Есту рецепторлық жүйке жасушалары

Кіріспе

Есту сезімтал рецепторларының жүйке жасушалары

Шаш жасушалары – барлық омыртқалы жануарлардың құлақтарындағы есту және вестибулярлық жүйелердің сезімтал рецепторлары, сондай-ақ балықтардың бүйірлік сызық мүшелерінде де кездеседі. Механотрансдукция арқылы шаш жасушалары өз ортасындағы қозғалысты сезеді. Сүтқоректілерде есту шаш жасушалары ішкі құлақтың кохлеясындағы жіңішке базальді мембранада орналасқан Корти органында табылады. Олардың атауы стереоцилиялар деп аталатын, жасушаның апикальді бетінен кохлеарлық каналдың сұйықтығына кіретін түкшелерге байланысты. Әрбір жасушадағы стереоцилиялардың саны елуден жүзге дейін жетеді, олар тығыз орналасқан және киноцилийден алшақтаған сайын көлемі кішірейеді. Сүтқоректілердің кохлеялық шаш жасушалары анатомиялық және функционалдық ерекшеліктеріне қарай екі типке бөлінеді: сыртқы және ішкі шаш жасушалары. Бұл жасушалардың зақымдануы есту сезімталдығының төмендеуіне алып келеді, ал ішкі құлақтың шаш жасушалары қайта жаңғырмайтындықтан, бұл зақымдану қайтымсыз болып табылады. Шаш жасушаларының зақымдануы вестибулярлық жүйенің бұзылуына және тепе-теңдікті сақтауда қиындықтарға әкелуі мүмкін. Алайда, зебра балығы және құстар сияқты басқа организмдерде шаш жасушалары қайта жаңғыру қабілетіне ие. Адамның кохлеясында туған кезде шамамен 3500 ішкі және 12000 сыртқы шаш жасушасы болады. Сыртқы шаш жасушалары кохлеяға кіретін төмен деңгейдегі дыбысты механикалық түрде күшейтеді. Бұл күшейту олардың түкшелерінің қозғалысы немесе жасуша денелерінің электрлік қозғалысы арқылы жүзеге асырылуы мүмкін. Соматикалық электромобильдік деп аталатын бұл құбылыс барлық құрлықтағы омыртқалы жануарларда дыбысты күшейтеді. Ол шаш түйіндерінің ұштарындағы механикалық сезімтал иондық каналдардың жабылу механизмімен байланысты. Ішкі шаш жасушалары кохлея сұйықтығындағы дыбыс тербелістерін электр сигналдарына айналдырады, содан кейін олар есту жүйкесі арқылы есту ми сабағына және есту қабығына жіберіледі.

Ішкі шашты жасушалар дыбыстан жүйке сигналына дейін

Шашты клетканың стереоцилиясының иілуі механикалық түрде ашылатын иондық каналдарды ашады, бұл кез келген кішкентай, оң зарядталған иондардың (негізінен калий мен кальцийдің) клеткаға енуіне мүмкіндік береді. Көптеген басқа электрлік белсенді жасушалардан айырмашылығы, шашты клетканың өзі әрекет потенциалын тудырмайды. Оның орнына, скала медиадағы эндолимфадан оң иондардың ағыны клетканы деполяризациялайды, нәтижесінде рецепторлық потенциал пайда болады. Бұл рецепторлық потенциал вольтажға сезімтал кальций каналдарын ашады; кальций иондары содан кейін клеткаға кіреді және клетканың базальды бөлігінде нейротрансмиттерлердің босатылуын тудырады. Нейротрансмиттерлер шашты клетка мен жүйке ұшының арасындағы тар кеңістікке таралады, онда олар рецепторлармен байланысып, жүйкеде әрекет потенциалын тудырады. Осылайша, механикалық дыбыс сигналы электрлік жүйке сигналына айналады. Шашты клеткалардың реполяризациясы ерекше жолмен жүзеге асырылады. Скала тимпанидегі перилимфада оң иондардың концентрациясы өте төмен. Электрохимиялық градиент оң иондардың перилимфаға ағылуын қамтамасыз етеді. Шашты клеткалар Ca2+ иондарын үнемі шығарып тұрады. Бұл шығарылым синапстарға нейротрансмиттердің тоник босатылуына себеп болады. Осы тоник босатылым шашты клеткалардың механикалық стимулдарға соншалықты жылдам жауап беруіне мүмкіндік береді деп саналады. Шашты клетканың жылдам жауабы мембраналық потенциалдың 100 мкВ-қа дейін өзгеруіне жауап ретінде нейротрансмиттердің босатылу мөлшерін арттыру қабілетіне де байланысты болуы мүмкін. Шашты клеткалар екі әдістің бірі арқылы дыбыс жиіліктерін де ажырата алады. Бірінші әдіс, тек сүтқоректілер емес жануарларда кездесетін, шашты клетканың базалатеральды мембранасындағы электрлік резонансты пайдаланады. Бұл әдістегі электрлік резонанс қолданылған ток импульсына жауап ретінде мембраналық потенциалдың демпферленген осцилляциясы ретінде көрінеді. Екінші әдіс базальды мембрананың тонотоптық айырмашылықтарын пайдаланады. Бұл айырмашылық шашты клеткалардың орналасуының әртүрлілігінен туындайды. Жоғары жиілікті резонансқа ие шашты клеткалар базальды бөлігінде, ал төмен жиілікті резонансқа ие шашты клеткалар эпителийдің апикальды бөлігінде орналасқан.

The deflection of the hair cell stereocilia opens mechanically gated ion channels that allow any small, positively charged ions (primarily potassium and calcium) to enter the cell. Unlike many other electrically active cells, the hair cell itself does not fire an action potential. Instead, the influx of positive ions from the endolymph in the scala media depolarizes the cell, resulting in a receptor potential. This receptor potential opens voltage gated calcium channels; calcium ions then enter the cell and trigger the release of neurotransmitters at the basal end of the cell. The neurotransmitters diffuse across the narrow space between the hair cell and a nerve terminal, where they then bind to receptors and thus trigger action potentials in the nerve. In this way, the mechanical sound signal is converted into an electrical nerve signal. Repolarization of hair cells is done in a special manner. The perilymph in the scala tympani has a very low concentration of positive ions. The electrochemical gradient makes the positive ions flow through channels to the perilymph. Hair cells chronically leak Ca2+. This leakage causes a tonic release of neurotransmitter to the synapses. It is thought that this tonic release is what allows the hair cells to respond so quickly in response to mechanical stimuli. The quickness of the hair cell response may also be due to the fact that it can increase the amount of neurotransmitter release in response to a change of as little as 100 μV in membrane potential. Hair cells are also able to distinguish tone frequencies through one of two methods. The first method, found only in non mammals, uses electrical resonance in the basolateral membrane of the hair cell. The electrical resonance for this method appears as a damped oscillation of membrane potential responding to an applied current pulse. The second method uses tonotopic differences of the basilar membrane. This difference comes from the different locations of the hair cells. Hair cells that have high frequency resonance are located at the basal end while hair cells that have significantly lower frequency resonance are found at the apical end of the epithelium.

Сыртқы шашты элементтер акустикалық алдын ала күшейткіштер

Сүтқоректілердің сыртқы шашты жасушаларындағы өзгермелі рецепторлық потенциал жасуша денесінің белсенді діріліне айналады. Электр сигналдарына жауап ретіндегі бұл механикалық реакция соматикалық электромобильділік деп аталады; ол жасушаның ұзындығының өзгеруін қамтамасыз етеді, кіріс дыбыс сигналымен синхронды болады және жүретін толқынға кері байланыс арқылы механикалық күшейтуге мүмкіндік береді. Сыртқы шашты жасушалар тек сүтқоректілерде ғана табылады. Сүтқоректілердің есту сезімталдығы басқа омыртқалылар кластарының сезімталдығымен салыстырылатын болса да, сыртқы шашты жасушалардың жұмыс істемеуі сезімталдықты шамамен 50 дБ-ға төмендетеді. Сыртқы шашты жасушалар кейбір теңіз сүтқоректілерінде есту диапазонын шамамен 200 кГц-ға дейін кеңейтеді. Олар сонымен қатар жиілік таңдауын (жиілік ажырату қабілетін) жақсартады, бұл адамдар үшін өте пайдалы, себебі ол күрделі сөйлеу мен музыканы қабылдауға мүмкіндік береді. Сыртқы шашты жасушалар жасушадағы АТФ қоры таусылғаннан кейін де функционалды болып қалады. Бұл күшейту қасиеті кохлеарлық күшейткіш деп аталады. Шаш жасушаларының молекулалық биологиясы соңғы жылдары үлкен прогресс жасады, соның нәтижесінде сыртқы шашты жасушалардағы соматикалық электромобильділіктің негізін құрайтын моторлық белок (престин) анықталды. Престин функциясы хлоридтік каналдардың сигнал беруіне тәуелді екені және ол жиі кездесетін теңіз пестициді – трибутилтпен шектеледі дегені дәлелденді. Бұл ластаушы заттардың тағам тізбегінде биоконцентрациялануына байланысты, әсері дельфиндер мен тісті киттер сияқты жоғары деңгейдегі теңіз хищниктерінде айқын байқалады.

Шаш жасушасының сигналды бейімдеуі

Кальций иондарының ағыны шашты жасушалардың сигнал күшеюіне бейімделуі үшін маңызды рөл атқарады. Бұл адамдарға бұрын естіген, жаңа емес дыбыстарды елемеуге және қоршаған ортадағы өзге де өзгерістерге сезімтал болуға мүмкіндік береді. Басты бейімделу механизмі – миозин 1c моторлы ақуызы, ол баяу бейімделуге мүмкіндік береді, трансдукция арналарын сезімталдандыру үшін кернеуді қамтамасыз етеді және сигнал трандукция аппаратына қатысады. Жақындағы зерттеулер кальмодулиннің миозин 1c-ге кальцийге сезімтал байланысы адаптациялық мотордың трансдукция аппаратының басқа компоненттерімен өзара әрекеттесуін де реттеуі мүмкін екенін көрсетіп тұр. Жылдам бейімделу: Жылдам бейімделу кезінде ашық MET арнасы арқылы стереоцилийге кіретін Ca2+ иондары арнада немесе оның жанындағы белгілі бір орынға жылдам байланып, арнаның жабылуын тудырады. Арналар жабылып, ұш байланыста кернеу артады, соның салдарынан түйін қарама-қарсы бағытта тартылады. Шашты жасушалар бөліп шығаратын, афференттік (миға қарай) нейрондардың перифериялық аксондарының терминалдық нейролиттерін ынталандыратын нейротрансмиттер – глутамат деп саналады. Пресинаптикалық жарақта ерекше пресинаптикалық тығыз дене немесе лента болады. Бұл тығыз дене синапстық көпіршіктермен қоршалған және нейротрансмиттердің жылдам бөлінуіне көмектеседі деп есептеледі. Ішкі шашты жасушалардың жүйке талшықтарының иннервациясы сыртқы шашты жасушаларға қарағанда әлдеқайда тығыз. Бір ішкі шашты жасуша көптеген жүйке талшықтарымен иннервацияланады, ал бір жүйке талшығы көптеген сыртқы шашты жасушаларды иннервациялайды. Ішкі шашты жасушалардың жүйке талшықтары да жоғары миелинді, ал сыртқы шашты жасушалардың жүйке талшықтары миелинсіз болады. Белгілі бір афференттік жүйке талшығына кіріс беретін базилярлық мембрананың аймағы оның қабылдау өрісі деп есептеледі. Дыбысты қабылдауда мидан кохлеяға қарай эфференттік проекциялар да маңызды рөл атқарады. Эфференттік синапстар сыртқы шашты жасушаларда және ішкі шашты жасушалардың астындағы афференттік аксондарда орналасады. Пресинаптикалық терминалдың түйіні ацетилхолин және кальцитонин геніне байланысты пептид деп аталатын нейропептидті қамтитын көпіршіктермен толтырылған. Бұл қосылыстардың әсері әртүрлі: кейбір шашты жасушаларда ацетилхолин жасушаны гиперполяризациялайды, бұл кохлеяның жергілікті сезімталдығын төмендетеді.

Calcium ion influx plays an important role for the hair cells to adapt to the amplification of the signal. This allows humans to ignore constant sounds that are no longer new and allow us to be acute to other changes in our surrounding. The key adaptation mechanism comes from a motor protein myosin 1c that allows slow adaptation, provides tension to sensitize transduction channels, and also participate in signal transduction apparatus. More recent research now shows that the calcium sensitive binding of calmodulin to myosin 1c could actually modulate the interaction of the adaptation motor with other components of the transduction apparatus as well. Fast Adaptation: During fast adaptation, Ca2+ ions that enter a stereocilium through an open MET channel bind rapidly to a site on or near the channel and induce channel closure. When channels close, tension increases in the tip link, pulling the bundle in the opposite direction. The neurotransmitter released by hair cells that stimulates the terminal neurites of peripheral axons of the afferent (towards the brain) neurons is thought to be glutamate. At the presynaptic juncture, there is a distinct presynaptic dense body or ribbon. This dense body is surrounded by synaptic vesicles and is thought to aid in the fast release of neurotransmitter. Nerve fiber innervation is much denser for inner hair cells than for outer hair cells. A single inner hair cell is innervated by numerous nerve fibers, whereas a single nerve fiber innervates many outer hair cells. Inner hair cell nerve fibers are also very heavily myelinated, which is in contrast to the unmyelinated outer hair cell nerve fibers. The region of the basilar membrane supplying the inputs to a particular afferent nerve fibre can be considered to be its receptive field. Efferent projections from the brain to the cochlea also play a role in the perception of sound. Efferent synapses occur on outer hair cells and on afferent axons under inner hair cells. The presynaptic terminal bouton is filled with vesicles containing acetylcholine and a neuropeptide called calcitonin gene related peptide. The effects of these compounds vary; in some hair cells the acetylcholine hyperpolarizes the cell, which reduces the sensitivity of the cochlea locally.

Қайта өсіру

Кохлеарлық жасушалардың қайта өсуін зерттеу есту қабілетін қалпына келтіретін медициналық емдеулерге әкелуі мүмкін. Құстар мен балықтардан өзгеше, адамдар мен басқа сүтқоректілер жасқа немесе ауруға байланысты зақымданған кезде дыбысты нейрондық сигналға түрлендіретін ішкі құлақтың жасушаларын қайта өсіре алмайды. Зерттеушілер гендік терапия және дің жасушалар терапиясы саласындағы прогресске қол жеткізіп жатыр, бұл зақымдалған жасушаларды жаңартуға мүмкіндік беруі мүмкін. Құстар мен балықтардың есту және вестибулярлық жүйелеріндегі түкті жасушалардың қайта жаңару қабілеті анықталғандықтан, олардың мүмкіндіктері жан-жақты зерттелді. Сонымен қатар, механотрансдукция функциясын атқаратын бүйірлік желілік түкті жасушалар зебрабалық сияқты организмдерде қайта өседі. Зерттеушілер сүтқоректілердің генін анықтады, ол ересектерде кохлеарлық түкті жасушалардың қайта өсуін тоқтатуға қалыпты түрде әрекет ететін молекулалық «ауыртқыш» ретінде жұмыс істейді. Rb1 гені ретинобластома ақуызын кодтайды, ол ісікке қарсы әрекет етеді. Rb жасушалардың бөлінуін тоқтатады, оларды жасушалық циклден шығуға ынталандырады. Rb1 гені жойылған жасушалар мөлшерінде түкті жасушалар қайта жаңарып қана қоймай, гені жойылған тышқандарда гені сақталған тышқандарға қарағанда көбірек түкті жасушалар өседі. Сонымен қатар, соник есек ақуызы ретинобластома ақуызының белсенділігін тежейді, осылайша жасушалық циклға қайта кіруге және жаңа жасушалардың қайта өсуіне ықпал етеді. Кохлеадағы түкті жасушаларды жаңарту әлеуеті үшін бірнеше Notch сигналдық жолдарының тежегіштері, соның ішінде LY3056480 гамма-секретаза тежегіші зерттелуде. TBX2 (T қорапша транскрипция факторы 2) ішкі және сыртқы түкті жасушалардың дифференциациясындағы маңызды регулятор болып табылады. Бұл жаңалық зерттеушілерге түкті жасушаларды ішкі немесе сыртқы түкті жасушаларға дамытуға мүмкіндік берді, бұл өліп қалған түкті жасушаларды алмастыруға және есту қабілетінің жоғалуын болдырмауға немесе кері қайтаруға көмектеседі. Жасушалық цикл тежегіші p27kip1 (CDKN1B) де генетикалық жою немесе p27-ге бағытталған siRNA арқылы жоюдан кейін тышқандарда кохлеарлық түкті жасушалардың қайта өсуін ынталандырады. Түкті жасушалардың қайта жаңаруын зерттеу шаш жасушаларының зақымдануы немесе өлімінен туындаған адамдардың есту қабілетінің жоғалуына клиникалық емдеуге жақындатуы мүмкін.

Research on the regrowth of cochlear cells may lead to medical treatments that restore hearing. Unlike birds and fish, humans and other mammals are generally incapable of regrowing the cells of the inner ear that convert sound into neural signals when those cells are damaged by age or disease. Researchers are making progress in gene therapy and stem cell therapy that may allow the damaged cells to be regenerated. Because hair cells of auditory and vestibular systems in birds and fish have been found to regenerate, their ability has been studied at length. In addition, lateral line hair cells, which have a mechanotransduction function, have been shown to regrow in organisms, such as the zebrafish. Researchers have identified a mammalian gene that normally acts as a molecular switch to block the regrowth of cochlear hair cells in adults. The Rb1 gene encodes the retinoblastoma protein, which is a tumor suppressor. Rb stops cells from dividing by encouraging their exit from the cell cycle. Not only do hair cells in a culture dish regenerate when the Rb1 gene is deleted, but mice bred to be missing the gene grow more hair cells than control mice that have the gene. Additionally, the sonic hedgehog protein has been shown to block activity of the retinoblastoma protein, thereby inducing cell cycle re entry and the regrowth of new cells. Several Notch signaling pathway inhibitors, including the gamma secretase inhibitor LY3056480, are being studied for their potential ability to regenerate hair cells in the cochlea. TBX2 (T box transcription factor 2) has been shown to be a master regulator in the differentiation of inner and outer hair cells. This discovery has allowed researchers to direct hair cells to develop into either inner or outer hair cells, which could help in replacing hair cells that have died and prevent or reverse hearing loss. The cell cycle inhibitor p27kip1 (CDKN1B) has also been found to encourage regrowth of cochlear hair cells in mice following genetic deletion or knock down with siRNA targeting p27. Research on hair cell regeneration may bring us closer to clinical treatment for human hearing loss caused by hair cell damage or death.