Осельтамивир: противовирусный препарат против гриппа А и В

Введение

Антивирусный препарат, применяемый при гриппе А и гриппе В

| bioavailability = >80%
| protein bound = 42% (активное вещество), 3% (активный метаболит). Принимается внутрь в виде таблеток или жидкости. Рекомендации по применению озельтамивира вызывают споры, равно как и критика этих рекомендаций. Два метаанализа показали, что у людей с хорошим самочувствием польза от препарата не перевешивает риски. Однако другой метаанализ выявил эффективность озельтамивира в профилактике гриппа как на индивидуальном, так и на уровне домохозяйств. Распространенные побочные эффекты включают рвоту, диарею, головную боль и нарушения сна. В Соединенных Штатах он рекомендуется для лечения гриппа во время беременности. Пациентам с заболеваниями почек может потребоваться корректировка дозы. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, однако в 2017 году его статус был понижен до "дополнительного". В 2020 году он был 178-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по нему было выписано более 3 миллионов рецептов.

Медицинское применение

Озельтамивир используется для профилактики и лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа А и В. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Соотношение риска и пользы при применении озельтамивира остаётся предметом дискуссий. Экспертный комитет не рекомендовал исключение озельтамивира из EML и EMLc, признавая, что это единственное лекарственное средство, включенное в модельные списки для лечения критически больных пациентов с гриппом и для подготовки к пандемии гриппа.

Люди с высоким риском

Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Европейский центр по профилактике и контролю заболеваний (ECDC), органы общественного здравоохранения Англии и Американская академия педиатрии (AAP) рекомендуют применение озельтамивира пациентам с осложнениями или высоким риском их развития. EMA не изменила инструкцию к препарату в ответ на исследование Кокрейна. Обзор, опубликованный в 2014 году в журнале New England Journal of Medicine, рекомендовал назначать озельтамивир всем пациентам, госпитализированным в отделения интенсивной терапии во время вспышек гриппа с диагнозом внебольничной пневмонии, до тех пор, пока отсутствие инфекции гриппа не будет подтверждено методом ПЦР. Систематический обзор и метаанализ 2015 года показали, что озельтамивир эффективен для лечения симптомов гриппа, сокращения продолжительности госпитализации и снижения риска среднего отита. В том же обзоре было установлено, что озельтамивир не оказывает значимого влияния на риск развития нежелательных явлений. Систематический обзор 2016 года показал, что озельтамивир незначительно сокращает время облегчения симптомов гриппа, а также повышает риск тошноты, рвоты [и] психических расстройств у взрослых и рвоты у детей. Сокращение продолжительности заболевания составило около 18 часов.

В остальном здоровые люди

У пациентов, не имеющих других заболеваний, CDC сообщает, что противовирусные препараты могут быть рассмотрены в течение первых 48 часов. Два метаанализа 2013 года пришли к выводу, что польза для пациентов, не имеющих других заболеваний, не перевешивает риски, в то время как три других обзора выявили снижение риска. В совокупности опубликованные исследования показывают, что озельтамивир сокращает продолжительность симптомов на 0,5–1,0 день. Любая польза от лечения должна быть сопоставлена с побочными эффектами, которые включают психические симптомы и повышенную частоту рвоты. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC), Public Health England (PHE), Инфекционное общество Америки (IDSA), Американская академия педиатрии (AAP) и компания Roche (разработчик препарата) отклонили рекомендации Кокрейновского обзора 2014 года о срочном изменении руководств по лечению и информации о лекарственных средствах. Систематический обзор систематических обзоров показал наличие низких или умеренных доказательств того, что препарат снижает риск развития симптоматического гриппа на 1–12% (относительное снижение на 64–92%). В инструкции к озельтамивиру в США и ЕС содержится предупреждение о психиатрических эффектах, выявленных в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота их возникновения, по-видимому, невелика, и причинно-следственная связь с озельтамивиром не установлена. Кокрейновский обзор 2014 года выявил зависимость выраженности психических расстройств от дозы. В исследованиях профилактики у взрослых на каждые 94 пролеченных пациентов приходился один случай неблагоприятного исхода. В США препарат относится к категории C для беременных, а в Австралии – к категории B, что означает, что небольшое количество женщин принимало его без каких-либо признаков проблем, а исследования на животных показали его безопасность. Пациентам с заболеваниями почек может потребоваться корректировка дозы. У пациентов с выраженным иммунодефицитом сообщалось о длительном выделении вируса, устойчивого к озельтамивиру (или занамивиру), даже после прекращения лечения озельтамивиром. CDC обнаружил, что были зарегистрированы спорадические случаи инфекции вирусом H1N1 2009 года, устойчивым к озельтамивиру, включая редкие эпизоды ограниченной передачи, однако влияние на общественное здоровье было незначительным. Эти спорадические случаи устойчивости были выявлены у пациентов с ослабленным иммунитетом во время лечения озельтамивиром и у лиц, у которых заболевание развилось во время химиопрофилактики озельтамивиром. В 2011 году в Сингапуре и северной Австралии был обнаружен новый вариант гриппа A(H1N1)2009 с умеренно сниженной чувствительностью к озельтамивиру (и занамивиру) более чем в 10% образцов из населения и более чем в 30% образцов соответственно. Существует опасение, что у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями может развиться устойчивость к противовирусным препаратам из-за их неспособности снизить вирусную нагрузку, и в нескольких наблюдательных исследованиях была выявлена устойчивость pH1N1 к озельтамивиру после его введения этим пациентам. Однако по состоянию на ноябрь 2013 года широкой передачи pH1N1, устойчивого к озельтамивиру, не произошло. В сезон гриппа 2007–2008 гг. CDC США обнаружил, что 10,9% образцов H1N1 (n=1020) были устойчивы. В сезон 2008–2009 гг. доля устойчивого H1N1 увеличилась до 99,4%, в то время как другие сезонные штаммы (H3N2, B) не проявляли устойчивости.

In those who are otherwise healthy the CDC states that antivirals may be considered within the first 48 hours. Two 2013 meta analyses have concluded that benefits in those who are otherwise healthy do not outweigh its risks. while three other reviews found a decreased risk. Together, published studies suggest that oseltamivir reduces the duration of symptoms by 0.5–1.0 day. Any benefit of treatment must be balanced against side effects, which include psychiatric symptoms and increased rates of vomiting. The US Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), the Public Health England (PHE), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the American Academy of Pediatrics (AAP), and Roche (the originator) rejected the recommendations of the 2014 Cochrane Review to urgently change treatment guidelines and drug labels. A systematic review of systematic reviews found low to moderate evidence that it decreases the risk of getting symptomatic influenza by 1 to 12% (a relative decrease of 64 to 92%). The US and EU package inserts for oseltamivir contain a warning of psychiatric effects observed in post marketing surveillance. The frequency of these appears to be low and a causative role for oseltamivir has not been established. The 2014 Cochrane Review found a dose response effect on psychiatric events. In trials of prevention in adults one person was harmed for every 94 treated. It is pregnancy category C in the United States and category B in Australia, meaning that it has been taken by a small number of women without signs of problems and in animal studies it looks safe. Dose adjustment may be needed in those with kidney problems. In severely immunocompromised patients there were reports of prolonged shedding of oseltamivir (or zanamivir) resistant virus, even after oseltamivir treatment was stopped. The CDC found sporadic oseltamivir resistant 2009 H1N1 virus infections had been identified, including with rare episodes of limited transmission, but the public health impact had been limited. Those sporadic cases of resistance were found in immunosuppressed patients during oseltamivir treatment and persons who developed illness while receiving oseltamivir chemoprophylaxis. During 2011, a new influenza A(H1N1)2009 variant with mildly reduced oseltamivir (and zanamivir) sensitivity was detected in more than 10% of community specimens in Singapore and more than 30% of samples from northern Australia. While there is concern that antiviral resistance may develop in people with haematologic malignancies due to their inability to reduce viral loads and several surveillance studies found oseltamivir resistant pH1N1 after administration of oseltamivir in those people, as of November 2013, widespread transmission of oseltamivir resistant pH1N1 has not occurred. During the 2007–08 flu season, the US CDC found 10.9% of H1N1 samples (n=1,020) to be resistant. In the 2008–09 season, the proportion of resistant H1N1 increased to 99.4%, while no other seasonal strains (H3N2, B) showed resistance.

Сезонный грипп

С 2009 по 2014 год устойчивость к оселтамивиру при сезонном гриппе была очень низкой. В сезоне гриппа 2010–2011 годов в США 99,1% вирусов H1N1, 99,8% вирусов H3N и 100% вирусов гриппа B оставались восприимчивыми к оселтамивиру. В январе 2012 года CDC США и Европы сообщили, что все образцы сезонного гриппа, протестированные с октября 2011 года, были восприимчивы к оселтамивиру. В сезоне 2013–2014 годов устойчивость к оселтамивиру была выявлена только у 1% вирусов H1N1 2009 года. Другие вирусы гриппа устойчивости к оселтамивиру не проявляли.

H3N2

В трех исследованиях устойчивость была выявлена у 0%, 3,3% и 18% испытуемых.

Грипп B

В 2007 году японские исследователи выявили штаммы вируса гриппа В, устойчивые к нейраминидазе, у людей, не проходивших лечение этими препаратами. Распространенность составила 1,7%. По данным CDC, по состоянию на 2019 год передача штаммов вируса гриппа В, устойчивых к озельтамивиру, от пациентов, получавших это лекарство, наблюдается редко.

птичий грипп H5N1

В 2013 году мутации H274Y и N294S, обуславливающие устойчивость к озельтамивиру, были обнаружены в нескольких изолятах H5N1, выделенных от инфицированных пациентов, леченных озельтамивиром, и спонтанно возникли в Египте.

птичий грипп H7N9

В 2013 году у двух из 14 взрослых, инфицированных вирусом A(H7N9) и леченных озельтамивиром, был обнаружен вирус, устойчивый к озельтамивиру, с мутацией Arg292Lys.

Фармакокинетика

Его биодоступность при пероральном приеме составляет более 80% и он интенсивно метаболизируется в активную форму при первичном прохождении через печень. Gilead эксклюзивно лицензировал свои соответствующие патенты компании Roche в 1996 году. Патент на препарат не был защищен в Таиланде, на Филиппинах, в Индонезии и ряде других стран, на основании двух двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических испытаний. В июне 2002 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило фосфат озельтамивира для профилактики и лечения гриппа. В 2003 году объединенный анализ десяти рандомизированных клинических исследований показал, что озельтамивир снижает риск инфекций нижних дыхательных путей, требующих применения антибиотиков и госпитализации взрослых. Озельтамивир (в виде Тамифлю) широко использовался во время эпидемии птичьего гриппа H5N1 в Юго-Восточной Азии в 2005 году. В ответ на эпидемию различные правительства, включая правительства Великобритании, Канады, Израиля, Соединенных Штатов и Австралии, создали запасы озельтамивира в преддверии возможной пандемии, что привело к глобальному дефициту препарата из-за высокого спроса на создание запасов. В 2006 году Кокрейновский обзор (впоследствии отозванный) вызвал споры, заключив, что озельтамивир не следует использовать для рутинной профилактики сезонного гриппа из-за его низкой эффективности. В декабре 2008 года индийская фармацевтическая компания Cipla выиграла судебное дело в Индии, которое позволило ей производить более дешевую генерическую версию Тамифлю под названием Антифлю. В мае 2009 года Cipla получила одобрение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), подтверждающее, что препарат Антифлю столь же эффективен, как и Тамифлю, и Антифлю был включен в список ВОЗ предварительно квалифицированных лекарственных средств. В 2009 году в Северной Америке был обнаружен новый вирус гриппа A/H1N1. В июне 2009 года ВОЗ объявила грипп A/H1N1 пандемией. Национальный институт здравоохранения и медицинской помощи (NICE), CDC, ВОЗ и ECDC сохранили свою рекомендацию по использованию озельтамивира. С 2010 по 2012 год Cochrane запрашивала у Roche полные отчеты о клинических исследованиях, которые Roche не предоставила. В 2011 году запрос на доступ к информации, направленный в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), предоставил Cochrane отчеты о 16 клинических исследованиях озельтамивира, проведенных Roche. В 2012 году команда Cochrane опубликовала промежуточный обзор, основанный на этих отчетах. В 2013 году Roche опубликовала 74 полных отчета о клинических исследованиях озельтамивира после того, как GSK опубликовала данные исследований занамивира. В 2014 году Cochrane опубликовала обновленный обзор, основанный исключительно на полных отчетах о клинических исследованиях и нормативных документах. Препарат может ограничивать способность вируса проникать в крипты тонкого кишечника и снижать колонизацию бактериями желудочно-кишечного тракта и выработку токсинов.

Its oral bioavailability is over 80% and is extensively metabolised to its active form upon first pass through the liver. Gilead exclusively licensed their relevant patents to Roche in 1996. The drug's patent has not been protected in Thailand, the Philippines, Indonesia, and several other countries. based on two double blind, randomized, placebo controlled clinical trials. In June 2002, the European Medicines Agency (EMA) approved oseltamivir phosphate for prophylaxis and treatment of influenza. In 2003, a pooled analysis of ten randomised clinical trials concluded that oseltamivir reduced the risk of lower respiratory tract infections resulting in antibiotic use and hospital admissions in adults. Oseltamivir (as Tamiflu) was widely used during the H5N1 avian influenza epidemic in Southeast Asia in 2005. In response to the epidemic, various governments – including those of the United Kingdom, Canada, Israel, United States, and Australia – stockpiled quantities of oseltamivir in preparation for a possible pandemic and there were worldwide shortages of the drug, driven by the high demand for stockpiling. In 2006, a Cochrane Review (since withdrawn) raised controversy by concluding that oseltamivir should not be used during routine seasonal influenza because of its low effectiveness. In December 2008, the Indian drug company Cipla won a case in India's court system allowing it to manufacture a cheaper generic version of Tamiflu, called Antiflu. In May 2009, Cipla won approval from the World Health Organization (WHO) certifying that its drug Antiflu was as effective as Tamiflu, and Antiflu is included in the WHO list of prequalified medicinal products. In 2009, a new A/H1N1 influenza virus was discovered to be spreading in North America. In June 2009, the WHO declared the A/H1N1 influenza a pandemic. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the CDC, the WHO, and the ECDC maintained their recommendation to use oseltamivir. From 2010 to 2012, Cochrane requested Roche's full clinical study reports of their trials, which they did not provide. In 2011, a freedom of information request to the European Medicines Agency (EMA) provided Cochrane with reports from 16 Roche oseltamivir trials. In 2012, the Cochrane team published an interim review based on those reports. In 2013, Roche released 74 full clinical study reports of oseltamivir trials after GSK released the data on zanamivir studies. In 2014, Cochrane published an updated review based solely on full clinical study reports and regulatory documents. The drug may limit the ability of the virus to invade the crypt cells of the small intestine and decrease gastrointestinal bacterial colonization and toxin production.

Исследования

Озельтамивир признан неэффективным для лечения COVID-19, что обусловлено отсутствием у вируса SARS-CoV-2 фермента нейраминидазы, характерного для вируса гриппа.