Синдром Бека с Видеманом: Клинические проявления и диагностика.

Введение

Генетическое заболевание, связанное с избыточным ростом
Неонатальная гипогликемия
Сосудистые поражения, включая невус симплекс (обычно проявляющийся на лбу, глабелле и/или затылке) или гемангиомы (кожные или экстракутанные)
Характерные черты лица, включая ретропозицию среднего лица и инфраорбитальные складки
Структурные аномалии сердца или кардиомегалия
Диастаз прямых мышц живота
Ускоренный костный возраст (часто встречается при заболеваниях, связанных с избыточным ростом/эндокринными нарушениями)

Диагноз СБВ устанавливается у пробанда при наличии одного из следующих:
Три основных или два основных плюс как минимум один незначительный критерий (СБВ следует рассматривать как клинический спектр, при этом у некоторых пациентов наблюдается только одно или два предполагаемых клинических проявления. Поэтому общепринятые клинические критерии, представленные здесь, не следует рассматривать как абсолютные, а скорее как рекомендации. Иными словами, они не могут быть использованы для исключения диагноза СБВ и не заменяют клиническое суждение.) Эпигенетическое или геномное изменение, приводящее к аномальному метилированию в области 11p15.5, или гетерозиготный вариант CDKN1C, вызывающий СБВ и являющийся патогенным, в сочетании с одним или несколькими клиническими проявлениями.

У большинства детей с СБВ не наблюдается всех этих признаков. Кроме того, у некоторых детей с СБВ имеются другие проявления, включая: невус фламеус, выступающий затылок, гипоплазию среднего лица, гемигипертрофию, аномалии мочеполовой системы (увеличенные почки), аномалии сердца, аномалии опорно-двигательного аппарата и потерю слуха. Также у некоторых недоношенных новорожденных с СБВ макроглоссия проявляется только ближе к предполагаемой дате родов. Учитывая вариабельность проявлений у пациентов с СБВ и отсутствие простого диагностического теста, диагностика СБВ может быть затруднена. В попытке стандартизировать классификацию СБВ, DeBaun и соавторы определили, что у ребенка есть СБВ, если диагноз СБВ был поставлен врачом и если у ребенка есть как минимум два из пяти общих признаков, связанных с СБВ (макроглоссия, макросомия, дефекты средней линии брюшной стенки, складки ушей, неонатальная гипогликемия). Другое определение, предложенное Elliot и соавторами, включает наличие либо трех основных признаков (дефект передней брюшной стенки, макроглоссия или пре- и постнатальный избыточный рост), либо двух основных и трех незначительных признаков (складки ушей, невус фламеус, неонатальная гипогликемия, нефромегалия или гемигиперплазия). В целом, дети с СБВ хорошо развиваются и вырастают во взрослых людей нормального роста и интеллекта, обычно без синдромных особенностей, характерных для их детства.

Неоплазмы

У большинства детей (>80%) с синдромом Бека с Виттима не развивается рак; однако у детей с этим синдромом значительно выше (~ в 600 раз) вероятность развития определенных онкологических заболеваний в детском возрасте, особенно опухоли Вильма (нефробластомы), панкреатобластомы и гепатобластомы, чем у других детей. У людей с синдромом Бека с Виттима повышенный риск развития рака наблюдается, по-видимому, только в детстве (особенно до четырех лет) и не увеличивается в зрелом возрасте. Опухоль Вильма, гепатобластома и мезобластная нефрома обычно излечимы при ранней диагностике. Ранняя диагностика позволяет врачам проводить лечение на ранней стадии заболевания, а также использовать менее токсичные методы лечения. Учитывая важность ранней диагностики, всем детям с синдромом Бека с Виттима следует предлагать скрининг на онкологические заболевания. Семьи и врачи должны совместно определять график скрининга для каждого конкретного пациента, в особенности возраст прекращения скрининга, основываясь на индивидуальной оценке соотношения пользы и риска.

Генетика

Большинство (>85%) случаев СБВ являются спорадическими, то есть, как правило, ни у кого другого в этой семье СБВ не встречается, и родители пораженного ребенка не имеют повышенного риска рождения других детей с СБВ. Однако, некоторые (<15%) случаи СБВ являются семейными, что означает, что близкий родственник также может иметь СБВ, и родители пораженного ребенка могут быть подвержены повышенному риску рождения других детей с СБВ. Показано, что СБВ специфически связан с мутациями в определенном участке короткого плеча 11-й хромосомы, обозначаемом как 11p15.5, что приводит к избыточной активности гена IGF2 (фактора роста) и/или отсутствию активной копии CDKN1C (гена-ингибитора пролиферации клеток). СБВ может быть вызван широким спектром различных генетических дефектов. У разных пациентов с СБВ выявлено более пяти различных нарушений, связанных с областью 11p15.5. У некоторых пациентов наблюдаются материнские хромосомные перестройки в области 11p15.5. У других пациентов диагностирована одноотцовская дисомия (UPD) 11-й хромосомы, то есть материнская копия этой хромосомы заменена дополнительной отцовской копией. У многих других пациентов наблюдается аномальное метилирование ДНК в различных участках 11p15.5, что означает, что нормальные эпигенетические метки, регулирующие импринтированные гены в этой области, изменены. У некоторых пациентов в области 11p15 присутствует только одна копия гена вместо двух. Отсутствие мутации у ребенка с клиническими признаками, указывающими на СБВ, не должно исключать диагноз СБВ. Даже после проведения обширных молекулярно-генетических исследований, конкретный дефект, вызывающий СБВ у конкретного пациента, может оставаться неизвестным. СБВ остается клиническим, а не генетическим диагнозом, поскольку врачи не могут выявить и протестировать все генетические причины СБВ. Клиническое определение СБВ ограничено, поскольку не существует стандартных диагностических критериев, прошедших независимую верификацию на пациентах с генетическими или эпигенетическими мутациями. Когда молекулярно-генетический анализ был завершен у 10 детей, соответствующих исследовательским критериям СБВ, генетические или эпигенетические мутации были обнаружены только у 7 из 10 детей.

Most (>85%) cases of BWS are sporadic, meaning that, typically, no one else in that family has BWS, and parents of an affected child are not at increased risk of having other children with BWS. However, some (<15%) cases of BWS are familial, meaning that a close relative may also have BWS, and parents of an affected child may be at increased risk of having other children with BWS. BWS has been shown to specifically involve mutations in a defined region on the short arm of chromosome 11 referred to as 11p15.5, that leads to overactivity of the IGF 2 gene (growth factor) and/or no active copy of CDKN1C (inhibitor of cell proliferation gene). BWS can be caused by a range of different genetic defects. Over five distinct errors involving 11p15.5 have been identified in different BWS patients. Some patients have maternal chromosomal rearrangements of 11p15.5. Other patients have paternal uniparental disomy (UPD) of chromosome 11, meaning that the maternal copy of this chromosome is replaced with an extra paternal copy. Many other patients have abnormal DNA methylation in different areas of 11p15.5, meaning that normal epigenetic marks that regulate imprinted genes in this region are altered. A few other patients have a single gene copy located within 11p15, instead of two copies. The absence of a mutation in a child with clinical findings suggestive of BWS should not preclude a diagnosis of BWS. Even after extensive molecular testing, the specific defect causing BWS in an affected individual may remain unknown. BWS remains a clinical, rather than genetic, diagnosis, since physicians cannot identify and test for all the genetic causes of BWS. The clinical definition used for BWS is limited, because no standard diagnostic criteria exist that have been independently verified with patients who have either genetic or epigenetic mutations. When molecular analyses were completed in 10 children who met a research criterion for BWS, only 7 of the 10 children had genetic or epigenetic mutations.

Связь с CDKN1C

CDKN1C — это ген, кодирующий белок, являющийся ингибитором циклин-зависимой киназы, который действует как отрицательный регулятор пролиферации клеток, что фактически делает CDKN1C геном-супрессором опухолей. CDKN1C также играет роль в развитии плода, предотвращая его чрезмерный рост. Ген расположен на коротком плече 11-й хромосомы человека в области ICR2, вместе со многими другими импринтированными генами. Поскольку CDKN1C преимущественно экспрессируется по материнской линии, гипометилирование в области ICR2 материнского аллеля может приводить к таким патологиям, как рак, или к дефекту, известному как синдром Беквита-Видемана. Синдром Беквита-Видемана (БВС) также может быть вызван эпимутациями CDKN1C в локусе 11p15. Он также может быть следствием делеций небольших участков ДНК, вызывающих хромосомные аномалии и приводящих к инактивации гена. В результате, для стимуляции пролиферации клеток остается только отцовский IGF2. Уменьшение ограничений роста приводит к избыточному росту многих тканей, вызывая типичные симптомы БВС. Эти симптомы могут включать макроглоссию, органомегалию, периорбитальный отек и грыжи. Существуют нокаутные модели CDKN1C на мышах; на самом деле, многие из пораженных потомков демонстрируют летальность плода и новорожденных и проявляют большинство признаков, связанных с синдромом Беквита-Видемана.

Диагноз

Диагноз обычно ставится на основании клинических данных и лабораторных исследований. При выявлении клинических признаков, типичных для этого синдрома, проводится подтверждающее гистологическое исследование.

Управление

Дефекты брюшной стенки часто встречаются у новорожденных с БВС и могут потребовать хирургического лечения. Эти дефекты могут варьироваться по степени тяжести от омфалоцеле (самого серьезного) до пупочной грыжи и диастаза прямых мышц живота (наименее серьезного). Омфалоцеле – это врожденный порок развития, при котором кишечник новорожденного, а иногда и другие органы брюшной полости, выходят наружу через пупочное кольцо. Новорожденным с омфалоцеле обычно требуется хирургическое вмешательство для возвращения органов брюшной полости обратно в брюшную полость, чтобы предотвратить развитие тяжелой инфекции или шока. Пупочная грыжа – это также дефект, при котором содержимое брюшной полости выходит через слабое место в мышцах брюшной стенки в области пупка. Как правило, новорожденным с пупочной грыжей не требуется лечение, поскольку часто эти грыжи спонтанно закрываются к четырем годам. Если после этого срока грыжа сохраняется, может быть рекомендована операция. Диастаз прямых мышц живота – это расхождение между левой и правой сторонами прямых мышц живота, которые обычно соединены. Детям с диастазом прямых мышц живота обычно не требуется лечение, поскольку состояние проходит по мере роста ребенка. Неонатальная гипогликемия, то есть низкий уровень глюкозы в крови в течение первого месяца жизни, наблюдается примерно у половины детей с БВС. Большинство новорожденных с гипогликемией бессимптомны и нормализуют уровень глюкозы в крови в течение нескольких дней. Однако нелеченная стойкая гипогликемия может привести к необратимому повреждению мозга. Гипогликемия у новорожденных с БВС должна управляться в соответствии со стандартными протоколами лечения неонатальной гипогликемии. Обычно эту гипогликемию можно легко скорректировать более частыми кормлениями или введением глюкозы в медицинских дозах. В редких случаях (<5%) у детей с БВС гипогликемия сохраняется и после периода новорожденности и требует более интенсивного лечения. Невус фламеус (винное пятно) – это плоское, красное родимое пятно, вызванное мальформацией капилляров (мелких кровеносных сосудов). У детей с БВС часто встречается невус фламеус на лбу или затылке. Невус фламеус является доброкачественным образованием и обычно не требует лечения. Гемигипертрофия (гемигиперплазия) – это аномальная асимметрия между левой и правой сторонами тела, возникающая, когда одна часть тела растет быстрее нормы. У детей с БВС и гемигипертрофией может наблюдаться изолированная асимметрия одной части тела или разница, затрагивающая всю одну сторону тела. Гемигипертрофия может встречаться и у людей без БВС. Изолированная гемигипертрофия связана с повышенным риском развития злокачественных новообразований. Типы рака и возраст их возникновения схожи с таковыми у детей с БВС. Поэтому детям с гемигипертрофией следует придерживаться общих протоколов скрининга рака, рекомендованных для БВС. Гемигипертрофия также может вызывать различные ортопедические проблемы, поэтому детям со значительной гемигиперплазией конечностей необходимо обследование и наблюдение ортопеда. Гемигиперплазия, поражающая лицо, иногда может вызывать значительные косметические дефекты, которые могут быть устранены командой специалистов по краниофациальной хирургии.

Abdominal wall defects are common in newborns with BWS and may require surgical treatment. These defects can range in severity from omphalocele (most serious) to umbilical hernia and diastasis recti (least serious). An omphalocele is a congenital malformation in which a newborn's intestines, and sometimes other abdominal organs, protrude out of the abdomen through the umbilicus. Newborns with an omphalocele typically require surgery to place the abdominal contents back into the abdomen in order to prevent serious infection or shock. An umbilical hernia is also a defect in which abdominal contents come through weak abdominal wall muscle at the umbilicus. In general, newborns with umbilical hernias do not require treatment because often these hernias spontaneously close by age four. If, after this time, a hernia is still present, surgery may be recommended. Diastasis recti is a separation of the left and right sides of the rectus abdominis muscle that are normally joined. Children with diastasis recti usually require no treatment because the condition resolves as the child grows. Neonatal hypoglycemia, low blood glucose in the first month of life, occurs in about half of children with BWS. Most of these hypoglycemic newborns are asymptomatic and have a normal blood glucose level within days. However, untreated persistent hypoglycemia can lead to permanent brain damage. Hypoglycemia in newborns with BWS should be managed according to standard protocols for treating neonatal hypoglycemia. Usually this hypoglycemia can easily be treated with more frequent feedings or medical doses of glucose. Rarely (<5%) children with BWS will continue to have hypoglycemia after the neonatal period and require more intensive treatment. Nevus flammeus (port wine stain) is a flat, red birthmark caused by a capillary (small blood vessel) malformation. Children with BWS often have nevus flammeus on their forehead or the back of their neck. Nevus flammeus is benign and commonly does not require any treatment. Hemihypertrophy (hemihyperplasia) is an abnormal asymmetry between the left and right sides of the body occurring when one part of the body grows faster than normal. Children with BWS and hemihypertrophy can have an isolated asymmetry of one body part, or they can have a difference affecting the entire one side of the body. Individuals who do not have BWS can also have hemihypertrophy. Isolated hemihypertrophy is associated with a higher risk for cancer. The types of cancer and age of the cancers are similar to children with BWS. As a result, children with hemihypertrophy should follow the general cancer screening protocol for BWS. Hemihypertrophy can also cause various orthopedic problems, so children with significant limb hemihyperplasia should be evaluated and followed by an orthopedic surgeon. Hemihyperplasia affecting the face can sometimes cause significant cosmetic concerns that may be addressed by a cranial facial team.

Прогноз

В целом, прогноз очень благоприятный. Дети с БВС обычно хорошо развиваются и достигают роста, соответствующего росту их родителей. Хотя у них повышен риск развития рака в детском возрасте, большинство из них не заболевают, и подавляющее большинство детей, у которых рак все же развивается, успешно лечатся. У большинства детей с БВС не наблюдалось значительных задержек в развитии по сравнению с их братьями и сестрами. Однако у некоторых возникают проблемы с речью, которые могут быть связаны с макроглоссией или потерей слуха. Достижения в лечении неонатальных осложнений и недоношенных детей за последние двадцать лет значительно снизили фактический уровень младенческой смертности, связанной с БВС. В обзоре 304 беременностей, завершившихся рождением детей с БВС, случаев смерти новорожденных не зарегистрировано. Это по сравнению с ранее сообщавшимся уровнем смертности в 20%. Данные предыдущего исследования были получены из реестра БВС – базы данных, которая может быть несколько смещена в сторону включения живых детей; однако смерть не являлась критерием исключения для участия в реестре. Это позволяет предположить, что, хотя у младенцев с БВС, вероятно, повышен риск младенческой смертности, он может быть не таким высоким, как 20%.

Помощь в репродуктивной технике

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) – это общий термин, обозначающий методы, используемые для достижения беременности искусственным или частично искусственным путем. Согласно данным CDC, в целом, процедуры ВРТ включают хирургическое извлечение яйцеклеток из яичников женщины, их оплодотворение спермой в лабораторных условиях и последующее возвращение в организм женщины или передачу другой женщине. ВРТ ассоциированы с эпигенетическими синдромами, в частности, с синдромом Беквита-Вайдемана (БВС) и синдромом Ангельмана. Три исследования показали повышенную частоту зачатия с использованием ВРТ у детей с БВС. Ретроспективное исследование, проведенное в Австралии, выявило риск развития БВС в 1 случай на 4000 в группе in vitro, что в несколько раз выше, чем в общей популяции. Другое исследование показало, что у детей, зачатых с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), вероятность развития этого состояния выше в три-четыре раза. Ни один конкретный вид ВРТ не был более тесно связан с БВС. Точная частота встречаемости БВС неизвестна из-за значительной вариабельности клинических проявлений синдрома и сложностей диагностики. Количество зарегистрированных новорожденных с БВС, вероятно, занижено, поскольку многие рождаются с БВС, но имеют менее выраженные клинические признаки, которые остаются незамеченными. БВС встречается у представителей различных этнических групп и с одинаковой частотой у мужчин и женщин. У детей, зачатых с помощью ЭКО, риск развития синдрома Беквита-Вайдемана увеличивается в три-четыре раза. Предполагается, что это связано с тем, что процедуры ЭКО могут приводить к активации или инактивации генов.

История

В 1960-х годах доктор Джон Брюс Беквит, американский патолог, и доктор Ханс Рудольф Видеманн, немецкий педиатр, независимо друг от друга сообщили о случаях предполагаемого нового синдрома. Первоначально названный синдромом ЭМГ (по экзомфалосу, макроглоссии и гигантизму), этот синдром со временем стал известен как синдром Беквита-Видемана или синдром Видемана-Беквита. Первоначально доктор Ханс Рудольф Видеманн (родился 16 февраля 1915 года в Бремене, Германия, умер 4 августа 2006 года в Киле) предложил термин синдром экзомфало-макроглоссии-гигантизма (ЭМГ) для описания сочетания врожденных дефектов брюшной стенки в виде грыжи (экзомфалоса), увеличенных языков (макроглоссии) и крупных размеров тела и/или конечностей (гигантизма). Со временем это сочетание симптомов было переименовано в синдром Беквита-Видемана после аутоптических наблюдений профессора Джона Брюса Беквита (родился 18 сентября 1933 года в Спокане, Вашингтон), который также отметил значительное увеличение надпочечников у некоторых пациентов.