Кіріспе
Бұлшықет дистрофиясының түрі
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы (DMD) – негізінен ұлдарға әсер ететін бұлшықет дистрофиясының ауыр түрі. Бұлшықет әлсіздігі әдетте төрт жас шамасында басталады және тез прогрессиялайды. Осы мақалада келтірілген деректерге сәйкес, осы ауру 100 000 адамға шамамен 6 жағдайда кездеседі. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы – бұлшықет дистрофиясының ең көп таралған түрі. Бұл ауру ақырында иық және мойынға, содан кейін қолға, тыныс алу бұлшықеттеріне және басқа да аймақтарға таралады. Симптомдар көбінесе бес жасқа дейін пайда болады, тіпті баланың алғашқы қадамдарынан байқалуы мүмкін. Моторлық дағдыларда жалпы қиындықтар туындайды, бұл жүру, қадам басу немесе жүгіру кезінде ұқыпсыздыққа әкелуі мүмкін, сондай-ақ тізе буынының бұлшықеттерінің әлсіздігін өтеуге байланысты. Жүрек жеткіліксіздігі немесе аритмия (жүрек соғуының бұзылуы) сирек кездеседі. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясының классикалық белгісі – Gowers белгісінің оң болуы, яғни жатқан немесе отырған күйден тұру қиындықтары. Бала құрсаққа жатып, тұруға тырысқанда, жамбас бұлшықеттерінің әлсіздігін өтеу үшін жоғарғы аяқ-қолдарын пайдаланады.
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясының бұлшықет-сүйек жүйесіне қатысты емес көріністері де болады. Нейробиологиялық бұзылулар (мысалы, АДГҚ), оқу бұзылулары (дислексия) және нақты танымдық дағдылардың (әсіресе қысқа мерзімді ауызша жадтың) прогрессивті емес әлсіздіктері болуы мүмкін.
Себеп
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы Х хромосомасының қысқа қолда (Xp21 локусы) орналасқан және дистрофин ақуызын кодтайтын дистрофин генінің мутациясынан туындайды. Мутациялар мұраға берілуі мүмкін немесе гермдік жасушалар арқылы берілу кезінде спонтанды түрде пайда болуы мүмкін, бұл бұлшықет жасушаларында құрылымдық тұрақтылықты қамтамасыз ететін дистрофин ақуызының айтарлықтай азаюына немесе толық жоғалуына әкеледі. Дистрофин, әр бұлшықет талшығының актин цитоскелетін көптеген суббірліктерді қамтитын ақуыздық кешен арқылы жатқан базалық мембранаға (клеткадан тыс матрицаға) байланыстыру үшін жауапты. Дистрофин болмаған жағдайда, артық кальций сарколемаға (жасуша мембранасына) енуіне мүмкіндік туады. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы әйелдерде өте сирек кездеседі (шамамен 50 миллион әйел баланың біреуінде). Тасымалдаушы анасы мен ауруға шалданған әкесінің қызы ауруға шалдығуы немесе тасымалдаушы болуы мүмкін, себебі ол әкесінен әрқашан ауруға шалдыққан Х хромосомасын мұраға алады және анасынан да ауруға шалдыққан Х хромосомасын мұраға алу мүмкіндігі 50% құрайды. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясының дамуында қан-ми тосқауылының бұзылуы маңызды белгі ретінде көрінеді.
Диагностика
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясын жүктілік кезінде жасалатын генетикалық зерттеулермен шамамен 95% дәлдікпен анықтау мүмкін.
Бұлшықет биопсиясы
Егер ДНК-тестілеу мутацияны анықтауда сәтсіз болса, бұлшықет биопсиясы жасалуы мүмкін. Биопсиялық инемен бұлшық еттің кішкентай үлгісі алынады. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы үшін биопсиялық үлгіде негізгі зерттеулер – дистрофинге иммуногистохимия, иммуноцитохимия және иммуноблотинг, оларды тәжірибелі нейромыологиялық патолог интерпретациялауы тиіс. Бұл зерттеулер ақуыздың болуын немесе болмауын көрсетеді. Ақуыздың болмауы Дюшеннің бұлшықет дистрофиясын анықтау үшін оң нәтиже болып табылады. Егер дистрофин болса, зерттеулер дистрофиннің мөлшері мен молекулалық салмағын көрсетеді, бұл Дюшеннің бұлшықет дистрофиясын жеңіл дистрофинопатия фенотиптерінен ажыратуға көмектеседі. Соңғы жылдары ауруды тудыратын көптеген мутацияларды анықтайтын ДНК-тестілері жасалды, сондықтан Дюшеннің бұлшықет дистрофиясын растау үшін бұлшықет биопсиясы бұрынғыдай жиі қажет емес.
Туу алдындағы тексерулер
Анасы белгілі немесе күдікті тасымалдаушы болған жағдайда, пренатальдік тест жасау қарастырылуы мүмкін. Инвазивті тестілеуден бұрын ұрықтың жынысын анықтау маңызды; еркектер кейде осы Х-хромосомаға байланысты ауруға шалдығуы мүмкін, ал әйелдерде Дюшенн бұлшықет дистрофиясы өте сирек кездеседі. Мұны 16 аптада немесе одан кейін ультрадыбыстық тексеру арқылы, сондай-ақ жақында ұрықтың бос ДНК-сы (cffDNA) тестілеу арқылы анықтауға болады. Хориондық қабықшадан (CVS) сынама алу 11-14 аптада жасалуы мүмкін, және түсік тастау қаупі 1% құрайды. Амниоцентез 15 аптадан кейін жасалуы мүмкін, және түсік тастау қаупі 0,5% құрайды. Инвазивті емес пренатальдік тестілеуді 10-12 апта шамасында жасауға болады. Генетикалық тест нәтижелері нақты болмаған жағдайда, ұрықтың бұлшық етінен биопсия жасау тағы бір мүмкіндік.
Болжам
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы – сирек кездесетін, прогрессивті ауру, ол әдетте барлық қамыт бұлшықеттерге әсер етеді және кейінгі сатыларда жүрек пен тыныс алу бұлшықеттерін қамтиды. Өмір сүру ұзақтығы шамамен 25-26 жыл деп есептеледі, бірақ бұл көрсеткіш әртүрлі болуы мүмкін. 1990 жылдан кейін туылған Дюшеннің бұлшықет дистрофиясымен ауыратын адамдардың орташа өмір сүру ұзақтығы шамамен 28-30 жылды құрайды. Жақсы медициналық көмекпен ауыратын ер адамдар көбінесе 30 жасқа дейін өмір сүреді. Мэн штатының Париз қаласында тұратын Дэвид Хатч әлемдегі бұл аурумен ең ұзақ өмір сүрген адам болуы мүмкін; ол 56 жасқа дейін өмір сүрді. Дюшеннің бұлшықет дистрофиясымен ауыратын адамдарда өлімге алып келетін ең көп кездесетін себеп – тыныс алу жеткіліксіздігі. Сонымен қатар, жасанды тыныс алу аппараты мен трахеотомия сияқты емдеулердің салдары да алаңдау тудырады. Өлімнің келесі маңызды себебі – жүрекке байланысты жағдайлар, мысалы, кеңейген кардиомиопатияға байланысты жүрек жеткіліксіздігі. Тыныс алуға көмектесу арқылы өмір сүрудің орташа жасы 40-қа дейін жетеді. Сирек жағдайларда, Дюшеннің бұлшықет дистрофиясымен ауыратын адамдар дөңгелек кресло мен төсекке дұрыс орналасу, сондай-ақ желдеткішпен қолдау (трахеостомия немесе ауызша арқылы), тыныс жолдарынан секретті тазалау және жүрек дәрілерін қабылдау арқылы 40 немесе 50 жасқа дейін өмір сүруі мүмкін. Өмірдің кейінгі кезеңдеріне қажетті көмекті алдын ала жоспарлау Дюшеннің бұлшықет дистрофиясымен ауыратын адамдардың ұзақ өмір сүруіне ықпал етеді. Қызығы, Дюшеннің бұлшықет дистрофиясының mdx егеуқұйрық үлгісінде дистрофин жетіспеушілігі кальций деңгейінің жоғарылауымен және қаңқа бұлшықеттерінің мионекрозымен байланысты. Ішкі көмекей бұлшықеттері (ІКБ) қорғалған және мионекрозға ұшырамайды. ІКБ-де кальцийді реттеу жүйесінің профилі бар, бұл олардың басқа бұлшықеттермен салыстырғанда кальций өзгерістерін басқару қабілеті жоғары екенін көрсетеді, және бұл олардың ерекше патофизиологиялық қасиеттеріне түсінік беруге мүмкіндік береді. Сонымен қатар, Дюшеннің бұлшықет дистрофиясымен ауыратын пациенттерде плазмадағы липопротеин деңгейінің жоғарылауы байқалады, бұл пациенттерде дислипидемияның бастапқы күйін көрсетеді.
Эпидемиология
Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы – бұлшықет дистрофиясының ең көп таралған түрі; ол жаңа туған 5000 ер баланың біреуінде кездеседі.
Тарих
Ауруды алғаш рет 1834 жылы неаполиттік дәрігер Джованни Семмола және 1836 жылы Гаэтано Конте сипаттады. Дегенмен, Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы француз неврологы Гийом Бенжамин Аман Дюшеннің (1806–1875) есімімен аталады, ол 1861 жылы шыққан «Paraplégie hypertrophique de l'enfance de cause cérébrale» атты кітабында осы ауруға шалдыккан бір баланың жағдайын сипаттап, толыққанды мәліметтер келтірді. Бір жыл өткен соң, ол пациентінің суреттерін «Album de photographies pathologiques» альбомында жариялады. 1868 жылы ол тағы 13 баланың осы ауруға шалдыққанын хабарлады. Дюшен алғаш рет тірі пациенттен биопсия жасап, алынған тінді микроскоп арқылы зерттеді.
Атақты істер
Альфредо Феррари - итальяндық автомобиль инженері, автомобиль өндіруші Энцо Ферраридің үлкен ұлы және оның «Феррари» спорттық автомобиль компаниясының мұрагері болуға жоспарланған еді. Альфредо 1956 жылғы 30 маусымда 24 жасында ДМД (Дюшеннің бұлшық дистрофиясы) салдарынан қайтыс болды. Рэпер және мүгедектердің құқықтарын қорғаушы Дариус Уимс осы ауруға шалдыққан және емдеу үшін хабар тарату және қаржы жинау үшін өзінің танымалдылығын пайдаланды, бұл туралы «Дариус батысқа барады» (2007) деректі фильмінде көрсетілген. Ол 2016 жылы 27 жасында қайтыс болды. Джонатан Эвисонның 2012 жылы жарық көрген «Кейірім көрсетудің қайта қарастырылған негіздері» романында осы аурудан зардап шеккен жас шал суреттелген. 2016 жылы Netflix романы негізінде «Кейірім көрсетудің негіздері» фильмін шығарды.
Зерттеу
Дистрофин немесе утрофин өндіру қабілетін қайтаруға немесе күшейтуге бағытталған дәрілерді табу жұмыстары жалғасуда. Сонымен қатар, бұлшық жасушаларына кальций иондарының енуін тоқтатуға тырысатын зерттеулер де жүргізілуде.
Эксонды үзу
Антисенс олигонуклеотидтер (олиголар), ДНҚ-ның құрылымдық аналогтары, Дюшеннің бұлшықет дистрофиясы бар адамдардың 10% -ын емдеудің негізін құрайды. Бұл қосылыстар протеин өндіру үшін РНК-ға транскрипцияланғанда дистрофин генінің кемшіл бөліктерін «өткізіп жіберуге» мүмкіндік береді, нәтижесінде әлі де қысқартылған, бірақ көбірек функционалды протеин нұсқасы өндіріледі. Бұл әдіс «мағынасыздыққа жол беруды жою» терапиясы деп те аталады. 2' O метилфосфоротиоат олиголары (мысалы, Drisapersen) және Morpholino олиголары (мысалы, eteplirsen) сияқты антисенс олиголарының екі түрі тиімділігіне қатысты алдын ала деректер бар және зерттелуде. Eteplirsen 51-экзонды өткізіп жіберуге бағытталған. 1990 жылы Ингленд және авторлар тобы, Бекер бұлшықет дистрофиясының жеңіл түрімен ауырған пациентте дистрофин генінің кодтау аймағының 46% жоқ екенін анықтады. Коле, бета-талассемиямен ауырған пациенттерден алынған жасушалардағы дұрыс емес жасушаларды түзету үшін мақсатты AON-дерді пайдаланып сәтті нәтижелерге қол жеткізді. Уилтонның тобы бұлшықет дистрофиясы үшін экзонды өткізіп жіберуді сынап көрді.
Гендік терапия
Зерттеушілер Дюшеннің бұлшықет дистрофиясына (ДМД) себеп болатын мутацияны түзету үшін гендік өңдеу әдісін жасап жатыр. Зерттеушілер CRISPR/Cas9 жүйесі арқылы геномды өңдеу деп аталатын әдіс қолданды, ол ДНК-дағы дистрофин геніндегі мутацияны дәл алып тастайды және организмнің ДНК-ны жөндеу механизмдеріне оны геннің нормальды көшірмесімен алмастыруға мүмкіндік береді. CRISPR/Cas9 жүйесі арқылы геномды өңдеу қазіргі уақытта адамдарда қолдануға болмайды. Дегенмен, технологияның дамуымен, болашақта бұл әдісті ДМД-ны емдеу үшін пайдалану мүмкін. 2007 жылы зерттеушілер Дюшенн МД үшін әлемдегі алғашқы клиникалық (вирустық арқылы жүзеге асырылған) гендік терапиялық сынақты өткізді. Биострофин – Дюшеннің және Беккердің бұлшықет дистрофиясын емдеудегі гендік терапияны жеткізуге арналған вектор.
Болашақтағы даму
Негізгі себебін жоюға бағытталған бірнеше дәрілік препараттар әзірленуде, оның ішінде гендік терапия және антисенс препараттар.