Введение
Противогрибковый препарат, применяемый при дерматофитозах
Гризеофулвин – это противогрибковый препарат, используемый для лечения различных типов дерматофитозов (лишай). Распространенные побочные эффекты включают аллергические реакции, тошноту, диарею, головную боль, бессонницу и усталость. Гризеофулвин действует, нарушая митоз грибов. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Медицинское применение
Гризеофулвин применяют внутрь только при дерматофитозе. Он неэффективен при местном применении. Его используют в случаях, когда местное лечение кремами оказывается неэффективным. Тербинафин, принимаемый в течение 2–4 недель, не менее эффективен, чем гризеофулвин, принимаемый в течение 6–8 недель, для лечения инфекций волосистой части головы, вызванных Trichophyton. Однако гризеофулвин более эффективен, чем тербинафин, при лечении инфекций волосистой части головы, вызванных Microsporum.
Фармакодинамика
Препарат связывается с тубулином, нарушая функцию микротрубочек, тем самым ингибируя митоз. Он связывается с кератином в клетках-предшественниках кератина и делает их устойчивыми к грибковым инфекциям. Препарат достигает места действия только после того, как волосы или кожа замещаются комплексом кератина с гризеофульвином. Затем гризеофульвин проникает в дерматофит посредством энергозависимых транспортных процессов и связывается с грибковыми микротрубочками. Это изменяет процессы, связанные с митозом, а также механизмы формирования клеточной стенки грибка.
Биосинтез
Он получается промышленным путем ферментацией гриба Penicillium griseofulvum. Первым этапом биосинтеза гризеофулвина P. griseofulvin является синтез 14-углеродной поли-β-кето цепи с помощью итеративного поликетидсинтаза (PKS) I типа путем последовательного добавления 6 молекул малонил-КоА к стартовой единице ацил-КоА. 14-углеродная поли-β-кето цепь подвергается циклизации и ароматизации, катализируемым, соответственно, циклазой и ароматазой, через конденсацию Клайзена и альдольную конденсацию, что приводит к образованию промежуточного продукта – бензофенона. Затем бензофенон дважды метилируется посредством S-аденозилметионина (SAM) с образованием гризеофенона C. Гризеофенон C затем галогенируется в активированной позиции орто к фенольной группе на левом ароматическом кольце, образуя гризеофенон B. Галогенированный продукт затем подвергается однократному фенольному окислению в обоих кольцах, формируя два кислородных дирадикала. Правый кислородный радикал смещается в альфа-положение к карбонильной группе посредством резонанса, что обеспечивает стереоспецифическое радикальное сочетание с кислородным радикалом на левом кольце, образуя тетрагидрофураноновое производное. Новообразованный скелет гризана, содержащий спиро-центр, затем O-метилируется SAM с образованием дегидрогризеофулвина. В конечном итоге, стереоселективное восстановление олефиновой связи в дегидрогризеофулвине с помощью NADPH приводит к образованию гризеофулвина.
Мыши
Гризеофулвин, как было показано в работе Yokoo et al. (1979), изменяет метаболизм желчи у мышей. Та же исследовательская группа обнаружила аналогичный эффект у мышей, вызванный химически несвязанным веществом – 3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидином, в работах Yokoo et al. (1982) и Tsunoo et al. (1987).