Тейкопланин – ванкомицинге ұқсас антибиотик. Грамооң бактерияларға қарсы, инфекциялардың алдын алу және емдеуге қолданылады. Targocid, Ticocin саудалық атаулары.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Фармацевтикалық препарат.
Pharmaceutical drug
Тейкопланин – ванкомицинге ұқсас әсер ету спектрі бар жартылай синтетикалық гликопептид антибиотик. Оның әрекет ету механизмі бактерия жасуша қабырғасының синтезін тежеу болып табылады. Ол грам-оң бактериялардың, соның ішінде метициллинге резистентті Staphylococcus aureus және Enterococcus faecalis қоздырған ауыр инфекциялардың алдын алу және емдеуінде қолданылады. Тейкопланин Sanofi Aventis компаниясымен Targocid саудалық атауымен, ал Cipla (Үндістан) компаниясымен Ticocin саудалық атауымен сатылады. Ауызға қабылданатын тейкопланин псевдомембраналық колитті және Clostridium difficile-ге байланысты диареяны емдеуде ванкомицинмен салыстырылатын тиімділік көрсеткен. Оның күші көмірсутекті тізбегінің ұзындығымен байланысты деп саналады. Тейкопланин Micromonosporaceae тұқымдасына жататын сирек кездесетін актинобактерия Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121 арқылы өндіріледі. Тейкопланинге дейін соққан биосинтез жолы, сондай-ақ биосинтезді реттеу тізбегі соңғы жылдары жан-жақты зерттелді, бұл биосинтездің біртұтас моделін құруға мүмкіндік берді.
Teicoplanin is an semisynthetic glycopeptide antibiotic with a spectrum of activity similar to vancomycin. Its mechanism of action is to inhibit bacterial cell wall synthesis. It is used in the prophylaxis and treatment of serious infections caused by Gram positive bacteria, including methicillin resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. Teicoplanin is marketed by Sanofi Aventis under the trade name Targocid. Other trade names include Ticocin marketed by Cipla(India). Oral teicoplanin has been demonstrated to be effective in the treatment of pseudomembranous colitis and Clostridium difficile associated diarrhoea, with comparable efficacy with vancomycin. Its strength is considered to be due to the length of the hydrocarbon chain. Teicoplanin is produced by the so called "rare" actinobacterium Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, belonging to the Micromonosporaceae family. Biosynthetic pathway leading to teicoplanin, as well as the regulatory circuit governing the biosynthesis, were studied intensively in recent years allowing to construct an integrated model of the biosynthesis.
Көрсеткіштер
Теикопланин грам-оң бактериялармен туындаған инфекцияларды, оның ішінде эндокардит, септицемия, жұмсақ тіндер және тері инфекциялары, сондай-ақ веналық катетерге байланысты инфекцияларды емдеуде қолданылады.
Teicoplanin is applicable in treatment of a wide range of infections with Gram positive bacteria, including endocarditis, septicaemia, soft tissue and skin infections, and venous catheter associated infections.
Дұрыс пайдалану
Теикопланиннің грам-оң бактерияларға, оның ішінде стафилококктарға (соның ішінде MRSA), стрептококктарға, энтерококктарға және анаэробты грам-оң бактерияларға, соның ішінде Clostridium spp-ге қарсы in vitro тиімділігі дәлелденген. Теикопланин грам-теріс бактерияларға қарсы тиімді емес, себебі қосылыстың ірі полярлық молекулалары осы организмдердің сыртқы мембранасынан өте алмайды. Барлық теикопланиндердің бірдей гликопептидтік өзегі бар, ол теикопланин А3 1 деп аталады – біріккен сақиналы құрылым, оған екі көмірсу (манноза және N-ацетилглюкозамин) қосылған. Негізгі және қосалқы компоненттерде үшінші көмірсу бөлігі – β D-глюкозамин де бар, және олар тек оған қосылған бүйір тізбегінің ұзындығы мен конформациясымен ғана ерекшеленеді. Теикопланин А2 4 және RS 3 хиралды бүйір тізбектерге ие, ал қалған барлық бүйір тізбектер ахиралды. Теикопланин А3-та бүйір тізбектер де, β D-глюкозамин бөлігі де жоқ. Теикопланин өзегінің және бес негізгі және төрт қосалқы теикопланин қосылыстарын сипаттайтын бүйір тізбектердің құрылымы төменде көрсетілген. Теикопланин – Actinoplanes teichomyceticus штаммының ферментациялық ортасынан бөліп алынған, бес құрылымнан тұратын туысқан табиғи өнімдердің кешені. Бұл құрылымдардың барлығында ортақ агликон немесе өзегі бар, ол пептидтік және эфирлік байланыстармен байланысты жеті аминқышқылынан тұрады және төрт сақиналы жүйені құрайды. Осы бес құрылым қантқа қосылған майлы ацил бүйір тізбегінің түрімен ерекшеленеді. Теикопланиннің биосинтезіндегі осы жеті аминқышқылының шығу тегі 1H және 13C ядролық магниттік резонанс әдісімен зерттелді. Зерттеулер 4 Hpg, 3 Cl Tyr және 3 хлор β-гидрокситирозин аминқышқылдарының тирозиннен, ал 3,5 дигидроксифенилглицин (3,5 Dpg) аминқышқылының ацетаттан алынғандығын көрсетті. Теикопланиннің құрамында 6 протеиногенді емес аминқышқылы және үш қант – N-ацил β D-глюкозамин, N-ацетил β D-глюкозамин және D-манноза бар.
Teicoplanin has demonstrated in vitro efficacy against Gram positive bacteria including staphylococci (including MRSA), streptococci, enterococci, and against anaerobic Gram positive bacteria including Clostridium spp. Teicoplanin is not effective against Gram negative bacteria as the large, polar molecules of the compound are unable to pass through the external membrane of these organisms. All teicoplanins share a same glycopeptide core, termed teicoplanin A3 1 — a fused ring structure to which two carbohydrates (mannose and N acetylglucosamine) are attached. The major and minor components also contain a third carbohydrate moiety — β D glucosamine — and differ only by the length and conformation of a side chain attached to it. Teicoplanin A2 4 and RS 3 have chiral side chains while all other side chains are achiral. Teicoplanin A3 lacks both the side chains as well as the β D glucosamine moiety. The structures of the teicoplanin core and the side chains that characterize the five major as well as four minor teicoplanin compounds are shown below. Teicoplanin refers to a complex of related natural products isolated from the fermentation broth of a strain of Actinoplanes teichomyceticus, consisting of a group of five structures. These structures possess a common aglycone, or core, consisting of seven amino acids bound by peptide and ether bonds to form a four ring system. These five structures differ by the identity of the fatty acyl side chain attached to the sugar. The origin of these seven amino acids in the biosynthesis of teicoplanin was studied by 1H and 13C nuclear magnetic resonance. The studies indicate amino acids 4 Hpg, 3 Cl Tyr, and 3 chloro β hydroxytyrosine are derived from tyrosine, and the amino acid 3,5 dihydroxyphenylglycine (3,5 Dpg) is derived from acetate. Teicoplanin contains 6 non proteinogenic amino acids and three sugar moieties, N acyl β D glucosamine, N acetyl β D glucosamine, and D mannose.
Гептапептидтер тірекшесін синтездеу
Тейкопланиннің гептапептидтік тірек сүйегі рибосомалық емес пептид синтезалары (NRPS) TeiA, TeiB, TeiC және TeiD арқылы құрастырылады. Бұл ферменттердің барлығы жеті модульден тұрады, әрқайсысы бірнеше домендерді қамтиды, және әр модуль бір аминқышқылының енгізілуіне жауапты. 1, 4 және 5-модульдер L-4 Hpg-ді аминоацил AMP ретінде, 2 және 6-модульдер L-Тирозинды, ал 3 және 7-модульдер L-3,5 Dpg-ді белсендіреді. Белсендірілген аминқышқылдары пиптидил тасымалдаушы белок (PCP) доменіне байланысты фосфопантеин кофакторы арқылы тиоэстер түрінде NRPS-ке ковалентті байланысады. Ферментке байланысқан аминқышқылдары содан кейін конденсация (C) доменінің әрекетімен амидтік байланыстар арқылы біріктіріледі. Тейкопланиннің гептапетиді 4 D-аминқышқылын қамтиды, олар белсендірілген L-аминқышқылдарының эпимеризациясы арқылы түзіледі. 2, 4 және 5-модульдердің әрқайсысында осы өзгерісті катализдейтін эпимеризация (E) домені бар. 1-модульде E домені жоқ, ал эпимеризация C доменімен катализденеді деп ұсынылады. Барлығы, тейкопланин тірек сүйегінің жеті аминқышқылының алтауы белоктық емес немесе модификацияланған аминқышқылдарынан тұрады. Осы алты қажетті қалдықтарды өндіру үшін он бір фермент координациялық түрде индукцияланады. Тейкопланинде 2 (3 Cl-Тирозин) және 6 (3 Cl β-Гидрокситирозин) хлорланған позициялары бар. Галогеназа Tei8* осы екі тирозин қалдығының галогенденуін катализдейді. Хлорлану биосинтез кезінде, фенолдық тотықтырғыш жұптасудан бұрын, аминоацил PCP деңгейінде жүреді, тирозин немесе β-гидрокситирозин хлорлану субстраты болуы мүмкін. 6-модульдің тирозин қалдығының гидроксилденуі де гептапептидтік тірек сүйегін құрастыру кезінде транс-реакция арқылы жүреді.
The heptapeptide backbone of teicoplanin is assembled by the nonribosomal peptide synthetases (NRPSs) TeiA, TeiB, TeiC and TeiD. Together these comprise seven modules, each containing a number of domains, with each module responsible for the incorporation of a single amino acid. Modules 1, 4, and 5 activate L 4 Hpg as the aminoacyl AMP, modules 2 and 6 activate L Tyr, and modules 3 and 7 activate L 3,5 Dpg. The activated amino acids are covalently bound to the NRPS as thioesters by a phosphopantetheine cofactor, which is attached to the peptidyl carrier protein (PCP) domain. The enzyme bound amino acids are then joined by amide bonds by the action of the condensation (C) domain. The heptapetide of teicoplanin contains 4 D amino acids, formed by epimerization of the activated L amino acids. Modules 2, 4 and 5 each contain an epimerization (E) domain which catalyzes this change. Module 1 does not contain an E domain, and epimerization is proposed to be catalysed by the C domain. In all, six of the seven total amino acids of the teicoplanin backbone are composed of nonproteinogenic or modified amino acids. Eleven enzymes are coordinatively induced to produce these six required residues. Teicoplanin contains two chlorinated positions, 2 (3 Cl Tyr) and 6 (3 Cl β Hty). The halogenase Tei8* has been acts to catalyze the halogenation of both tyrosine residues. Chlorination occurs at the amino acyl PCP level during the biosynthesis, prior to phenolic oxidative coupling, with the possibility of tyrosine or β hydroxytyrosine being the substrate of chlorination. Hydroxylation of the tyrosine residue of module 6 also occurs in trans during the assembly of the heptapeptide backbone.
Гептапептидтік тіректің пайда болуынан кейінгі өзгерістер
Гептапептидтік тірек құрылғаннан кейін, ферментке байланысқан сызықтық аралық циклға айналады. OxyB 4-ші және 6-шы қалдықтарды біріктіру арқылы бірінші сақинаны түзсе, OxyE кейін 1-ші және 3-ші қалдықтарды біріктіреді. OxyA 2-ші және 4-ші қалдықтарды біріктіреді, одан кейін OxyC арқылы 5-ші және 7-ші қалдықтар арасында С-С байланысы қалыптасады. Осы бір электронды қосылу реакцияларының аймақтық және атропизомерлік таңдаулылығы ферменттің белсенді орнындағы жартылай байланысқан субстраттардың бүктелуі мен бағдарлану қажеттіліктерімен байланысты деп есептеледі. Тейкопланин агликонының гликозилденуі үшін үш жеке гликозилтрансфераза қажет. Tei10* 4-ші қалдыққа GlcNAc қосылуын катализдейді, одан кейін Tei2* деацетилдендіруді жүзеге асырады. Ацил тізбегі (Tei30* және Tei13* әрекетінен пайда болатын) Tei11* арқылы қосылады. Содан кейін Tei1 6-шы қалдықтың β-гидроксил тобына екінші GlcNAc қосады, одан кейін Tei3* катализдік түрде 7-ші қалдықты манозилдейді.
Once the heptapeptide backbone has been formed, the linear enzyme bound intermediate is cyclized. OxyB forms the first ring by coupling residues 4 and 6, and OxyE then couples residues 1 and 3. OxyA couples residues 2 and 4, followed by the formation of a C C bond between residues 5 and 7 by OxyC. The regioselectivity and atropisomer selectivity of these probable one electron coupling reactions has been suggested to be due to the folding and orientation requirements of the partially crossed linked substrates in the enzyme active site. Three separate glycosyl transferases are required for the glycosylation of the teicoplanin aglycone. Tei10* catalyses the addition of GlcNAc to residue 4, followed by deacetylation by Tei2*. The acyl chain (produced by the action of Tei30* and Tei13*) is then added by Tei11*. Tei1 then adds a second GlcNAc to the β hydroxyl group of residue 6, followed by mannosylation of residue 7 catalysed by Tei3*.