Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Диданозин (ddI, DDI), «Видекс» саудалық атауымен сатылатын, HIV/AIDS-ті емдеуге қолданылатын дәрілік зат. Ол жоғары активті антиретровирустық терапияның (ЖААТ) бөлігі ретінде басқа дәрілермен бірге қолданылады. Бұл кері транскриптаза ингибиторлары класына жатады. Диданозин алғаш рет 1975 жылы сипатталған және 1991 жылы АҚШ-та қолдануға бекітілген.
Didanosine (ddI, DDI), sold under the brand name Videx, is a medication used to treat HIV/AIDS. It is used in combination with other medications as part of highly active antiretroviral therapy (HAART). It is of the reverse transcriptase inhibitor class. Didanosine was first described in 1975 and approved for use in the United States in 1991.
Жағымсыз әсерлер
Диданозиннің ең көп кездесетін жағымсыз әсерлері – диарея, жүрек айну, құсу, іш ауруы, қызба, бас ауруы және бөртпе. Диданозиннің маңызды сынақтарына қатысқан пациенттердің 21-26%-ында шеттік нейропатия анықталды. Басқа хабарланған қауіпті жағымсыз әсерлерге – торлы қабықтың өзгерістері, көру нервінің қабынуы және бауыр функцияларының бұзылуы жатады. Кейбір қауіпті жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупі алкоголь ішу арқылы артады. 2010 жылдың ақпан айында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы диданозин (Videx) қолданатын науқастардың сирек кездесетін, бірақ қауіпті бауыр ауруы – цирроздық емес портальдық гипертензияға шалдығу қаупі бар екенін мәлімдеді.
The most common adverse events with didanosine are diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, fever, headache, and rash. Peripheral neuropathy occurred in 21 26% of participants in key didanosine trials. Other reported serious adverse events are retinal changes, optic neuritis and alterations of liver functions. The risk of some of these serious adverse events is increased by drinking alcohol. In February 2010, the United States Food and Drug Administration issued a statement that patients using didanosine (Videx) are at risk for a rare but potentially fatal liver disorder, non cirrhotic portal hypertension.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Аллопуринолмен де маңызды өзара әсерлесулер тіркелді, сондықтан осы препараттарды бірге қолданудан қашу керек. Алкоголь диданозиннің токсикалық әсерін күшейтеді, демек диданозин қабылдағанда алкоголь ішуден аулақ болу ұсынылады.
A significant interaction has also been recorded with allopurinol, and administration of these drugs together should be avoided. Alcohol can exacerbate didanosine's toxicity, and avoiding drinking alcohol while taking didanosine is recommended.
Әрекет ету механизмі
Диданозин (ddI) – аденозиннің нуклеозид аналогы. Ол басқа нуклеозид аналогтарынан айырмашылығы, тұрақты азоттық базалары жоқ, оның орнына қант сақинасына гипоксантин қосылған. Жасұншақтың ішінде ddI, жасуша ферменттері арқылы дидеоксиаденозин трифосфатының белсенді метаболитіне, ddATP-ға фосфорилденеді. Басқа ВИЧ-қа қарсы нуклеозид аналогтары сияқты, ол тізбекті тоқтатушы ретінде әрекет етеді, құрамына ену арқылы, және табиғи dATP-мен бәсекелесіп, вирусқа қарсы кері транскриптазаны тежейді.
Didanosine (ddI) is a nucleoside analogue of adenosine. It differs from other nucleoside analogues, because it does not have any of the regular bases, instead it has hypoxanthine attached to the sugar ring. Within the cell, ddI is phosphorylated to the active metabolite of dideoxyadenosine triphosphate, ddATP, by cellular enzymes. Like other anti HIV nucleoside analogs, it acts as a chain terminator by incorporation and inhibits viral reverse transcriptase by competing with natural dATP.
Фармакокинетика
Диданозиннің ауыз арқылы сіңірілуі салыстырмалы түрде төмен (42%), бірақ жылдам. Тамақ диданозиннің биожетімділігін айтарлықтай төмендетеді, сондықтан препаратты аш қарынға қабылдау керек. Плазмадағы жартылай ыдырау кезеңі – бар болғаны 1,5 сағат, бірақ жасуша ішінде 12 сағаттан астам. Ентерикалық қаптамасы бар препарат та қазір сатылымда бар. Шығарылу негізінен бүйрек арқылы жүзеге асырылады; бүйректер диданозинді белсенді түрде шығарып тастайды, бұл ауыз арқылы алынған дозаның 20% құрайды.
Oral absorption of didanosine is fairly low (42%) but rapid. Food substantially reduces didanosine bioavailability, and the drug should be administered on an empty stomach. The half life in plasma is only 1.5 hours, but in the intracellular environment more than 12 hours. An enteric coated formulation is now marketed as well. Elimination is predominantly renal; the kidneys actively secrete didanosine, the amount being 20% of the oral dose.
Тарих
Диданозиннің туысқан пропрепараты, 2′,3′ дидеоксиаденозин (ddA), алғаш рет 1964 жылы Моррис Дж. Робинс (Бригам Янг университетінің органикалық химия профессоры) және Р. К. Робинс синтездеген. Кейін Ұлттық қатерлі ісік институтында (NCI) Сэмюэл Бродер, Хироаки Мицуя және Роберт Ярчоан ddA және ddI сынақ түтігінде ВИЧ репликациясын тежейтінін тапты және ВИЧ-инфекциясымен ауырған пациенттерде диданозиннің тиімділігін көрсеткен алғашқы клиникалық сынақтар жүргізді. Осы қызметтері үшін оларға NCI атынан патенттер берілді. NCI өнімдерді тікелей сатпағандықтан, Ұлттық денсаулық сақтау институты (NIH) 10 жылдық эксклюзивті лицензияны Bristol Myers Squibb Co. (BMS) компаниясына ddI-ді Videx таблеткалары ретінде сатуға берді. Диданозин көптеген елдерде, соның ішінде АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 1991 жылдың 9 қазанында АҚТҚ инфекциясын емдеуге бекітілген екінші препарат болды. FDA-ның мақұлдауы зидовудиннің (ZDV) – алғашқы ВИЧ-қа қарсы препараттың бағасын төмендетуге көмектесті. Диданозин әлсіз қышқылдық тұрақтылыққа ие және асқазан қышқылынан оңай зақымдалады. Сондықтан FDA бекіткен бастапқы формула құрамында асқазан қышқылын бейтараптандыру үшін антикислоталық буферлік қоспасы бар, шайналатын таблеткалар қолданылды. Бұл таблеткалар үлкен және нәзік болуымен қатар, жағымсыз дәмді болды және буферлік қоспалар диареяны тудыруы мүмкін. FDA бастапқы құрамын күніне бір рет қабылдауға мақұлдамаса да, кейбір адамдар оны осылай қабылдауға мүмкіндік алды. Он жылдық лицензия мерзімі аяқталғаннан кейін BMS Videx-ті Videx EC ретінде жаңартып, патенттеді, және FDA 2000 жылы бұл жаңа формуланы мақұлдады. Жаңа формулада буферлік қоспаны пайдаланудың орнына, қапталған микросфералары бар кішкентай капсула қолданылды. Ол FDA-ның күніне бір рет қабылдауға рұқсат берген препараты. Сондай-ақ, он жылдық кезең аяқталғаннан кейін NIH диданозинге Barr Laboratories компаниясына эксклюзивті емес лицензия берді, нәтижесінде диданозин АҚШ-та сатылатын алғашқы генериктік ВИЧ-қа қарсы препаратқа айналды. ddI-дің бірі АҚШ-та 2006 жылдың 29 тамызында патенттен шықты, бірақ басқа патенттер одан әрі сақталады.
The related pro drug of didanosine, 2′,3′ dideoxyadenosine (ddA), was initially synthesized by Morris J. Robins (professor of Organic Chemistry at Brigham Young University) and R. K. Robins in 1964. Subsequently, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, and Robert Yarchoan in the National Cancer Institute (NCI) found that ddA and ddI could inhibit HIV replication in the test tube and conducted initial clinical trials showing that didanosine had activity in patients infected with HIV. On behalf of the NCI, they were awarded patents on these activities. Since the NCI does not market products directly, the National Institutes of Health (NIH) awarded a ten year exclusive license to Bristol Myers Squibb Co. (BMS) to market and sell ddI as Videx tablets. Didanosine became the second drug approved for the treatment of HIV infection in many other countries, including in the United States by the Food and Drug Administration (FDA) on October 9, 1991. Its FDA approval helped bring down the price of zidovudine (ZDV), the initial anti HIV drug. Didanosine has weak acid stability and is easily damaged by stomach acid. Therefore, the original formula approved by the FDA used chewable tablets that included an antacid buffering compound to neutralize stomach acid. The chewable tablets were not only large and fragile, they also were foul tasting and the buffering compound would cause diarrhea. Although the FDA had not approved the original formulation for once a day dosing it was possible for some people to take it that way. At the end of its ten year license, BMS re formulated Videx as Videx EC and patented that, which reformulation the FDA approved in 2000. The new formulation is a smaller capsule containing coated microspheres instead of using a buffering compound. It is approved by the FDA for once a day dosing. Also at the end of that ten year period, the NIH licensed didanosine to Barr Laboratories under a non exclusive license, and didanosine became the first generic anti HIV drug marketed in the United States. One of the patents for ddI expired in the United States on August 29, 2006, but other patents extend beyond that time.