Кіріспе
Ментол – органикалық қосылыс, дәлірек айтқанда монотерпеноид, синтетикалық жолмен өндіріледі немесе жүгері, пиперминт немесе басқа да жалбыз түрлерінің майларынан алынады. Бұл бөлме температурасында қатты, одан сәл жоғары температурада еріп, балауыз тәрізді, түссіз немесе ақ түсті кристалдық зат. Табиғатта кездесетін ментолдың басты түрі – (−)-ментол, оған (1R,2S,5R) конфигурациясы берілген. Ментол жергілікті жансыздандыру және тітіркендіргішті басу қасиеттеріне ие, және ол жеңіл жұтқыншақ тітіркенуін басу үшін кеңінен қолданылады. Ментол сонымен қатар κ-опиоидты рецепторлардың нашар агонисті ретінде де әрекет етеді.
Menthol is an organic compound, more specifically a monoterpenoid, made synthetically or obtained from the oils of corn mint, peppermint, or other mints. It is a waxy, clear or white crystalline substance, which is solid at room temperature and melts slightly above. The main form of menthol occurring in nature is (−) menthol, which is assigned the (1R,2S,5R) configuration. Menthol has local anesthetic and counterirritant qualities, and it is widely used to relieve minor throat irritation. Menthol also acts as a weak κ opioid receptor agonist.
Құрылымы
Табиғи ментол бір таза стереоизомер түрінде кездеседі, көбінесе (1R,2S,5R) түрінде (төмендегі суреттің төменгі сол жақ бұрышы). Сегіз мүмкін стереоизомер бар:
Табиғи қосылыста изопропил тобы метил және гидроксил топтарына қатысты транс-бағытта орналасқан. Сондықтан, оны көрсетілген әртүрлі тәсілдердің кез келгенінде бейнелеуге болады:
Ментолдың (+) және (-) энантиомерлері циклогексан конформациялары бойынша ең тұрақты болып табылады. Сақина кресло тәрізді болғандықтан, үш үлкен топтың барлығы экваторлық жағдайда орналаса алады. Рацемиялық ментолдың екі кристалдық түрінің балқу температурасы 28 °C және 38 °C құрайды. Таза (−) ментолдың төрт кристалдық түрі бар, олардың ең тұрақтысы – α түрі, жақсы таныс кең инелер.
Биологиялық қасиеттері
Ментолдың терідегі суыққа сезімтал TRPM8 рецепторларын химиялық тұрғыдан белсендіру қабілеті, оны жұтып қою, жеу немесе теріге жағу арқылы туындайтын салқын сезіміне жауап береді. Осыған орай, ол ыстық бұрыштардың ащылығына жауапты капсаицинге ұқсас, ол температураның нақты өзгеруінсіз жылу сенсорларын стимуляциялайды. Ментолдың анальгетикалық қасиеттері κ опиоидты рецепторларын таңдапты белсендіру арқылы жүзеге асырылады. Ментол кальций каналдарын және кернеуге сезімтал натрий каналдарын бұғаттап, бұлшықеттерді стимуляциялайтын нейрондық белсенділікті азайтады. Кейбір зерттеулер ментолдың ГАБАА рецепторының оң аллостерикалық модуляторы ретінде әрекет ететінін және PAG нейрондарының ГАБА-ергиялық трансмиссиясын күшейтетінін көрсетеді. Ментолдың анестезиялық қасиеттері пропофолға ұқсас, бірақ одан әлсіз, себебі ол ГАБАА рецепторындағы бірдей орындармен өзара әрекеттеседі. Ментол сондай-ақ глицин рецепторларының белсенділігін арттырып, 5-HT3 рецепторларын және nAChR-ларды теріс модуляциялауы мүмкін. Ментол тіс күтімінде жергілікті антибактериялық зат ретінде кеңінен қолданылады, ол бірнеше түрдегі стрептококктар мен лактобациллаларға қарсы тиімді. Ментол сонымен қатар TRPM8 белсендіру арқылы қан қысымын төмендетеді және вазоконстрикцияға қарсы әрекет етеді.
Пайда болуы
Mentha arvensis (дала миінті) - табиғи ментол кристалдарын және табиғи ментол қабыршықтарын жасау үшін қолданылатын миінттің негізгі түрі. Бұл түр негізінен Үндістанның Уттар-Прадеш аймағында өсіріледі. Ментол табиғи түрде пиперминт майында (аздаған ментон, ментил ацетаты және басқа да қосылыстармен бірге) кездеседі, ол Mentha × piperita (пиперминт) -дан алынады. Жапондық ментолда 1 эпимер неоментолдың шағын пайызы бар.
Биосинтез
Ментолдың биосинтезі *Mentha × piperita* түлінде зерттелді және оған қатысты ферменттер анықталып, сипатталды. Ол терпен лимоненнің синтезімен басталады, одан кейін гидроксилдеу, сосын бірнеше редукция және изомерлену сатылары жүзеге асырылады. Нақтырақ айтқанда, (−) ментолдың биосинтезі жалбыз өсімдігінің секреторлық без жасушаларында өтеді. Биосинтез жолының қадамдары төмендегідей:
Geranyl diphosphate synthase (GPPS) first catalyzes the reaction of IPP and DMAPP into geranyl diphosphate. (−) limonene synthase (LS) catalyzes the cyclization of geranyl diphosphate to (−) limonene. (−) Limonene 3 hydroxylase (L3OH), using O2 and then nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) catalyzes the allylic hydroxylation of (−) limonene at the 3 position to (−) trans isopiperitenol. (−) trans Isopiperitenol dehydrogenase (iPD) further oxidizes the hydroxyl group on the 3 position using NAD+ to make (−) isopiperitenone. (−) Isopiperitenone reductase (iPR) then reduces the double bond between carbons 1 and 2 using NADPH to form (+) cis isopulegone. (+) cis Isopulegone isomerase (iPI) then isomerizes the remaining double bond to form (+) pulegone. (+) Pulegone reductase (PR) reduces this double bond using NADPH to form (−) menthone. (−) Menthone reductase (MR) then reduces the carbonyl group using NADPH to form (−) menthol. Menthol is manufactured as a single enantiomer (94% e. e.) on the scale of 3,000 tonnes per year by Takasago International Corporation. The process involves an asymmetric synthesis developed by a team led by Ryōji Noyori, who won the 2001 Nobel Prize for Chemistry in recognition of his work on this process:
The process begins by forming an allylic amine from myrcene, which undergoes asymmetric isomerisation in the presence of a BINAP rhodium complex to give (after hydrolysis) enantiomerically pure R citronellal. This is cyclised by a carbonyl ene reaction initiated by zinc bromide to de, which is then hydrogenated to give pure (1R,2S,5R) menthol. Another commercial process is the Haarmann–Reimer process (after the company Haarmann & Reimer, now part of Symrise) This process starts from m cresol which is alkylated with propene to thymol. This compound is hydrogenated in the next step. Racemic menthol is isolated by fractional distillation. The enantiomers are separated by chiral resolution in reaction with methyl benzoate, selective crystallisation followed by hydrolysis. Racemic menthol can also be formed by hydrogenation of thymol, menthone, or pulegone. In both cases with further processing (crystallizative entrainment resolution of the menthyl benzoate conglomerate) it is possible to concentrate the L enantiomer, however this tends to be less efficient, although the higher processing costs may be offset by lower raw material costs. A further advantage of this process is that D menthol becomes inexpensively available for use as a chiral auxiliary, along with the more usual L antipode.
Геранилдифосфат синтетазасы (GPPS) алдымен IPP және DMAPP реакциясын геранилдифосфатқа катализдейді. (−) лимонен синтетазасы (LS) геранилдифосфатының (−) лимоненге айналуын катализдейді. (−) лимонен 3-гидроксилазасы (L3OH), O2 және одан кейін никотинамид аденин динуклеотид фосфатын (NADPH) пайдаланып, 3-орында (−) лимоненнің (−) транс-изопипертенолға аллильді гидроксилдеуін катализдейді. (−) транс-изопиперитенол дегидрогеназасы (iPD) NAD+ арқылы 3-орындағы гидроксил тобын одан әрі тотықтырып (−) изопиперитенон жасайды. (−) изопиперитенон редуктазасы (iPR) NADPH-ты пайдаланып, (+) цис-изопулегонды қалыптастыру үшін 1 және 2 көміртектер арасындағы қос байланысты азайтады. (+) цис-изопулегон изомеразасы (iPI) қалған қос байланысты изомерлендіріп (+) пулегонды құрайды. (+) пулегон редуктазасы (PR) NADPH-ты пайдаланып, (−) ментонды қалыптастыру үшін осы қос байланысты азайтады. (−) ментон редуктазасы (MR) NADPH-ты пайдаланып карбонил тобын (−) ментолға айналдырады. Ментол Takasago International Corporation компаниясымен жылына 3000 тонна көлемінде бір энантиомер (94% e.e.) ретінде өндіріледі. Бұл процесс 2001 жылы химия бойынша Нобель сыйлығын жеңіп алған Рёдзи Нойори басқарған команданың асимметриялық синтезін қамтиды. Процесс мирценнен аллильдік аминнің қалыптасуынан басталады, ол BINAP родий кешенінің қатысуымен асимметриялық изомерленуге ұшырайды. Содан кейін, циклдеу реакциясы цинк бромидімен басталып, деге айналады, одан кейін таза (1R,2S,5R) ментол алу үшін гидрогенизацияланады. Тағы бір коммерциялық процесс – Haarmann–Reimer процесі (қазіргі Symrise компаниясының бөлігі Haarmann & Reimer компаниясының атымен). Бұл процесс пропенмен тимолға алкилденген *m*-крезолден басталады. Бұл қосылыс келесі кезеңде гидрогенизацияланады. Рацемиялық ментол фракциялық дистилляция арқылы бөлінеді. Энантиомерлер метилбензоатпен реакция кезінде хиральдық ажырату арқылы бөлінеді, содан кейін сұйық кристалдандырудан кейін гидролиз жүргізіледі. Рацемиялық ментол тимол, ментон немесе пулегонды гидрогенизациялау арқылы да алынуы мүмкін. Екі жағдайда да қосымша өңдеу (ментилбензоат конгломератының кристалдандырушы энтрэйнмент ажыратуы) кезінде L энантиомерін шоғырландыруға болады, бірақ бұл тиімділігі төмен, бірақ өңдеудің жоғары шығындары шикізаттың төменгі шығындарымен өтелуі мүмкін. Бұл процестің тағы бір артықшылығы – D ментол хиральдық көмекші ретінде, әдеттегі L антиподымен бірге қолдануға мүмкіндік береді.
Geranyl diphosphate synthase (GPPS) first catalyzes the reaction of IPP and DMAPP into geranyl diphosphate. (−) limonene synthase (LS) catalyzes the cyclization of geranyl diphosphate to (−) limonene. (−) Limonene 3 hydroxylase (L3OH), using O2 and then nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) catalyzes the allylic hydroxylation of (−) limonene at the 3 position to (−) trans isopiperitenol. (−) trans Isopiperitenol dehydrogenase (iPD) further oxidizes the hydroxyl group on the 3 position using NAD+ to make (−) isopiperitenone. (−) Isopiperitenone reductase (iPR) then reduces the double bond between carbons 1 and 2 using NADPH to form (+) cis isopulegone. (+) cis Isopulegone isomerase (iPI) then isomerizes the remaining double bond to form (+) pulegone. (+) Pulegone reductase (PR) reduces this double bond using NADPH to form (−) menthone. (−) Menthone reductase (MR) then reduces the carbonyl group using NADPH to form (−) menthol. Menthol is manufactured as a single enantiomer (94% e. e.) on the scale of 3,000 tonnes per year by Takasago International Corporation. The process involves an asymmetric synthesis developed by a team led by Ryōji Noyori, who won the 2001 Nobel Prize for Chemistry in recognition of his work on this process:
The process begins by forming an allylic amine from myrcene, which undergoes asymmetric isomerisation in the presence of a BINAP rhodium complex to give (after hydrolysis) enantiomerically pure R citronellal. This is cyclised by a carbonyl ene reaction initiated by zinc bromide to de, which is then hydrogenated to give pure (1R,2S,5R) menthol. Another commercial process is the Haarmann–Reimer process (after the company Haarmann & Reimer, now part of Symrise) This process starts from m cresol which is alkylated with propene to thymol. This compound is hydrogenated in the next step. Racemic menthol is isolated by fractional distillation. The enantiomers are separated by chiral resolution in reaction with methyl benzoate, selective crystallisation followed by hydrolysis. Racemic menthol can also be formed by hydrogenation of thymol, menthone, or pulegone. In both cases with further processing (crystallizative entrainment resolution of the menthyl benzoate conglomerate) it is possible to concentrate the L enantiomer, however this tends to be less efficient, although the higher processing costs may be offset by lower raw material costs. A further advantage of this process is that D menthol becomes inexpensively available for use as a chiral auxiliary, along with the more usual L antipode.
Қолданбалар
Ментол көптеген өнімдердің құрамына әртүрлі себептермен енгізіледі.
Косметикалық
Рецептісіз өнімдерде, мысалы: ерінге арналған балзамдар мен жөтелге қарсы дәрілерде, шағын ауырсыған тамақ пен ауыздың немесе тамақтың жеңіл тітіркенуін қысқа мерзімге басу үшін қолданылады. Кейбір сұлулық өнімдерінде, мысалы, шаш кондиционерлерінде табиғи құрамы бар (мысалы, St. Ives).
Медициналық
Қисаюды азайтуға арналған қышыққа қарсы дәрі ретінде қолданылады. Жергілікті анальгетик ретінде бұлшық еттердің спазмдары, соқпалар, бас ауруы және осы сияқты шағын аурулар мен сырқаттарды жеңілдету үшін, жалғыз немесе камфора, эвкалипт майы немесе капсаицин сияқты химиялық заттармен бірге қолданылады. Еуропада көбінесе гель немесе крем түрінде кездеседі, ал АҚШ-та жапсырмалар мен денеге кигізілетін қапшықтар жиі қолданылады, мысалы: Tiger Balm, IcyHot жапсырмалары немесе тізе/шынтаққа арналған қапшықтар. Тері арқылы дәрілік заттарды жеткізуде сіңуді күшейтетін зат ретінде пайдаланылады. Кеуде мен қынап торабын ашуға арналған препараттарда (крем, жапсырма немесе мұрынға арналған ингалятор). Мысалдар: Vicks VapoRub, Mentholatum, Axe Brand, VapoRem, Mentisan. Күн күйігін емдеуге арналған кейбір препараттарда салқындату сезімін береді (әдетте алоэмен бірге қолданылады). Ауыз гигиенасы өнімдерінде және жаман демікке қарсы құралдарда, мысалы, ауыз шаюға арналған ерітіндіде, тіс пастасында, ауыз және тілге арналған спрейлерде, сондай-ақ жалпы тағамдардың дәм беруі үшін қолданылады; мысалы, шайнамалы жемдерде және тәттілерде. Су немесе электр қуаты болмаған жағдайда, нақты мұздың орнына салқындату әсерін беру үшін "минералды мұз" сияқты алғашқы көмек құралдарында (қап, денеге жапсырылатын жапсырма/қапшық немесе крем) қолданылады.
Басқалар
Шараптан кейінгі қызылшаны басу үшін қолданылатын өнімдерде. Кейбір темекі брендтерінде темекіге қосымша, дәм беру үшін және темекі шегуден туындаған жұтқыншақ пен қуыс синус қабынуын азайту үшін. Ментол никотин рецепторларының тығыздығын арттырып, темекі өнімдеріне тәуелділікті күшейтеді. Балауса араларының трахеялық кенелеріне қарсы пестицид ретінде. Парфюмерияда ментол гүлдік ноталарды (әсіресе раушан гүлді) күшейту үшін ментил эфирлерін дайындауға қолданылады. Қызуды түсіретін жапсырмалардан бастап, балалардың маңдайына жағылатын, әртүрлі ауруларды жеңілдетуге арналған "аяқ жапсырмаларына" дейін қолданылатын түрлі жапсырмаларда (соңғысы Азияда, әсіресе Жапонияда жиірек және күрделірек: кейбір түрлері аяқты массаждаумен қатар, тыныштандырып, салқындату үшін "функционалдық өскіндерді" немесе кішкентай дөңгелектерді пайдаланады). Жоғарғы асқазан-ішек эндоскопиясында құрысуға қарсы және тегіс бұлшық еттерін босаңсыту үшін.
Реакциялар
Ментол көп жағдайда қалыпты екіншілік спирт сияқты реакцияға түседі. Ол хром қышқылы, дихромат немесе кальций гипохлориті сияқты тотықтырғыштар арқылы, жасыл химия бағытында ментонға тотықтырылады. Кейбір жағдайларда Cr(VI) қосылыстарын қолдану тотығу процесін одан әрі жүргізіп, циклды бұзуы мүмкін. Ментол 2% күкірт қышқылының әсерінен оңай сусызданып, негізінен 3-ментенге айналады. Фосфор пентахлориді (PCl5) ментил хлоридін береді.
Тарих
Батыста ментолды алғаш рет 1771 жылы неміс ғалымы Иероним Давид Гаубиус бөліп шығарды. Оның алғашқы сипаттамаларын Оппенхайм, Бекетт, Мория және Аткинсон жасады. 1861 жылы Ф. Л. Альфонс Оппенхайм (1833–1877) оған ментол деген ат қойды.
Қауіпсіздік
Ментолдың (және бұрыш майының) адамдар үшін шамамен өлтіруші дозасы 50–500 мг/кг-ға дейін төмен болуы мүмкін (LD50 Жедел: 3300 мг/кг [Егеуқұйрық]. 3400 мг/кг [Тышқан]. 800 мг/кг [Мысық]). 8-9 г дозадан кейін аман қалғандар туралы хабарлар бар. Артық дозаның салдары: іш ауруы, атаксия, жүрек айрылысы, брадикардия, кома, бас қызылу, шаршаңқылық, лоқсып құсу, тері бөртпесі, діріл, құсу және есілдік.