Тейкопланин: антибиотик гликопептидной группы, эффективный против грамположительных бактерий, включая MRSA и энтерококки. Применение, механизм действия.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Фармацевтический препарат
Pharmaceutical drug
Тейкопланин – полусинтетический гликопептидный антибиотик со спектром активности, сходным с ванкомицином. Механизм его действия заключается в ингибировании синтеза бактериальной клеточной стенки. Он применяется для профилактики и лечения серьезных инфекций, вызванных грамположительными бактериями, включая Staphylococcus aureus, устойчивый к метициллину, и Enterococcus faecalis. Тейкопланин продается компанией Sanofi Aventis под торговым названием Targocid. Другие торговые названия включают Тикоцин, продаваемый компанией Cipla (Индия). Пероральный тейкопланин доказал свою эффективность в лечении псевдомембранозного колита и диареи, связанной с Clostridium difficile, с сопоставимой с ванкомицином эффективностью. Считается, что его эффективность обусловлена длиной углеводородной цепи. Тейкопланин продуцируется так называемой "редкой" актинобактерией Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, относящейся к семейству Micromonosporaceae. Биосинтетический путь, приводящий к образованию тейкопланина, а также регуляторная схема, управляющая биосинтезом, были интенсивно изучены в последние годы, что позволило создать комплексную модель биосинтеза.
Teicoplanin is an semisynthetic glycopeptide antibiotic with a spectrum of activity similar to vancomycin. Its mechanism of action is to inhibit bacterial cell wall synthesis. It is used in the prophylaxis and treatment of serious infections caused by Gram positive bacteria, including methicillin resistant Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. Teicoplanin is marketed by Sanofi Aventis under the trade name Targocid. Other trade names include Ticocin marketed by Cipla(India). Oral teicoplanin has been demonstrated to be effective in the treatment of pseudomembranous colitis and Clostridium difficile associated diarrhoea, with comparable efficacy with vancomycin. Its strength is considered to be due to the length of the hydrocarbon chain. Teicoplanin is produced by the so called "rare" actinobacterium Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, belonging to the Micromonosporaceae family. Biosynthetic pathway leading to teicoplanin, as well as the regulatory circuit governing the biosynthesis, were studied intensively in recent years allowing to construct an integrated model of the biosynthesis.
Показания
Тейкопланин применяется для лечения широкого спектра инфекций, вызванных грамположительными бактериями, включая эндокардит, септицемию, инфекции мягких тканей и кожи, а также инфекции, связанные с венозным катетером.
Teicoplanin is applicable in treatment of a wide range of infections with Gram positive bacteria, including endocarditis, septicaemia, soft tissue and skin infections, and venous catheter associated infections.
Восприимчивые организмы
Теикопланин продемонстрировал эффективность in vitro против грамположительных бактерий, включая стафилококки (включая MRSA), стрептококки, энтерококки, а также против анаэробных грамположительных бактерий, включая Clostridium spp. Теикопланин не эффективен против грамотрицательных бактерий, поскольку крупные полярные молекулы соединения не способны проникать через внешнюю мембрану этих организмов. Все теикопланины имеют общее гликопептидное ядро, называемое теикопланином A3 1 – конденсированную кольцевую структуру, к которой присоединены два углевода (манноза и N-ацетилглюкозамин). Основные и второстепенные компоненты также содержат третью углеводную составляющую – β-D-глюкозамин – и различаются только длиной и конформацией боковой цепи, прикрепленной к ней. Теикопланин A2 4 и RS 3 имеют хиральные боковые цепи, в то время как все остальные боковые цепи являются ахиральными. Теикопланин A3 лишен как боковых цепей, так и β-D-глюкозаминовой составляющей. Структуры ядра теикопланина и боковых цепей, характеризующих пять основных и четыре второстепенных соединения, представлены ниже. Теикопланин относится к комплексу родственных природных продуктов, выделенных из ферментационного бульона штамма Actinoplanes teichomyceticus, состоящему из группы из пяти структур. Эти структуры обладают общим агликоном, или ядром, состоящим из семи аминокислот, связанных пептидными и эфирными связями с образованием четырехкольцевой системы. Эти пять структур различаются по типу жирноацильной боковой цепи, присоединенной к сахару. Происхождение этих семи аминокислот в биосинтезе теикопланина было изучено с помощью ЯМР 1H и 13C. Исследования показали, что аминокислоты 4 Hpg, 3 Cl Tyr и 3-хлоро-β-гидрокситирозин происходят из тирозина, а аминокислота 3,5-дигидроксифенилглицин (3,5 Dpg) – из ацетата. Теикопланин содержит 6 непротеиногенных аминокислот и три углеводных компонента: N-ацил-β-D-глюкозамин, N-ацетил-β-D-глюкозамин и D-маннозу.
Teicoplanin has demonstrated in vitro efficacy against Gram positive bacteria including staphylococci (including MRSA), streptococci, enterococci, and against anaerobic Gram positive bacteria including Clostridium spp. Teicoplanin is not effective against Gram negative bacteria as the large, polar molecules of the compound are unable to pass through the external membrane of these organisms. All teicoplanins share a same glycopeptide core, termed teicoplanin A3 1 — a fused ring structure to which two carbohydrates (mannose and N acetylglucosamine) are attached. The major and minor components also contain a third carbohydrate moiety — β D glucosamine — and differ only by the length and conformation of a side chain attached to it. Teicoplanin A2 4 and RS 3 have chiral side chains while all other side chains are achiral. Teicoplanin A3 lacks both the side chains as well as the β D glucosamine moiety. The structures of the teicoplanin core and the side chains that characterize the five major as well as four minor teicoplanin compounds are shown below. Teicoplanin refers to a complex of related natural products isolated from the fermentation broth of a strain of Actinoplanes teichomyceticus, consisting of a group of five structures. These structures possess a common aglycone, or core, consisting of seven amino acids bound by peptide and ether bonds to form a four ring system. These five structures differ by the identity of the fatty acyl side chain attached to the sugar. The origin of these seven amino acids in the biosynthesis of teicoplanin was studied by 1H and 13C nuclear magnetic resonance. The studies indicate amino acids 4 Hpg, 3 Cl Tyr, and 3 chloro β hydroxytyrosine are derived from tyrosine, and the amino acid 3,5 dihydroxyphenylglycine (3,5 Dpg) is derived from acetate. Teicoplanin contains 6 non proteinogenic amino acids and three sugar moieties, N acyl β D glucosamine, N acetyl β D glucosamine, and D mannose.
Синтез септампептидной основы
Гептапептидный остов тейкопланина формируется нерибосомными пептидными синтетазами (НРПС) TeiA, TeiB, TeiC и TeiD. Вместе они состоят из семи модулей, каждый из которых содержит ряд доменов, при этом каждый модуль отвечает за включение одной аминокислоты. Модули 1, 4 и 5 активируют L-4Hpg в виде аминоацил-АМФ, модули 2 и 6 активируют L-Tyr, а модули 3 и 7 активируют L-3,5Dpg. Активированные аминокислоты ковалентно связываются с НРПС в виде тиоэстеров с помощью кофактора фосфопантеина, который присоединен к домену белка-носителя пептида (PCP). Затем аминокислоты, связанные с ферментом, соединяются амидными связями под действием домена конденсации (C). Гептапептид тейкопланина содержит 4 D-аминокислоты, образующиеся в результате эпимеризации активированных L-аминокислот. Модули 2, 4 и 5 содержат эпимеризационный (E) домен, который катализирует это изменение. Модуль 1 не содержит E-домена, и предполагается, что эпимеризацию катализирует домен C. В общей сложности шесть из семи аминокислот в составе остова тейкопланина состоят из непротеиногенных или модифицированных аминокислот. Одиннадцать ферментов координированно индуцируются для производства этих шести необходимых остатков. Тейкопланин содержит два хлорированных положения, 2 (3Cl-Tyr) и 6 (3Cl-βHty). Галогеназа Tei8* катализирует галогенирование обоих тирозиновых остатков. Хлорирование происходит на уровне аминоацил-PCP во время биосинтеза, до фенольного окислительного сочетания, при этом тирозин или β-гидрокситирозин могут быть субстратом хлорирования. Гидроксилирование тирозинового остатка модуля 6 также происходит в транс во время сборки гептапептидного остова.
The heptapeptide backbone of teicoplanin is assembled by the nonribosomal peptide synthetases (NRPSs) TeiA, TeiB, TeiC and TeiD. Together these comprise seven modules, each containing a number of domains, with each module responsible for the incorporation of a single amino acid. Modules 1, 4, and 5 activate L 4 Hpg as the aminoacyl AMP, modules 2 and 6 activate L Tyr, and modules 3 and 7 activate L 3,5 Dpg. The activated amino acids are covalently bound to the NRPS as thioesters by a phosphopantetheine cofactor, which is attached to the peptidyl carrier protein (PCP) domain. The enzyme bound amino acids are then joined by amide bonds by the action of the condensation (C) domain. The heptapetide of teicoplanin contains 4 D amino acids, formed by epimerization of the activated L amino acids. Modules 2, 4 and 5 each contain an epimerization (E) domain which catalyzes this change. Module 1 does not contain an E domain, and epimerization is proposed to be catalysed by the C domain. In all, six of the seven total amino acids of the teicoplanin backbone are composed of nonproteinogenic or modified amino acids. Eleven enzymes are coordinatively induced to produce these six required residues. Teicoplanin contains two chlorinated positions, 2 (3 Cl Tyr) and 6 (3 Cl β Hty). The halogenase Tei8* has been acts to catalyze the halogenation of both tyrosine residues. Chlorination occurs at the amino acyl PCP level during the biosynthesis, prior to phenolic oxidative coupling, with the possibility of tyrosine or β hydroxytyrosine being the substrate of chlorination. Hydroxylation of the tyrosine residue of module 6 also occurs in trans during the assembly of the heptapeptide backbone.
Модификация после образования гептапептидной костной мозга
После формирования пептидного остова гептапептида, линейный фермент-связанный промежуточный продукт циклизуется. OxyB образует первое кольцо, соединяя остатки 4 и 6, а OxyE затем соединяет остатки 1 и 3. OxyA соединяет остатки 2 и 4, после чего OxyC образует C-C связь между остатками 5 и 7. Предполагается, что регио- и атропизомерная селективность этих вероятных реакций сопряжения по одному электрону обусловлена требованиями к сворачиванию и ориентации частично сшитых субстратов в активном центре фермента. Для гликозилирования агликона теикопланина требуются три отдельные гликозилтрансферазы. Tei10* катализирует присоединение GlcNAc к остатку 4, за которым следует деацетилирование, катализируемое Tei2*. Затем ацильная цепь (полученная в результате действия Tei30* и Tei13*) добавляется Tei11*. После этого Tei1 присоединяет второй GlcNAc к β-гидроксильной группе остатка 6, за которым следует маннозилирование остатка 7, катализируемое Tei3*.
Once the heptapeptide backbone has been formed, the linear enzyme bound intermediate is cyclized. OxyB forms the first ring by coupling residues 4 and 6, and OxyE then couples residues 1 and 3. OxyA couples residues 2 and 4, followed by the formation of a C C bond between residues 5 and 7 by OxyC. The regioselectivity and atropisomer selectivity of these probable one electron coupling reactions has been suggested to be due to the folding and orientation requirements of the partially crossed linked substrates in the enzyme active site. Three separate glycosyl transferases are required for the glycosylation of the teicoplanin aglycone. Tei10* catalyses the addition of GlcNAc to residue 4, followed by deacetylation by Tei2*. The acyl chain (produced by the action of Tei30* and Tei13*) is then added by Tei11*. Tei1 then adds a second GlcNAc to the β hydroxyl group of residue 6, followed by mannosylation of residue 7 catalysed by Tei3*.