе nevus flammeus маңдай немесе мойынның артқы бөлігінде кездеседі. Nevus flammeus қауіпсіз және көбінесе емдеуді қажет етпейді. Гемигипертрофия (гемигиперплазия) – дененің бір бөлігі қалыптыдан жылдам өскенде пайда болатын, дененің сол және оң жақтары арасындағы қалыптан тыс асимметрия. BWS және гемигипертрофиясы бар балаларда дененің бір бөлігінің оқшауланған асимметриясы болуы мүмкін, немесе дененің бір жағына әсер ететін айырмашылық болуы мүмкін. BWS-і жоқ адамдарда да гемигипертрофия кездесуі мүмкін. Оқшауланған гемигипертрофия қатерлі ісікке шалдығу қаупін арттырады. Қатерлі ісіктің түрлері мен пайда болу жасы BWS-і бар балаларға ұқсас. Сондықтан гемигипертрофиясы бар балалар BWS-і үшін жалпы қатерлі ісіктерді тексеру хаттамасын сақтауы керек. Гемигипертрофия әртүрлі ортопедиялық проблемаларды тудыруы мүмкін, сондықтан аяқ-қол гемигиперплазиясы бар балаларды ортопед-хирург тексеріп, бақылауда ұстауы керек. Бетке әсер ететін гемигиперплазия маңызды косметикалық мәселелерді тудыруы мүмкін, оларды бас-бет аймағының мамандары қарауы керек.

Abdominal wall defects are common in newborns with BWS and may require surgical treatment. These defects can range in severity from omphalocele (most serious) to umbilical hernia and diastasis recti (least serious). An omphalocele is a congenital malformation in which a newborn's intestines, and sometimes other abdominal organs, protrude out of the abdomen through the umbilicus. Newborns with an omphalocele typically require surgery to place the abdominal contents back into the abdomen in order to prevent serious infection or shock. An umbilical hernia is also a defect in which abdominal contents come through weak abdominal wall muscle at the umbilicus. In general, newborns with umbilical hernias do not require treatment because often these hernias spontaneously close by age four. If, after this time, a hernia is still present, surgery may be recommended. Diastasis recti is a separation of the left and right sides of the rectus abdominis muscle that are normally joined. Children with diastasis recti usually require no treatment because the condition resolves as the child grows. Neonatal hypoglycemia, low blood glucose in the first month of life, occurs in about half of children with BWS. Most of these hypoglycemic newborns are asymptomatic and have a normal blood glucose level within days. However, untreated persistent hypoglycemia can lead to permanent brain damage. Hypoglycemia in newborns with BWS should be managed according to standard protocols for treating neonatal hypoglycemia. Usually this hypoglycemia can easily be treated with more frequent feedings or medical doses of glucose. Rarely (<5%) children with BWS will continue to have hypoglycemia after the neonatal period and require more intensive treatment. Nevus flammeus (port wine stain) is a flat, red birthmark caused by a capillary (small blood vessel) malformation. Children with BWS often have nevus flammeus on their forehead or the back of their neck. Nevus flammeus is benign and commonly does not require any treatment. Hemihypertrophy (hemihyperplasia) is an abnormal asymmetry between the left and right sides of the body occurring when one part of the body grows faster than normal. Children with BWS and hemihypertrophy can have an isolated asymmetry of one body part, or they can have a difference affecting the entire one side of the body. Individuals who do not have BWS can also have hemihypertrophy. Isolated hemihypertrophy is associated with a higher risk for cancer. The types of cancer and age of the cancers are similar to children with BWS. As a result, children with hemihypertrophy should follow the general cancer screening protocol for BWS. Hemihypertrophy can also cause various orthopedic problems, so children with significant limb hemihyperplasia should be evaluated and followed by an orthopedic surgeon. Hemihyperplasia affecting the face can sometimes cause significant cosmetic concerns that may be addressed by a cranial facial team.

Болжам

Жалпы алғанда, болжамы өте жақсы. BWS синдромы бар балалар көбінесе жақсы дамиды және ата-аналарының бойына сәйкес күтілетін биіктікке жетеді. Олардың балалық шақта қатерлі ісікке шалдығу қаупі жоғары болғанымен, көпшілігі ауруға ұшырамайды, ал ауырғандардың басым көпшілігі сәтті емделеді. BWS синдромымен ауыратын балалардың көпшілігі ағай-інілерімен салыстырғанда айтарлықтай дамуда қалып қойған жоқ. Дегенмен, кейбіреулерінде макроглоссиямен немесе есту қабілетінің нашарлауымен байланысты болуы мүмкін сөйлеу қиындықтары бар. Соңғы жиырма жылда жаңа туған нәрестелердің және мерзімінен бұрын туған балалардың күтіміндегі жетістіктер BWS синдромымен байланысты нәрестелер өлімін айтарлықтай төмендетті. 304 балаға BWS синдромымен әкелген жүктіліктерді қарағанда, жаңа туған нәрестелердің өлімі туралы ешқандай хабарлама түспеді. Бұл бұрын хабарланған 20% өлім көрсеткішімен салыстырылады. Бұрынғы зерттеудегі деректер BWS тізілімінен алынған, бұл тірі балаларды қамтуға бейімделген деректер базасы; алайда, өлім тізілімге қатысу үшін тосқауел емес еді. Бұл BWS синдромы бар нәрестелерде нәрестелер өлімі қалыптыдан жоғары болуы мүмкін екенін, бірақ ол көрсеткіш 20% құрай бермейді дегенді көрсетеді.

Көмектестірілген репродуктивтік технология

Көмектестірілген репродуктивті технология (КРТ) – жасанды немесе жартылай жасанды тәсілдермен жүктілікке қол жеткізу үшін қолданылатын әдістерді білдіретін жалпы термин. CDC мәліметінше, КРТ процедуралары әйелдің жұмыртқалықтарынан жұмыртқа жасушаларын хирургиялық жолмен алып тастауды, оларды зертханада спермамен біріктіруді және оларды әйелдің денесіне қайтаруды немесе басқа әйелге беруді қамтиды. КРТ эпигенетикалық синдромдармен, атап айтқанда Беквиттің-Видеман синдромы (BWS) және Ангельман синдромымен байланысты. Үш топта BWS-пен жүктілікке қол жеткізу көрсеткіші жоғары болған. Австралияда жүргізілген ретроспективті зерттеуде олардың in vitro тобында BWS-қа шамамен 4000-қа 1 тәуекел анықталды, бұл жалпы халықтан бірнеше есе жоғары. Тағы бір зерттеуде in vitro ұрықтандыру (IVF) арқылы туған балаларда осы синдромды дамыту ықтималдығы үш-төрт есе жоғары екені анықталды. BWS-пен ешбір КРТ түрі тығыз байланысты емес. BWS-тың нақты жиілігі белгісіз, себебі синдромның көрінісі өте өзгермелі және диагноз қою қиын. BWS-пен туған нәрестелердің саны аз болуы мүмкін, өйткені көптеген балалар BWS-пен туғанмен, клиникалық белгілері айқын болмайды және осылайша назардан тыс қалады. BWS әртүрлі этникалық топтарда кездеседі және ерлер мен әйелдерде бірдей сипатта болады. In vitro ұрықтандыру арқылы туған балаларда Беквиттің-Видеман синдромының даму қаупі үш-төрт есе артады. Бұл, IVF процедураларының нәтижесінде гендердің белсенділігінің өзгеруіне байланысты деп есептеледі.

Тарих

1960 жылдары американдық патолог Джон Брюс Беквит және неміс педиатры Ханс Рудольф Видеман тәуелсіз түрде жаңа синдром жағдайларын хабарлады. Бастапқыда ЭМГ синдромы (эксомфалоз, макроглоссия және гигантизм үшін) деп аталған бұл синдром уақыт өте келе Беквит–Видеман синдромы немесе Видеман Беквит синдромы деп белгілі болды. Алғашында доктор Ханс Рудольф Видеманн (16 ақпан 1915 жылы Бременде, Германияда туған, 4 тамыз 2006 жылы Кильде қайтыс болған) туа біткен іш қабырғасының кемістігін (эксомфалоз), үлкен тілді (макроглоссия) және денесінің үлкендігін және/немесе ұзын аяқ-қолдарын (гигантизм) сипаттау үшін эксомфалоз макроглоссия гигантизм (ЭМГ) синдромы терминін енгізді. Уақыт өте келе, профессор Джон Брюс Беквиттің (18 қыркүйек 1933 жылы Спокан, Вашингтонда туған) жасаған аутопсиялық байқауларынан кейін бұл жиынтық Беквит–Видеман синдромы деп аталды. Ол сонымен қатар кейбір пациенттерде бүйрек үсті бездерінің айтарлықтай үлғайғанын анықтады.