Диданозин: лекарственное средство для лечения ВИЧ/СПИДа
Didanosine
Диданозин (Videx) – лекарство от ВИЧ/СПИДа, ингибитор обратной транскриптазы. Используется в составе HAART-терапии. Эффективен, но имеет побочные эффекты.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Диданозин (ddI, DDI), продаваемый под торговой маркой Videx, — это лекарственное средство, используемое для лечения ВИЧ/СПИДа. Он применяется в сочетании с другими препаратами в рамках высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Он относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы. Диданозин был впервые описан в 1975 году и одобрен для применения в Соединенных Штатах в 1991 году.
Didanosine (ddI, DDI), sold under the brand name Videx, is a medication used to treat HIV/AIDS. It is used in combination with other medications as part of highly active antiretroviral therapy (HAART). It is of the reverse transcriptase inhibitor class. Didanosine was first described in 1975 and approved for use in the United States in 1991.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении диданозина являются диарея, тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, головная боль и сыпь. Периферическая нейропатия наблюдалась у 21–26% участников ключевых клинических исследований диданозина. К другим сообщенным серьезным нежелательным реакциям относятся изменения со стороны сетчатки глаза, неврит зрительного нерва и нарушения функции печени. Риск возникновения некоторых из этих серьезных нежелательных реакций повышается при употреблении алкоголя. В феврале 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало заявление о том, что пациенты, принимающие диданозин (Videx), подвержены риску развития редкого, но потенциально смертельного заболевания печени – нецирротического портального гипертензии.
The most common adverse events with didanosine are diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, fever, headache, and rash. Peripheral neuropathy occurred in 21 26% of participants in key didanosine trials. Other reported serious adverse events are retinal changes, optic neuritis and alterations of liver functions. The risk of some of these serious adverse events is increased by drinking alcohol. In February 2010, the United States Food and Drug Administration issued a statement that patients using didanosine (Videx) are at risk for a rare but potentially fatal liver disorder, non cirrhotic portal hypertension.
Взаимодействие лекарственных средств
Также было зарегистрировано значительное взаимодействие с аллопуринолом, и совместного применения этих препаратов следует избегать. Алкоголь может усугубить токсичность диданозина, поэтому рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения диданозином.
A significant interaction has also been recorded with allopurinol, and administration of these drugs together should be avoided. Alcohol can exacerbate didanosine's toxicity, and avoiding drinking alcohol while taking didanosine is recommended.
Механизм действия
Диданозин (ddI) является нуклеозидным аналогом аденозина. Он отличается от других нуклеозидных аналогов тем, что не содержит ни одного из обычных азотистых оснований, а вместо этого имеет гипоксантин, присоединенный к сахарному кольцу. В клетках ddI фосфорилируется клеточными ферментами до активного метаболита – дидезоксиаденозинтрифосфата (ddATP). Подобно другим анти-ВИЧ нуклеозидным аналогам, он действует как терминатор цепи при включении в ДНК и ингибирует вирусную обратную транскриптазу, конкурируя с естественным dATP.
Didanosine (ddI) is a nucleoside analogue of adenosine. It differs from other nucleoside analogues, because it does not have any of the regular bases, instead it has hypoxanthine attached to the sugar ring. Within the cell, ddI is phosphorylated to the active metabolite of dideoxyadenosine triphosphate, ddATP, by cellular enzymes. Like other anti HIV nucleoside analogs, it acts as a chain terminator by incorporation and inhibits viral reverse transcriptase by competing with natural dATP.
Фармакокинетика
Поглощение диданозина при пероральном приеме относительно низкое (42%), но происходит быстро. Пища значительно снижает биодоступность диданозина, поэтому препарат следует принимать натощак. Период полувыведения в плазме крови составляет всего 1,5 часа, однако во внутриклеточной среде – более 12 часов. В настоящее время также доступна лекарственная форма с энтеросолюбильным покрытием. Выведение происходит главным образом почками; почки активно секретируют диданозин, при этом количество составляет 20% от пероральной дозы.
Oral absorption of didanosine is fairly low (42%) but rapid. Food substantially reduces didanosine bioavailability, and the drug should be administered on an empty stomach. The half life in plasma is only 1.5 hours, but in the intracellular environment more than 12 hours. An enteric coated formulation is now marketed as well. Elimination is predominantly renal; the kidneys actively secrete didanosine, the amount being 20% of the oral dose.
История
Связанный пролекарственный препарат диданозина, 2′,3′ дидеоксиаденозин (ddA), был впервые синтезирован Моррисом Дж. Робинсом (профессором органической химии в Университете Бригама Янга) и Р. К. Робинсом в 1964 году. Впоследствии Сэмюэл Бродер, Хироаки Мицуя и Роберт Ярчоан из Национального института рака (NCI) обнаружили, что ddA и ddI способны подавлять репликацию ВИЧ в лабораторных условиях и провели первые клинические испытания, показавшие активность диданозина у пациентов, инфицированных ВИЧ. От имени NCI им были выданы патенты на эти разработки. Поскольку NCI не занимается прямой продажей продукции, Национальный институт здоровья (NIH) предоставил компании Bristol Myers Squibb Co. (BMS) эксклюзивную десятилетнюю лицензию на маркетинг и продажу ddI под торговым названием Videx в форме таблеток. Диданозин стал вторым препаратом, одобренным для лечения ВИЧ-инфекции во многих странах, включая Соединенные Штаты, где Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило его 9 октября 1991 года. Одобрение FDA способствовало снижению стоимости зидовудина (ZDV), первого противовирусного препарата для лечения ВИЧ. Диданозин обладает низкой устойчивостью к кислотам и легко разрушается под воздействием желудочного сока. Поэтому первоначальная формула, одобренная FDA, представляла собой жевательные таблетки, содержащие антацидное буферное вещество для нейтрализации желудочной кислоты. Эти жевательные таблетки были не только большими и хрупкими, но и обладали неприятным вкусом, а буферное вещество могло вызывать диарею. Хотя FDA не одобрило первоначальную формулу для приема один раз в день, некоторые пациенты могли принимать препарат таким образом. По истечении срока действия десятилетней лицензии BMS переформулировала Videx в Videx EC и запатентовала новую формулу, которая была одобрена FDA в 2000 году. Новая формула представляет собой меньшую капсулу, содержащую микросферы с оболочкой, вместо буферного вещества. Она одобрена FDA для приема один раз в день. Также по окончании десятилетнего периода NIH предоставил лицензию на диданозин компании Barr Laboratories по неисключительной лицензии, и диданозин стал первым генерическим препаратом против ВИЧ, представленным на рынке США. Один из патентов на ddI истек в Соединенных Штатах 29 августа 2006 года, однако срок действия других патентов продлен.
The related pro drug of didanosine, 2′,3′ dideoxyadenosine (ddA), was initially synthesized by Morris J. Robins (professor of Organic Chemistry at Brigham Young University) and R. K. Robins in 1964. Subsequently, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, and Robert Yarchoan in the National Cancer Institute (NCI) found that ddA and ddI could inhibit HIV replication in the test tube and conducted initial clinical trials showing that didanosine had activity in patients infected with HIV. On behalf of the NCI, they were awarded patents on these activities. Since the NCI does not market products directly, the National Institutes of Health (NIH) awarded a ten year exclusive license to Bristol Myers Squibb Co. (BMS) to market and sell ddI as Videx tablets. Didanosine became the second drug approved for the treatment of HIV infection in many other countries, including in the United States by the Food and Drug Administration (FDA) on October 9, 1991. Its FDA approval helped bring down the price of zidovudine (ZDV), the initial anti HIV drug. Didanosine has weak acid stability and is easily damaged by stomach acid. Therefore, the original formula approved by the FDA used chewable tablets that included an antacid buffering compound to neutralize stomach acid. The chewable tablets were not only large and fragile, they also were foul tasting and the buffering compound would cause diarrhea. Although the FDA had not approved the original formulation for once a day dosing it was possible for some people to take it that way. At the end of its ten year license, BMS re formulated Videx as Videx EC and patented that, which reformulation the FDA approved in 2000. The new formulation is a smaller capsule containing coated microspheres instead of using a buffering compound. It is approved by the FDA for once a day dosing. Also at the end of that ten year period, the NIH licensed didanosine to Barr Laboratories under a non exclusive license, and didanosine became the first generic anti HIV drug marketed in the United States. One of the patents for ddI expired in the United States on August 29, 2006, but other patents extend beyond that time.