Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Транспорттық ақуыздар класы
Class of transport proteins
Өтпелі рецепторлық потенциалдық арналар (TRP арналары) – көптеген жануарлар жасушаларының плазмалық мембранасында орналасқан иондық арналар тобы. Олардың көпшілігі екі кең топқа бөлінеді: 1-топқа TRPC («C» – каноникалық үшін), TRPV («V» – ванилоид үшін), TRPVL («VL» – ванилоидқа ұқсас үшін), TRPM («M» – меластатин үшін), TRPS («S» – соромеластатин үшін), TRPN («N» – механорецепторлық потенциал C үшін) және TRPA («A» – анкирин үшін) жатады. 2-топқа TRPP («P» – поликистоздық үшін) және TRPML («ML» – муколипин үшін) кіреді. Бұл арналардың көпшілігі ауырсыну, температура, түрлі дәмдер, қысым және көру сияқты әртүрлі сезімдерді қамтамасыз етеді. Денеде кейбір TRP арналары микроскоптық термометрлер сияқты жұмыс істейді деп есептеледі және жануарларға ыстық немесе суық сезінуге көмектеседі. Кейбір TRP арналарын сарымсақ (аллицин), чили бұрышы (капсаицин), васаби (аллил изотиоцианат) сияқты дәмдеуіштердегі молекулалар белсендіреді; ал басқаларын ментол, камфора, жалбыз және салқындатқыш заттар белсендіреді; тағы басқаларын марихуанада (ТГК, КБР және КБН сияқты) немесе стевияда кездесетін молекулалар белсендіреді. Кейбірлері осмостық қысымды, көлемді, созылуды және дірілдеуді сезетін сенсорлар ретінде әрекет етеді. Көптеген арналар липидтік сигналдар арқылы белсендіріледі немесе тежеледі және липидтік қақпалы иондық арналар отбасына жатады. Бұл иондық арналар натрий, кальций және магнийді қоса алғанда, катиондарға салыстырмалы түрде таңдамасыз өткізгіштікке ие. TRP арналары алғаш рет жеміс шыбыны Drosophila-ның «өтпелі рецепторлық потенциал» (trp мутанты) деп аталатын мутант штаммында табылды, сондықтан олар осылай аталды (Дrosophila TRP арналарының тарихына төменде қараңыз). Кейін TRP арналары омыртқалы жануарларда көптеген жасуша түрлерінде және тіндерде кеңінен таралғаны анықталды. TRP арналарының көпшілігі жасуша ішіндегі N және C терминалдары бар 6 мембраналық спиральдан тұрады. Сүтқоректілердің TRP арналары әртүрлі стимулдармен белсендіріледі және реттеледі, сондай-ақ бүкіл денеде экспрессияланады.
Transient receptor potential channels (TRP channels) are a group of ion channels located mostly on the plasma membrane of numerous animal cell types. Most of these are grouped into two broad groups: Group 1 includes TRPC ( "C" for canonical), TRPV ("V" for vanilloid), TRPVL ("VL" for vanilloid like), TRPM ("M" for melastatin), TRPS ("S" for soromelastatin), TRPN ("N" for mechanoreceptor potential C), and TRPA ("A" for ankyrin). Group 2 consists of TRPP ("P" for polycystic) and TRPML ("ML" for mucolipin). Many of these channels mediate a variety of sensations such as pain, temperature, different kinds of taste, pressure, and vision. In the body, some TRP channels are thought to behave like microscopic thermometers and used in animals to sense hot or cold. Some TRP channels are activated by molecules found in spices like garlic (allicin), chili pepper (capsaicin), wasabi (allyl isothiocyanate); others are activated by menthol, camphor, peppermint, and cooling agents; yet others are activated by molecules found in cannabis (i. e., THC, CBD and CBN) or stevia. Some act as sensors of osmotic pressure, volume, stretch, and vibration. Most of the channels are activated or inhibited by signaling lipids and contribute to a family of lipid gated ion channels. These ion channels have a relatively non selective permeability to cations, including sodium, calcium and magnesium. TRP channels were initially discovered in the so called "transient receptor potential" mutant (trp mutant) strain of the fruit fly Drosophila, hence their name (see History of Drosophila TRP channels below). Later, TRP channels were found in vertebrates where they are ubiquitously expressed in many cell types and tissues. Most TRP channels are composed of 6 membrane spanning helices with intracellular N and C termini. Mammalian TRP channels are activated and regulated by a wide variety of stimuli and are expressed throughout the body.
Отбасылар
Жануарлардың TRP суперотбасында қазіргі уақытта 9 ұсынылған отбасы екі топқа бөлінген, әр отбасының құрамында бірнеше кіші отбасы бар. Төменде кіші отбасылардың мүшелері және олардың қысқаша сипаттамасы келтірілген:
In the animal TRP superfamily there are currently 9 proposed families split into two groups, each family containing a number of subfamilies. Below are members of the sub families and a brief description of each:
Құрылымы
TRP арналары 6 мембраналық спиральдан (S1-S6) тұрады, олардың ішкі жасушалық N және C ұштары болады. Сүтқоректілердің TRP арналары көптеген түрлі стимулдармен, соның ішінде фосфорилдану, G белок рецепторларымен байланысу, лигандтық ашылу және убиквитинация сияқты транскрипциядан кейінгі көптеген механизмдер арқылы белсендіріледі және реттеледі. Рецепторлар дерлік барлық жасуша түрлерінде кездеседі және көбінесе жасушалық және органеллалық мембраналарда орналасады, иондардың кіруін модуляциялайды. Көптеген TRP арналары толыққанды жұмыс істеген кезде гомо- немесе гетеротетрамерлер түзеді. Иондық таңдау сүзгісі, поры, тетрамерлік белоктегі p циклдерінің күрделі комбинациясымен қалыптасады, олар S5 және S6 трансмембраналық сегменттері арасындағы жасушадан тыс доменде орналасқан. Көптеген катиондық арналар сияқты, TRP арналарында да оң зарядталған иондарды тарту үшін теріс зарядталған қалдықтар бар.
TRP channels are composed of 6 membrane spanning helices (S1 S6) with intracellular N and C termini. Mammalian TRP channels are activated and regulated by a wide variety of stimuli including many post transcriptional mechanisms like phosphorylation, G protein receptor coupling, ligand gating, and ubiquitination. The receptors are found in almost all cell types and are largely localized in cell and organelle membranes, modulating ion entry. Most TRP channels form homo or heterotetramers when completely functional. The ion selectivity filter, pore, is formed by the complex combination of p loops in the tetrameric protein, which are situated in the extracellular domain between the S5 and S6 transmembrane segments. As with most cation channels, TRP channels have negatively charged residues within the pore to attract the positively charged ions.
1- топтың ерекшеліктері
Бұл топтағы әрбір арна құрылымдық жағынан ерекше, бұл TRP арналарының функцияларының әртүрлілігіне үлес қосады, бірақ бұл топты басқалардан ерекшелейтін ортақ белгілер де бар. Жасуша ішіндегі N-ұшынан бастап, анкрииннің қайталану ұзындығы әртүрлі (TRPM-нен басқа), бұл мембранаға бекітуге және басқа белоктармен өзара әрекеттесуге көмектеседі. C-ұшындағы S6-дан кейін, қақпа модуляциясына және арна мультимеризациясына қатысатын жоғары сақталған TRP домені (TRPA-дан басқа) орналасқан. Бұл топта TRPM7 және M8 альфа-киназа домендері сияқты басқа C-ұшталдық модификациялар да кездеседі. TRP арналары алғаш рет Drosophila жеміс шыбығының trp мутант штаммында табылды. TRPML арналары жасуша ішіндегі кальцийді босату арналары ретінде жұмыс істейді және органеллаларды реттеуде маңызды рөл атқарады. Термо-TRP арналары термосезінуге жауапты C-ұшталдық доменге ие және лигандты реттеу процестерімен байланысты температуралық стимулдарды сезуге мүмкіндік беретін ерекше алмастырылатын аймаққа ие. Көптеген TRP арналары температура өзгерістерімен модуляцияланса да, кейбіреулері температураны сезінуде маңызды рөл атқарады. Кем дегенде 6 түрлі термо-TRP арнасы бар, және әрқайсысы әртүрлі функция орындайды. Мысалы, TRPM8 суықты сезіну механизмдерімен байланысты, TRPV1 және TRPM3 жылу мен қабыну сезімдеріне үлес қосады, ал TRPA1 сенсорлық трандукция, ноцицепция, қабыну және тотығу стресі сияқты көптеген сигналдық жолдарды жеңілдетеді. TRPM5 стевия өсімдігінде кездесетін тәтті гликозидтермен белсендіріледі. Басқа бірнеше TRP арналары да дәм талғанынан тәуелсіз, ауыздың сезімтал жүйке ұштары арқылы химиялық сезінуде маңызды рөл атқарады. TRPA1 горчица майына (аллил изотиоцианат), васаби және корицаға жауап береді, TRPA1 және TRPV1 сарымсаққа (аллицинге), TRPV1 қызыл бұрышқа (капсаицинге) жауап береді, TRPM8 ментол, кафур, жалбыз және салқындатқыш заттармен белсендіріледі; TRPV2 марихуанада кездесетін молекулалар (THC, CBD және CBN) арқылы белсендіріледі.
Each channel in this group is structurally unique, which adds to the diversity of functions that TRP channels possess, however, there are some commonalities that distinguish this group from others. Starting from the intracellular N terminus there are varying lengths of ankryin repeats (except in TRPM) that aid with membrane anchoring and other protein interactions. Shortly following S6 on the C terminal end, there is a highly conserved TRP domain (except in TRPA) which is involved with gating modulation and channel multimerization. Other C terminal modifications such as alpha kinase domains in TRPM7 and M8 have been seen as well in this group. TRP channels were initially discovered in the trp mutant strain of the fruit fly Drosophila TRPML channels function as intracellular calcium release channels and thus serve an important role in organelle regulation. Thermo TRP channels have a C terminal domain that is responsible for thermosensation and have a specific interchangeable region that allows them to sense temperature stimuli that is tied to ligand regulatory processes. Although most TRP channels are modulated by changes in temperature, some have a crucial role in temperature sensation. There are at least 6 different Thermo TRP channels and each plays a different role. For instance, TRPM8 relates to mechanisms of sensing cold, TRPV1 and TRPM3 contribute to heat and inflammation sensations, and TRPA1 facilitates many signaling pathways like sensory transduction, nociception, inflammation and oxidative stress. TRPM5 is activated by the sweet glycosides found in the stevia plant. Several other TRP channels play a significant role in chemosensation through sensory nerve endings in the mouth that are independent from taste buds. TRPA1 responds to mustard oil (allyl isothiocyanate), wasabi, and cinnamon, TRPA1 and TRPV1 responds to garlic (allicin), TRPV1 responds to chilli pepper (capsaicin), TRPM8 is activated by menthol, camphor, peppermint, and cooling agents; TRPV2 is activated by molecules (THC, CBD and CBN) found in marijuana.
Жәндіктердің көруіндегі TRP-қа ұқсас арналар
Трп генінің функционалды көшірмесі жоқ, әлсіз жеміс шыбықтары, жарыққа тұрақты фоторецепторлық жасуша белсенділігін көрсететін жабайы типті шыбықтардан айырмашылығы, жарыққа уақытша жауап берумен сипатталады. TRP каналының алыс туысқан изоформасы, TRP-ге ұқсас канал (TRPL), кейіннен Drosophila фоторецепторларында анықталды, онда ол TRP ақуызына қарағанда шамамен 10-20 есе төмен деңгейде экспрессияланады. Кейіннен trpl мутантты шыбық оқшауланды. Құрылымдық айырмашылықтардан басқа, TRP және TRPL каналдары катиондық өткізгіштігі және фармакологиялық қасиеттері бойынша ерекшеленеді. TRP/TRPL каналдары жәндік фоторецепторларының плазмалық мембранасының жарыққа жауап ретінде деполяризациялануына толық жауапты. Бұл каналдар ашылғанда, натрий мен кальций жасушаға концентрация градиенті бойынша кіреді, бұл мембрананы деполяризациялайды. Жарық интенсивтілігінің өзгеруі ашық TRP/TRPL каналдарының жалпы санына әсер етеді, демек, мембрана деполяризациясының дәрежесіне әсер етеді. Бұл сатылы кернеулік жауаптар фоторецепторлық синапстарға екінші реттік торлы қабат нейрондарымен және одан әрі миға таралады. Жәндіктердің фоторецепция механизмі сүтқоректілердің фоторецепция механизмінен күрт өзгеше екенін атап өту маңызды. Сүтқоректілердің фоторецепторларында родопсинның қозуы рецепторлық мембрананың гиперполяризациясына, ал жәндік көзінде деполяризацияға алып келеді. Drosophila және, болжам бойынша, басқа да жәндіктерде фосфолипаза С (PLC) арқылы берілетін сигналдық каскад родопсиннің фотоэкцитациясын TRP/TRPL каналдарының ашылуымен байланыстырады. Бұл каналдардың көптеген активаторлары, мысалы фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) және полиқанықпаған май қышқылдары (PUFA) көп жылдар бойы белгілі болғанмен, PLC және TRP/TRPL каналдары арасындағы химиялық байланысты қамтамасыз ететін негізгі фактор жақында ғана анықталды. PLC каскадының липидтік өнімі, диацилглицерол липаза ферментімен ыдыратылып, TRP каналдарын белсендіре алатын PUFA-ларды құрайды, осылайша жарыққа жауап ретінде мембрана деполяризациясы басталады. TRP каналдарын белсендірудің бұл механизмі басқа жасуша түрлерінде де сақталған болуы мүмкін, онда бұл каналдар әртүрлі функцияларды атқарады.
The trp mutant fruit flies, which lack a functional copy of trp gene, are characterized by a transient response to light, unlike wild type flies that demonstrate a sustained photoreceptor cell activity in response to light. A distantly related isoform of TRP channel, TRP like channel (TRPL), was later identified in Drosophila photoreceptors, where it is expressed at approximately 10 to 20 fold lower levels than TRP protein. A mutant fly, trpl, was subsequently isolated. Apart from structural differences, the TRP and TRPL channels differ in cation permeability and pharmacological properties. TRP/TRPL channels are solely responsible for depolarization of insect photoreceptor plasma membrane in response to light. When these channels open, they allow sodium and calcium to enter the cell down the concentration gradient, which depolarizes the membrane. Variations in light intensity affect the total number of open TRP/TRPL channels, and, therefore, the degree of membrane depolarization. These graded voltage responses propagate to photoreceptor synapses with second order retinal neurons and further to the brain. It is important to note that the mechanism of insect photoreception is dramatically different from that in mammals. Excitation of rhodopsin in mammalian photoreceptors leads to the hyperpolarization of the receptor membrane but not to depolarization as in the insect eye. In Drosophila and, it is presumed, other insects, a phospholipase C (PLC) mediated signaling cascade links photoexcitation of rhodopsin to the opening of the TRP/TRPL channels. Although numerous activators of these channels such as phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PIP2) and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were known for years, a key factor mediating chemical coupling between PLC and TRP/TRPL channels remained a mystery until recently. It was found that breakdown of a lipid product of PLC cascade, diacylglycerol (DAG), by the enzyme diacylglycerol lipase, generates PUFAs that can activate TRP channels, thus initiating membrane depolarization in response to light. This mechanism of TRP channel activation may be well preserved among other cell types where these channels perform various functions.
Клиникалық маңызы
TRP-лардағы мутациялар нейродегенеративті аурулармен, сүйек дисплазиясымен, бүйрек ауруларымен байланысты. Мысалы, TRPV1 агонисттерін қолдану TRPV1-дегі ноцицепцияны, әсіресе TRPV1 жоғары экспрессияланатын бүйрек безінде тежеуі мүмкін. Бұрыш өсімдігінде кездесетін TRPV1 агонисті капсаицин, нейропатиялық ауырсынды жеңілдетуге көмектеседі. TRPM иондық каналдарының отбасы простата қатерлі ісігімен тығыз байланысты, онда TRPM2 (және оның ұзын емес кодталатын РНК TRPM2 AS), TRPM4 және TRPM8 простата қатерлі ісігінде жоғары экспрессияланады, бұл ісіктің өршуіне алып келеді. TRPM3 таза жасушалы бүйрек қатерлі ісігінде өсуді және аутофагияны күшейтеді, TRPM4 диффузиялық ірі В жасушалы лимфомада жоғары экспрессияланады, бұл нашар жағдайға әкеледі, ал TRPM5 меланомада ісік тудыратын қасиеттерге ие. TRP каналдары сүт безі қатерлі ісігінің химиотерапияға төзімділігін реттеуде маңызды рөл атқарады. TRPA1 және TRPC5 сияқты кейбір TRP каналдары қатерлі ісікке емдеу кезінде дәріге қарсы тұрумен байланысты; TRPC5 арқылы жоғары Ca2+ ағыны NFATC3 транскрипциялық факторын (активтенген Т-жасушаларының ядролық факторы, цитоплазмалық 3) белсендіреді, бұл p-гликопротеиннің (p gp) транскрипциясын іске қосады. p gp-нің жоғары экспрессиясы қатерлі ісік жасушаларында химиотерапияға төзімділіктің маңызды факторы болып табылады, себебі ол клеткадан әртүрлі шетелдік заттарды, соның ішінде химиотерапиялық препараттарды шығаратын белсенді шығару механизмі ретінде жұмыс істейді. Сондай-ақ, Drosophila melanogaster шыбындары да зерттелген. Жоғары концентрацияларда LPS сезімтал TRP каналдарының басқа мүшелерін де белсендіреді, мысалы TRPV1, TRPM3 және белгілі бір деңгейде TRPM8. LPS эпителий жасушаларында TRPV4 арқылы танылады. TRPV4-тің LPS-пен белсендірілуі бактерицидтік әсері бар азот оксидінің өндірілуі үшін қажетті және жеткілікті.
Mutations in TRPs have been linked to neurodegenerative disorders, skeletal dysplasia, kidney disorders, For instance the use of TRPV1 agonists would potentially inhibit nociception at TRPV1, particularly in pancreatic tissue where TRPV1 is highly expressed. The TRPV1 agonist capsaicin, found in chili peppers, has been indicated to relieve neuropathic pain. TRPM family of ion channels are particularly associated with prostate cancer where TRPM2 (and its long noncoding RNA TRPM2 AS), TRPM4, and TRPM8 are overexpressed in prostate cancer associated with more aggressive outcomes. TRPM3 has been shown to promote growth and autophagy in clear cell renal cell carcinoma, TRPM4 is overexpressed in diffuse large B cell lymphoma associated with poorer survival, while TRPM5 has oncogenic properties in melanoma. TRP channels take center stage in modulating chemotherapy resistance in breast cancer. Some TRP channels such as TRPA1 and TRPC5 are tightly associated with drug resistance during cancer treatment; TRPC5 mediated high Ca2+ influx activates the transcription factor NFATC3 (Nuclear Factor of Activated T Cells, Cytoplasmic 3), which triggers p glycoprotein (p gp) transcription. The overexpression of p gp is widely recognized as a major factor in chemoresistance in cancer cells, as it functions as an active efflux pump that can remove various foreign substances, including chemotherapeutic agents, from within the cell. and Drosophila melanogaster flies. At higher concentrations, LPS activates other members of the sensory TRP channel family as well, such as TRPV1, TRPM3 and to some extent TRPM8. LPS is recognized by TRPV4 on epithelial cells. TRPV4 activation by LPS was necessary and sufficient to induce nitric oxide production with a bactericidal effect.
Drosophila TRP арналарының тарихы
Дрозофиладағы бастапқы TRP мутантын Козенс пен Мэннинг 1969 жылы "D. melanogaster-дің мутантты штаммы ретінде сипаттады, ол төмен жарық деңгейінде T лабиринтінде оң фототактикалық мінез-құлық көрсеткенімен, көру қабілеті бұзылған және соқырдай әрекет етеді" деп түсіндірді. Сондай-ақ, фоторецепторлардың жарыққа реакциясы электроретинограммада "жабайы типтегідей" ұзаққа созылмай, өтпелі болатындығы анықталды. Мутацияланған белоктың табиғаты 1989 жылға дейін белгісіз болды, сол жылы Джеральд Рубиннің зерттеу тобының постдокторанты Крейг Монтелл оны клондап, сол кездегі белгілі каналдармен құрылымдық байланысын анықтады. TRPL каналы 1992 жылы Леонард Келлидің зерттеу тобымен клондалып, сипатталды. 2013 жылы Монтелл және оның зерттеу тобы TRPL (TRP-ге ұқсас) катиондық каналының дәмді рецепторлық нейрондардағы дәмдік заттарға тікелей нысана болатынын және оның кері қайта бапталуға болатынын анықтады.
The original TRP mutant in Drosophila was first described by Cosens and Manning in 1969 as "a mutant strain of D. melanogaster which, though behaving phototactically positive in a T maze under low ambient light, is visually impaired and behaves as though blind". It also showed an abnormal electroretinogram response of photoreceptors to light which was transient rather than sustained as in the "wild type". The identity of the mutated protein was unknown until it was cloned by Craig Montell, a post doctoral researcher in Gerald Rubin's research group, in 1989, who noted its predicted structural relationship to channels known at the time The TRPL channel was cloned and characterized in 1992 by the research group of Leonard Kelly. In 2013, Montell and his research group found that the TRPL (TRP like) cation channel was a direct target for tastants in gustatory receptor neurons and could be reversibly down regulated.