Введение

Препараты, действующие на эстрогеновый рецептор

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), также известные как агонисты/антагонисты эстрогеновых рецепторов (ERAAs), — это класс препаратов, которые воздействуют на эстрогеновый рецептор (ER). Отличительной особенностью этих веществ от чистых агонистов и антагонистов ЭР (то есть полных агонистов и "тихих" антагонистов) является то, что их действие различается в разных тканях, что позволяет избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях.

Медицинское применение

СЭРМ используются для лечения различных заболеваний, связанных с эстрогенами, включая лечение овуляторной дисфункции в рамках лечения бесплодия, лечение и профилактику постменопаузального остеопороза, лечение и снижение риска рака молочной железы, а также лечение диспареунии, вызванной менопаузой. СЭРМ также применяются в комбинации с конъюгированными эстрогенами для лечения симптомов дефицита эстрогена и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой.

Доступные формы

СЕРМы, применяемые для клинического или ветеринарного использования
Наименование Торговое название Одобренные показания Год выпуска Примечания
Анордин Zi Yun Экстренная контрацепция 1970-е Только в Китае, в сочетании с мифепристоном
Базедоксифен Duavee Профилактика остеопороза 2013 В сочетании с конъюгированными эстрогенами
Бропарестрол Acnestrol Дерматология; Лечение рака молочной железы 1970-е Прекращено производство
Кломифен Clomid Женское бесплодие 1967
Циклофенил Sexovid Женское бесплодие; Симптомы менопаузы 1970 В основном прекращено производство
Лазофоксифен Fablyn Профилактика и лечение остеопороза; Вагинальная атрофия 2009 Только в Литве и Португалии
Ормелоксифен Saheli Гормональная контрацепция 1991 Только в Индии
Оспемифен Osphena Диспареуния, вызванная вагинальной атрофией 2013
Ралоксифен Evista Профилактика и лечение остеопороза; Профилактика рака молочной железы 1997
Тамоксифен Nolvadex Лечение рака молочной железы 1978
Торемифен Fareston Лечение рака молочной железы 1997
Источники: См. отдельные статьи.

Бензотиофены второго поколения

Ралоксифен относится ко второму поколению бензотиофеновых SERM препаратов. Он обладает высоким сродством к ЭР, проявляя мощную антиэстрогенную активность и тканеспецифические эффекты, отличные от эстрадиола. Критическая роль тесного взаимодействия между гидрофобной боковой цепью ралоксифена и гидрофобным остатком рецептора в изменении формы и заряда внешней поверхности SERM ER-комплекса была подтверждена на производных ралоксифена. Увеличение расстояния взаимодействия между ралоксифеном и Asp 351 с 2,7 Å до 3,5 Å приводит к усилению эстрогеноподобного действия комплекса ралоксифен-ERα. Замена пиперидинового кольца ралоксифена на циклогексан приводит к потере лигандом антиэстрогенных свойств и превращению его в полноценный агонист. Взаимодействие между антиэстрогенной боковой цепью SERM и аминокислотой Asp 351 является важным первым этапом в подавлении AF 2. Оно смещает спираль 12 от связывающего кармана лиганда, тем самым препятствуя связыванию коактиваторов с SERM ER-комплексом. Взаимодействие между ER и лазофоксифеном соответствует общим характеристикам распознавания SERM ER. Большая гибкая боковая цепь лазофоксифена завершается пирролидиновой группой и проникает к поверхности белка, где непосредственно нарушает позиционирование спирали AF 2. Между лазофоксифеном и Asp 351 формируется солевой мостик. Нейтрализация заряда в этой области ЭР может объяснять некоторые антиэстрогенные эффекты, оказываемые лазофоксифеном. Препарат хорошо переносится и не вызывает увеличения частоты приливов, гипертрофии матки или болезненности молочных желез.

Привязные режимы

Известно, что SERM обладают четырьмя различными способами связывания с ER. Одной из этих особенностей являются прочные водородные связи между лигандом и Arg 394 и Glu 353 ERα, которые формируют стенки "кармана A-кольца" и способствуют удержанию лиганда в связывающем кармане ER. Это отличается от 17β-эстрадиола, который образует водородные связи с His 524 в "кармане D-кольца". 4-гидрокситамоксифен связывается с ER в том же связывающем кармане, что и 17β-эстрадиол. Распознавание 4-гидрокситамоксифена рецептором, по-видимому, контролируется двумя структурными особенностями: фенольным A-кольцом и объемной боковой цепью. Фенольное A-кольцо образует водородные связи с боковыми группами Arg 394, Glu 354 ER и со структурно консервативной водой. Объемная боковая цепь, выступающая из связывающей полости, вытесняет спираль 12 из связывающего кармана лиганда, перекрывая часть кармана связывания коактиватора. Образование комплекса ER с 4-гидрокситамоксифеном приводит к рекрутингу белков-коррепрессоров. Это ведет к снижению синтеза ДНК и ингибированию активности эстрогена. Основной домен связывания базидоксифена состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в области, подверженной влиянию боковой цепи.

История

Открытие СЕРМ стало результатом попыток разработки новых контрацептивов. Кломифен и тамоксифен предотвращали зачатие у крыс, но оказывали противоположное действие у людей. Кломифен успешно индуцировал овуляцию у женщин с нарушениями фертильности, и 1 февраля 1967 года он был одобрен в США для лечения дисфункции овуляции у женщин, стремящихся к беременности. Токсикологические проблемы препятствовали длительному применению кломифена и дальнейшей разработке препарата для других потенциальных областей применения, таких как лечение и профилактика рака молочной железы. Еще через десять лет, в декабре 1977 года, тамоксифен был одобрен, но уже не как контрацептив, а как гормональный препарат для лечения и профилактики рака молочной железы. Термин SERM был введен для описания этих соединений, обладающих комбинацией агонистической, частичной агонистической или антагонистической активности в отношении эстрогена, в зависимости от ткани. Ралоксифен изначально не показал себя эффективным в качестве препарата для лечения рака молочной железы из-за его более низкой эффективности по сравнению с тамоксифеном в лабораторных условиях, однако эстрогенные эффекты ралоксифена на костную ткань привели к его повторному изучению и одобрению в 1997 году. Хотя лазофоксифен был одобрен в 2009 году, он не поступил в продажу в течение трех лет после одобрения, в связи с чем срок действия разрешения на его применение истек. В Европе базедоксифен показан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, а в Индии ормелоксифен используется для лечения дисфункциональных маточных кровотечений и контрацепции.