Гриппке қарсы Оселтамивир дәрісі

Кіріспе

А және В тұмауына қарсы қолданылатын вирусқа қарсы дәрі

| Биожетімділігі = >80%
| Ақуызға байланысуы = 42% (бас дәрі), 3% (белсенді метаболит) Ауыз арқылы таблетка немесе сұйық түрінде қабылданады. Озельтамивирге қатысты ұсыныстар да, оларға жасалған сын да әртүрлі. Екі мета-талдау бойынша, басқаша денсаулығы жақсы адамдар үшін оның пайдасы қауіптен артық емес. Дегенмен, тағы бір мета-талдау озельтамивирдің жеке және отбасылық деңгейде тұмаудың алдын алуға тиімді екенін көрсетті. Жиі кездесетін жанама әсерлерге құсу, диарея, бас ауруы және ұйқының бұзылуы жатады. АҚШ-та жүктілік кезінде тұмау инфекциясы үшін ұсынылады. Бүйрек проблемалары барларға дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Бұл Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген, бірақ 2017 жылы "қосымша" мәртебесіне төмендетілді. 2020 жылы АҚШ-та 3 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған дәрілердің ішінде 178-ші орынды иеленді.

Медициналық қолдану

Озельтамивир А және В вирустарынан туындаған тұмаудың алдын алу және емдеу үшін қолданылады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Озельтамивирдің қауіп-пайда арақатынасы күмәнді. Сарапшылар комитеті озельтамивирді ҚМД және ҚМДс тізімінен шығаруды ұсынбады, оның себебі – бұл дәрі ауыр тұмаумен ауырған науқастарға және тұмау пандемиясына дайындық шаралары үшін үлгі тізімдеріне енгізілген жалғыз препарат.

Жоғары тәуекелге ұшыраған адамдар

АҚШ-тың Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC), Ауруларды бақылау және алдын алу Еуропалық орталығы (ECDC), Public Health England және Америка педиатрия академиясы (AAP) асқынулары бар немесе асқынуларға бейім адамдарға озельтамивирді қолдануды ұсынады. ЕМА Кокрейн зерттеуіне жауап ретінде препараттың белгілемесін өзгерткен жоқ. 2014 жылы New England Journal of Medicine журналында жарияланған шолу бойынша, тұмау кезеңінде қауымдық пневмония диагнозы қойылған және жансақтау бөліміне түскен барлық пациенттерге, ПТР тестілеуімен тұмау инфекциясы жоқ екені анықталғанша озельтамивир тағайындалуы тиіс. 2015 жылғы жүйелі шолу және мета-талдау озельтамивирдің тұмау симптомдарын емдеуде, ауруханада жату мерзімін қысқартуда және ортаңғы құлақтың қабыну қаупін азайтуда тиімді екенін көрсетті. Сол зерттеуде озельтамивирдің қосымша зиянды әсерлердің қаупін едәуір арттырмағаны анықталды. 2016 жылғы жүйелі шолу озельтамивирдің тұмау симптомдарының жеңілдеуіне қажетті уақытты сәл қысқартатынын, сондай-ақ ересектерде "нашарлық, құсу, [және] психикалық бұзылыстар", ал балаларда құсу қаупін арттыратынын көрсетті. Аурудың ұзақтығы шамамен 18 сағатқа азайды.

Басқа жағдайда сау адамдар

Денсаулығы жақсы адамдарда CDC мәлімдемесіне сәйкес, алғашқы 48 сағат ішінде вирустық қарсы препараттар қарастырылуы мүмкін. 2013 жылғы екі мета-талдау дені сау адамдар үшін оның пайдасы қауіптен артық емес деген қорытындыға келді. Тағы үш зерттеу тәуекелдің төмендеуін көрсетті. Жарналы жарияланған зерттеулер озельтамивир симптомдардың ұзақтығын 0,5–1,0 күнге дейін қысқартатынын көрсетіп тұр. Емнің кез келген пайдасы жағынғы әсерлермен теңестірілуі керек, оларға психикалық симптомдар және құсу жиілігінің артуы кіреді. АҚШ Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC), Еуропалық ауруларды бақылау және алдын алу орталығы (ECDC), Англияның қоғамдық денсаулық қызметі (PHE), Американың жұқпалы аурулар қоғамы (IDSA), Америка педиатрия академиясы (AAP) және Roche (өндіруші) 2014 жылғы Кокран шолуының емдеу нұсқауларын және препараттардың жазбаларын шұғыл түрде өзгерту туралы ұсыныстарын қабылдамады. Жүйелі шолулардың жүйелі қарауы симптомдық тұмауға шағу қаупін 1–12% - ға дейін төмендететінін (салыстырмалы түрде 64–92% - ға дейін) көрсететін төменнен орташа дәлелдерді анықтады. АҚШ және ЕО озельтамивирге арналған нұсқаулықтарда сатылымнан кейінгі бақылауда байқалған психиатриялық әсерлер туралы ескерту бар. Бұл жағдайлардың жиілігі төмен және озельтамивирдің себепші рөлі анықталған жоқ. 2014 жылғы Кокран шолуы психикалық оқиғаларға дозаға байланысты әсерді анықтады. Ересектерде алдын алу зерттеулерінде емделген әрбір 94 адамның біреуіне зиян келтірілді. АҚШ-та бұл препарат жүктілік санаты C, ал Австралияда санаты B болып табылады, яғни оны аздаған әйелдер проблемалардың белгілерісіз қабылдаған, ал жануарлар зерттеулерінде қауіпсіз болып көрінеді. Бүйрек проблемалары бар адамдарда дозаны түзету қажет болуы мүмкін. Ауыр иммуножеткіліксіздігі бар пациенттерде озельтамивирге (немесе занамивирге) төзімді вирустың ұзақ уақыт бойы бөлінуі туралы хабарламалар болды, тіпті озельтамивирмен емдеу тоқтатылғаннан кейін де. CDC озельтамивирге төзімді 2009 H1N1 вирусының сирек инфекциялары анықталғанын, оның ішінде шектеулі таралу эпизодтары бар екенін, бірақ халық денсаулығына әсері шектеулі екенін анықтады. Резистенттіліктің осы бірнеше жағдайлары иммунодепрессияға ұшыраған пациенттерде озельтамивирмен емделу кезінде және озельтамивирмен профилактикалық ем алу кезінде ауруға шалдыққан адамдарда анықталды. 2011 жылы Сингапурдағы жергілікті үлгілердің 10% - дан астамында және Солтүстік Австралиядан алынған үлгілердің 30% - дан астамында озельтамивирге (және занамивирге) сезімталдығы төмендеген жаңа A(H1N1)2009 тұмауының түрі анықталды. Гематологиялық қатерлі ісіктері бар адамдарда вирустық жүктемені азайта алмауына байланысты вирустық қарсы препараттарға төзімділік пайда болуы мүмкін деген алаңдаушылық бар және бірнеше бақылау зерттеулерінде озельтамивирді қолданғаннан кейін осы пациенттерде озельтамивирге төзімді pH1N1 анықталды, бірақ 2013 жылдың қараша айына дейін озельтамивирге төзімді pH1N1 кең таралған жоқ. 2007–08 жылғы тұмау маусымында АҚШ CDC H1N1 үлгілерінің 10,9% - ы (n=1,020) төзімді екенін анықтады. 2008–09 жылғы маусымда төзімді H1N1 үлесі 99,4% - ға дейін өсті, ал басқа маусымдық штаммдар (H3N2, B) төзімділік көрсетпеді.

In those who are otherwise healthy the CDC states that antivirals may be considered within the first 48 hours. Two 2013 meta analyses have concluded that benefits in those who are otherwise healthy do not outweigh its risks. while three other reviews found a decreased risk. Together, published studies suggest that oseltamivir reduces the duration of symptoms by 0.5–1.0 day. Any benefit of treatment must be balanced against side effects, which include psychiatric symptoms and increased rates of vomiting. The US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), the Public Health England (PHE), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the American Academy of Pediatrics (AAP), and Roche (the originator) rejected the recommendations of the 2014 Cochrane Review to urgently change treatment guidelines and drug labels. A systematic review of systematic reviews found low to moderate evidence that it decreases the risk of getting symptomatic influenza by 1 to 12% (a relative decrease of 64 to 92%). The US and EU package inserts for oseltamivir contain a warning of psychiatric effects observed in post marketing surveillance. The frequency of these appears to be low and a causative role for oseltamivir has not been established. The 2014 Cochrane Review found a dose response effect on psychiatric events. In trials of prevention in adults one person was harmed for every 94 treated. It is pregnancy category C in the United States and category B in Australia, meaning that it has been taken by a small number of women without signs of problems and in animal studies it looks safe. Dose adjustment may be needed in those with kidney problems. In severely immunocompromised patients there were reports of prolonged shedding of oseltamivir (or zanamivir) resistant virus, even after oseltamivir treatment was stopped. The CDC found sporadic oseltamivir resistant 2009 H1N1 virus infections had been identified, including with rare episodes of limited transmission, but the public health impact had been limited. Those sporadic cases of resistance were found in immunosuppressed patients during oseltamivir treatment and persons who developed illness while receiving oseltamivir chemoprophylaxis. During 2011, a new influenza A(H1N1)2009 variant with mildly reduced oseltamivir (and zanamivir) sensitivity was detected in more than 10% of community specimens in Singapore and more than 30% of samples from northern Australia. While there is concern that antiviral resistance may develop in people with haematologic malignancies due to their inability to reduce viral loads and several surveillance studies found oseltamivir resistant pH1N1 after administration of oseltamivir in those people, as of November 2013, widespread transmission of oseltamivir resistant pH1N1 has not occurred. During the 2007–08 flu season, the US CDC found 10.9% of H1N1 samples (n=1,020) to be resistant. In the 2008–09 season, the proportion of resistant H1N1 increased to 99.4%, while no other seasonal strains (H3N2, B) showed resistance.

Маусымдық тұмау

2009 - 2014 жылдар аралығында маусымдық тұмау кезінде озельтамивирге қарсы тұрушылық деңгейі өте төмен болды. 2010–11 жылғы тұмау маусымында АҚШ-та H1N1 вирусының 99,1%, H3N вирусының 99,8% және Influenza B вирусының 100% озельтамивирге сезімтал болып қалды. 2012 жылдың қаңтар айында АҚШ және Еуропаның CDC 2011 жылдың қазан айынан бері тексерілген маусымдық тұмаудың барлық сынамалары озельтамивирге сезімтал екенін хабарлады. 2013–14 маусымында 2009 жылғы H1N1 вирустарының тек 1% ғана озельтамивирге қарсы тұрды. Басқа ешқандай тұмау вирусы озельтамивирге қарсылық танытпады.

H3N2

Үш зерттеуде қатысушылардың 0%, 3,3% және 18% -інде резистенттілік кездесті.

В

2007 жылы жапондық зерттеушілер бұл препараттармен емделмеген адамдарда нейраминидазаға төзімді В гриппі вирусының штамдарын анықтады. Кездесу жиілігі 1,7% болды. CDC мәліметінше, 2019 жылға дейін озельтамивирге төзімді В гриппі вирусының штамдарын емделген адамдардан жұқтыру жағдайлары сирек кездеседі.

H5N1 құс тұмауы "құс тұмауы"

2013 жылдан бастап озельтамивирге төзімділік беретін H274Y және N294S мутациялары озельтамивирмен емделген жұқтырған пациенттерден бөлінген бірнеше H5N1 вирусының штамдарында анықталды және Мысырда спонтанды түрде пайда болды.

H7N9 құс тұмауы

2013 жылға дейін A(H7N9) вирусымен жұқтырған және озельтамивирмен емделген 14 ересек адамның екеуінде Arg292Lys мутациясымен озельтамивирге төзімді вирус пайда болды.

Фармакокинетика

Оның ауыз арқылы сіңу қабілеті 80% - дан жоғары, және бауыр арқылы алғашқы өту кезінде белсенді түріне дейін қарқынды метаболизмге ұшырайды. Gilead компаниясы 1996 жылы Roche компаниясына қатысты патенттерін эксклюзивті түрде лицензиялады. Бұл препараттың патенты Таиландта, Филиппинде, Индонезияда және басқа да бірнеше елде қорғалмаған. Бұл екі екі жақты соқыр, рандомизацияланған, плацебомен бақыланатын клиникалық сынақтарға негізделген. 2002 жылдың маусым айында Еуропалық дәрілік агенттік (EMA) тұмаудың алдын алу және емдеу үшін озельтамивир фосфатын мақұлдады. 2003 жылы он клиникалық сынақтың біріктірілген талдауы озельтамивирдің ересектерде төменгі тыныс жолдарының инфекцияларына байланысты антибиотиктерді қолдану және ауруханаға жату қаупін азайтатынын көрсетті. Озельтамивир (Тамифлю ретінде) 2005 жылы Оңтүстік-Шығыс Азияда H5N1 құс тұмауы эпидемиясы кезінде кеңінен қолданылды. Эпидемияға жауап ретінде, Ұлыбритания, Канада, Израиль, АҚШ және Австралия сияқты түрлі үкіметтер, мүмкін болатын пандемияға дайындық ретінде озельтамивирдің қорын жинады, бұл препаратқа деген жоғары сұранысқа байланысты дүние жүзіндегі тапшылыққа әкелді. 2006 жылы Кохрейн шолуы (кейіннен алынып тасталды) озельтамивирдің төмен тиімділігіне байланысты оны әдеттегі маусымдық тұмау кезінде қолдануға болмайды деген пікір білдіріп, дау тудырды. 2008 жылдың желтоқсанында Үндістандағы Cipla компаниясы Тамифлюдің арзан генерикалық нұсқасын, Antiflu-ды өндіруге рұқсат беретін сот ісін жеңіп алды. 2009 жылдың мамырында Cipla Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымынан (ДДҰ) Antiflu препаратының Тамифлю сияқты тиімді екенін растайтын мақұлдау алды, және Antiflu ДДҰ алдын ала біліктілік берілген дәрілік заттар тізіміне енгізілді. 2009 жылы Солтүстік Америкада жаңа A/H1N1 тұмауының таралуы анықталды. 2009 жылдың маусымында ДДҰ A/H1N1 тұмауын пандемия деп жариялады. Ұлттық денсаулық сақтау және медициналық көмек көрсету институты (NICE), CDC, ДДҰ және ECDC озельтамивирді қолдану бойынша ұсыныстарын сақтап қалды. 2010 жылдан 2012 жылға дейін Кохрейн Roche компаниясынан клиникалық зерттеулердің толық есептерін сұрады, бірақ олар ұсынбады. 2011 жылы Еуропалық дәрілік агенттікке (EMA) ақпарат алуға бағытталған сұраныс Кохрейнге 16 Roche озельтамивир сынақтарынан алынған есептерді ұсынды. 2012 жылы Кохрейн тобы осы есептерге негізделген алдын ала шолу жариялады. 2013 жылы Roche GSK компаниясы занамивир зерттеулері туралы деректерді жариялағаннан кейін озельтамивир зерттеулерінің 74 толық клиникалық зерттеу есебін жариялады. 2014 жылы Кохрейн толық клиникалық зерттеу есептері мен нормативтік құжаттарға негізделген жаңартылған шолу жариялады. Препарат вирустың жұқа ішек крипталарына ену қабілетін шектеуге және асқазан-ішек бактерияларының отарлануын және токсин өндірісін азайтуға мүмкіндік береді.

Its oral bioavailability is over 80% and is extensively metabolised to its active form upon first pass through the liver. Gilead exclusively licensed their relevant patents to Roche in 1996. The drug's patent has not been protected in Thailand, the Philippines, Indonesia, and several other countries. based on two double blind, randomized, placebo controlled clinical trials. In June 2002, the European Medicines Agency (EMA) approved oseltamivir phosphate for prophylaxis and treatment of influenza. In 2003, a pooled analysis of ten randomised clinical trials concluded that oseltamivir reduced the risk of lower respiratory tract infections resulting in antibiotic use and hospital admissions in adults. Oseltamivir (as Tamiflu) was widely used during the H5N1 avian influenza epidemic in Southeast Asia in 2005. In response to the epidemic, various governments – including those of the United Kingdom, Canada, Israel, United States, and Australia – stockpiled quantities of oseltamivir in preparation for a possible pandemic and there were worldwide shortages of the drug, driven by the high demand for stockpiling. In 2006, a Cochrane Review (since withdrawn) raised controversy by concluding that oseltamivir should not be used during routine seasonal influenza because of its low effectiveness. In December 2008, the Indian drug company Cipla won a case in India's court system allowing it to manufacture a cheaper generic version of Tamiflu, called Antiflu. In May 2009, Cipla won approval from the World Health Organization (WHO) certifying that its drug Antiflu was as effective as Tamiflu, and Antiflu is included in the WHO list of prequalified medicinal products. In 2009, a new A/H1N1 influenza virus was discovered to be spreading in North America. In June 2009, the WHO declared the A/H1N1 influenza a pandemic. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the CDC, the WHO, and the ECDC maintained their recommendation to use oseltamivir. From 2010 to 2012, Cochrane requested Roche's full clinical study reports of their trials, which they did not provide. In 2011, a freedom of information request to the European Medicines Agency (EMA) provided Cochrane with reports from 16 Roche oseltamivir trials. In 2012, the Cochrane team published an interim review based on those reports. In 2013, Roche released 74 full clinical study reports of oseltamivir trials after GSK released the data on zanamivir studies. In 2014, Cochrane published an updated review based solely on full clinical study reports and regulatory documents. The drug may limit the ability of the virus to invade the crypt cells of the small intestine and decrease gastrointestinal bacterial colonization and toxin production.

Зерттеу

Озельтамивир COVID-19-ды емдеуде тиімсіз деп танылды, себебі SARS-CoV-2 вирусының құрамында тұмау вирусындағы нейраминидаза ферменті жоқ.