Введение
Тип мышечной дистрофии
Мышечная дистрофия Дюшена (DMD) – это тяжелая форма мышечной дистрофии, преимущественно поражающая мальчиков. Начало мышечной слабости обычно наблюдается около четырех лет и характеризуется быстрым прогрессированием. Ряд источников, упомянутых в данной статье, указывают на заболеваемость в 6 случаев на 100 000 населения. Мышечная дистрофия Дюшена – наиболее распространенный тип мышечной дистрофии. В конечном итоге она распространяется на плечи и шею, затем на руки, дыхательные мышцы и другие области. Признаки обычно проявляются до пяти лет, а иногда могут быть замечены даже с момента первых шагов ребенка. Наблюдаются общие трудности с моторикой, что может приводить к неуклюжей походке, шагам или бегу, а также связано с компенсацией слабости мышц-разгибателей колена. Развитие застойной сердечной недостаточности или аритмии (нерегулярного сердечного ритма) встречается нечасто. Классическим признаком мышечной дистрофии Дюшена является затруднение при подъеме из положения лежа или сидя, проявляющееся положительным симптомом Говерса. Когда ребенок пытается встать из положения лежа на животе, он компенсирует слабость мышц таза, используя верхние конечности.
Наблюдаются нескелетные проявления мышечной дистрофии Дюшена. Существует повышенный риск развития нейроповеденческих расстройств (например, СДВГ), расстройств обучения (дислексии) и непрогрессирующей слабости определенных когнитивных функций (в частности, кратковременной вербальной памяти).
Причина
Мышечная дистрофия Дюшенна вызвана мутацией гена дистрофина, расположенного на коротком плече Х-хромосомы (локус Xp21), который кодирует белок дистрофин. Мутации могут быть унаследованы или возникать спонтанно при передаче через половые клетки, что приводит к значительному снижению или полному отсутствию дистрофина – белка, обеспечивающего структурную целостность мышечных клеток. Дистрофин отвечает за соединение актинового цитоскелета каждой мышечной волокна с базальной мембраной (внеклеточным матриксом) посредством белкового комплекса, содержащего множество субъединиц. Отсутствие дистрофина приводит к избыточному проникновению кальция через сарколемму (клеточную мембрану). Мышечная дистрофия Дюшенна крайне редко встречается у женщин (примерно 1 случай на 50 000 000 новорожденных девочек). Дочь носительницы и больного отца будет либо поражена, либо станет носительницей с равной вероятностью, поскольку она всегда унаследует пораженную Х-хромосому от отца и имеет 50% шанс унаследовать пораженную Х-хромосому и от матери. Нарушение гематоэнцефалического барьера отмечается как характерная особенность развития мышечной дистрофии Дюшенна.
Диагноз
Мускульная дистрофия Дюшенна может быть выявлена с точностью примерно 95% посредством генетических исследований, проводимых во время беременности.
Биопсия мышц
Если анализ ДНК не выявляет мутацию, может быть выполнена биопсия мышцы. Небольшой образец мышечной ткани извлекается с помощью биопсической иглы. Основные исследования, проводимые с образцом биопсии при миодистрофии Дюшенна, – это иммуногистохимия, иммуноцитохимия и иммуноблотинг для дистрофина, которые должны интерпретироваться опытным нейромускулярным патологом. Эти исследования предоставляют информацию о наличии или отсутствии белка. Отсутствие белка является подтверждением диагноза миодистрофии Дюшенна. В случае наличия дистрофина, результаты тестов указывают на его количество и молекулярный размер, что помогает дифференцировать миодистрофию Дюшенна от более легких фенотипов дистрофинопатии. За последние несколько лет были разработаны ДНК-тесты, обнаруживающие большее число мутаций, вызывающих данное заболевание, поэтому биопсия мышцы требуется реже для подтверждения диагноза миодистрофии Дюшенна.
Пренатальные тесты
Пренатальный тест может быть рассмотрен, если мать является известным или подозреваемым носителем. Перед проведением инвазивного тестирования важно определить пол плода; хотя мужчины иногда поражаются этим Х-сцепленным заболеванием, мышечная дистрофия Дюшенна у женщин встречается крайне редко. Это можно сделать с помощью ультразвукового исследования на 16-й неделе или, в последнее время, с помощью анализа свободной ДНК плода (cffDNA). Биопсия хориона (CVS) может быть выполнена на 11–14 неделе и сопряжена с 1% риском выкидыша. Амниоцентез можно выполнить после 15 недель и сопряжен с 0,5% риском выкидыша. Неинвазивное пренатальное тестирование можно проводить примерно на 10–12 неделях. В случае неясных результатов генетического анализа альтернативным вариантом является биопсия мышц плода.
Прогноз
Мышечная дистрофия Дюшенна – это редкое прогрессирующее заболевание, которое в конечном итоге поражает все произвольные мышцы и затрагивает сердечную и дыхательные мышцы на более поздних стадиях. Ожидаемая продолжительность жизни оценивается примерно в 25–26 лет, однако этот показатель варьируется. Люди, родившиеся с мышечной дистрофией Дюшенна после 1990 года, имеют медианную продолжительность жизни около 28–30 лет. При качественном медицинском обслуживании пораженные мужчины часто доживают до 30-х лет. Дэвид Хэтч из Париса, штат Мэн, возможно, был самым пожилым человеком в мире с этим заболеванием; он дожил до 56 лет. Наиболее частой непосредственной причиной смерти у людей с мышечной дистрофией Дюшенна является дыхательная недостаточность. Также вызывают опасения осложнения, связанные с лечением, такие как механическая вентиляция и трахеотомия. Следующей ведущей причиной смерти являются заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность, вызванная дилатационной кардиомиопатией. При использовании респираторной поддержки медианный возраст выживания может достигать 40 лет. В редких случаях люди с мышечной дистрофией Дюшенна доживают до 40 или начала 50 лет при правильном положении в инвалидных колясках и кроватях, а также при использовании поддержки вентиляцией (через трахеостому или мундштук), очистки дыхательных путей и лекарственных препаратов для сердца. Заблаговременное планирование необходимой поддержки для ухода в более позднем возрасте показало увеличение продолжительности жизни людей с мышечной дистрофией Дюшенна. Интересно, что в мышиной модели mdx мышечной дистрофии Дюшенна отсутствие дистрофина связано с повышенным уровнем кальция и мионекрозом скелетных мышц. Внутренние мышцы гортани (ILM) защищены и не подвергаются мионекрозу. ILM обладают профилем системы регуляции кальция, указывающим на лучшую способность справляться с изменениями уровня кальция по сравнению с другими мышцами, что может дать механистическое понимание их уникальных патофизиологических свойств. Кроме того, у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна также наблюдается повышенный уровень липопротеинов плазмы, что свидетельствует о первичном состоянии дислипидемии.
Эпидемиология
Мускульная дистрофия Дюшена — наиболее распространенный тип мышечной дистрофии; ею поражается примерно один из 5000 мальчиков при рождении.
История
Болезнь была впервые описана неаполитанским врачом Джованни Семмолой в 1834 году и Гаэтано Конте в 1836 году. Однако, миодистрофия Дюшенна названа в честь французского невролога Гийома Бенжамена Аманда Дюшенна (1806–1875), который в 1861 году в своем труде «Гипертрофический паралич детства церебрального происхождения» описал и детально изложил случай мальчика, страдавшего этим заболеванием. Год спустя он представил фотографии своего пациента в «Альбоме патологических фотографий». В 1868 году он опубликовал данные о 13 других пораженных детях. Дюшенн был первым, кто провел биопсию для получения ткани от живого пациента с целью микроскопического исследования.
Примечательные случаи
Альфредо Феррари был итальянским автомобильным инженером, старшим сыном автопроизводителя Энцо Феррари и планируемым наследником компании спортивных автомобилей его отца, Ferrari. Альфредо умер от мышечной дистрофии Дюшенна 30 июня 1956 года в возрасте 24 лет. Рэпер и защитник прав людей с ограниченными возможностями Дариус Уимс страдал этим заболеванием и использовал свою известность для повышения осведомленности и сбора средств на лечение, как показано в документальном фильме Darius Goes West (2007). Он умер в возрасте 27 лет в 2016 году. В романе Джонатана Эвисона "Пересмотренные основы ухода", опубликованном в 2012 году, изображен молодой человек, затронутый этим заболеванием. В 2016 году Netflix выпустил фильм "Основы ухода", основанный на романе.
Исследования
Продолжаются работы по поиску препаратов, которые восстанавливают способность к выработке дистрофина или уротрофина. Другие направления исследований включают попытки блокировать поступление ионов кальция в мышечные клетки.
Эксон-скапинг
Антисмысловые олигонуклеотиды (олиго), структурные аналоги ДНК, лежат в основе потенциального лечения 10% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Эти соединения позволяют исключать дефектные участки гена дистрофина при его транскрипции в РНК для производства белка, что обеспечивает синтез укороченной, но более функциональной версии белка. Это также известно как терапия подавления преждевременного стоп-кодона. Два типа антисмысловых олигонуклеотидов – 2'-O-метилфосфоротиоатные олигонуклеотиды (например, Дрисаперсен) и олигонуклеотиды Морфолино (например, Этеплирсен) – демонстрируют предварительные признаки эффективности и находятся в стадии изучения. Этеплирсен предназначен для исключения экзона 51. В 1990 году Ингленд и соавторы отметили, что у пациента с легкой мышечной дистрофией Беккера отсутствовало 46% кодирующей области гена дистрофина. Коле продемонстрировал успешное применение AON, нацеленных на сплайсинг, для коррекции ошибок сплайсинга в клетках, полученных от пациентов с бета-талассемией. Группа Уилтона исследовала возможность исключения экзонов при мышечной дистрофии.
Генная терапия
Исследователи работают над методом редактирования генов для коррекции мутации, вызывающей мышечную дистрофию Дюшенна (DMD). Исследователи использовали технику редактирования генома, опосредованную CRISPR/Cas9, которая позволяет точно удалять мутацию в гене дистрофина в ДНК, давая возможность механизмам восстановления ДНК организма заменить ее нормальной копией гена. Редактирование генома с помощью системы CRISPR/Cas9 в настоящее время не представляется возможным у людей. Однако, по мере развития технологий, в будущем может стать возможным использование этой техники для разработки методов лечения ДМД. В 2007 году исследователи провели первое в мире клиническое (вирус-опосредованное) испытание генной терапии при мышечной дистрофии Дюшенна. Биострофин – это вектор доставки для генной терапии при лечении мышечной дистрофии Дюшенна и мышечной дистрофии Беккера.
Будущее развитие
Разрабатывается несколько лекарственных препаратов, направленных на устранение первопричины заболевания, включая генную терапию и антисмысловые препараты.