Кіріспе
Дерматофитоздарға қарсы қолданылатын саңырауқұлаққа қарсы дәрі
Гризеофулвин – саңырауқұлаққа қарсы дәрі, ол дерматофитоздардың (теңіз қызылшасы) бірнеше түрін емдеу үшін қолданылады. Жиі кездесетін жағымсыз әсерлеріне аллергиялық реакциялар, лоқсығу, диарея, бас ауруы, ұйқысыздық және шаршау кіреді. Гризеофулвин саңырауқұлақтың митозына бөгет жасайды. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген.
Медициналық қолданыстар
Гризеофулвин тек дерматофитозды емдеу үшін ауызша қабылданады. Жергілікті қолдануда тиімсіз. Бұл препарат жергілікті кремдермен емдеу нәтиже бермеген жағдайларда ғана қолданылады. Тербинафинмен 2-4 апта емдеу, Trichophyton бас терісінің инфекцияларын емдеуде 6-8 апта бойы қолданылатын гризеофулвинмен салыстырылатын немесе одан да тиімді. Дегенмен, Microsporum бас терісінің инфекцияларын емдеуде гризеофулвин тербинафиннен тиімді.
Фармакодинамика
Препарат тубулинмен байланысып, микротубулалардың жұмысына кедерес келтіреді, осылайша митозды тежейді. Ол кератиннің бастапқы клеткаларындағы кератинмен байланысып, оларды зең инфекцияларына қарсы тұруға мүмкіндік береді. Препараттың әсер ететін жеріне тек шаш немесе тері кератин-гризофульвин кешенімен ауыстырылғаннан кейін ғана жетеді. Гризофульвин содан кейін энергияға тәуелді тасымалдау процестері арқылы дерматофитке еніп, саңырауқұлақтың микротубулаларымен байланысады. Бұл митоз процесін және саңырауқұлақ жасуша қабырғаларының түзілуіне қатысты ақпаратты өзгертеді.
Биосинтез
Penicillium griseofulvum саңырауқұлағын ферментациялау арқылы өнеркәсіптік түрде өндіріледі. P. griseofulvin-нің гризеофулвин биосинтезіндегі алғашқы қадам – 6 малонил-CoA-ны ацил-CoA бастауыш бірлігіне итеративті қосу арқылы I типті итеративті поликетид синтетазасы (PKS) көмегімен 14 көміртекті поли-β-кето тізбегін синтездеу. 14 көміртекті поли-β-кето тізбегі Клайзен және альдоль конденсациясы арқылы, тиісінше циклаза/ароматаза қолданып, циклдендіруге/ароматизацияға ұшырайды, нәтижесінде бензофенон аралық қосылысы пайда болады. Бензофенон аралық қосылысы S-аденозилметионин (SAM) арқылы екі рет метилденіп, гризеофенон C-ге айналады. Гризеофенон C сол жақ ароматикалық сақинадағы фенол тобына орто жатқан белсенді орында галогенденіп, гризеофенон B-ге айналады. Галогенделген түр екі сақинада да бір фенолдық тотығуға ұшырайды, нәтижесінде екі оттегі дирадикалы түзіледі. Оң жақ оттегі радикалы резонанс арқылы карбонилге альфа-позицияға ығысады, бұл сол жақ сақинадағы оттегі радикалының стереоспецификалық радикалды біріктіруіне мүмкіндік береді, соның салдарынан тетрагидрофуранон түзіледі. Жаңадан пайда болған спиральдық орталығы бар гризан қаңқасы кейін дегидрогризеофулвин құру үшін SAM-мен O-метилденеді. Соңында, дегидрогризеофулвиндегі олефинді NADPH арқылы стереоселективті түрде тотығу гризеофулвинге әкеледі.
Тышқандар
Гризеофульвин егешқұйрықтардың өт метаболизмін өзгертетінін Йокоо және авторлар тобы 1979 жылы анықтаған. Осы команда 1982 жылы Йокоо және авторлар тобы, ал 1987 жылы Цуноо және авторлар тобы химиялық тұрғыдан байланыссыз зат – 3,5 диэтоксикарбонил 1,4 дигидроколлидиннің егешқұйрықтарға ұқсас әсерін анықтады.