Нитразепам: Тыныштандырғыш және ұйқыға көмектесетін дәрі

Кіріспе

Бензодиазепиндік седатив

Нитразепам, басқа атауларының ішінде Mogadon брендімен сатылады, бензодиазепиндер класына жататын гипнотикалық дәрі. Ол ауыр, қанағаттандырмайтын дауылпаздық пен ұйқысыздықтан қысқа мерзімді құтылу үшін қолданылады. Сондай-ақ, ол седативтік (тыныштандыратын) қасиеттерімен қатар, амнезиялық (есте сақтау қабілетін жоғалтуға әкелетін), құрысуға қарсы және қаңқа бұлшықтарын босаңсытатын әсерлеріне ие. Ол алғаш рет 1950 жылдардың соңында Швейцариядағы Hoffmann La Roche зерттеушілер тобымен синтезделген. 1961 жылы патенттелген және 1965 жылы медициналық қолданысқа енгізілген.

Медициналық қолдану

Нитразепам қысқа мерзімді ұйқы бұзылыстарын (инсомнияны) емдеу үшін қолданылады, атап айтқанда, ұйықтау қиындығы, жиі ояну, ерте ояну немесе осылардың барлығының комбинациясы. Басқа дәрілер тиімсіз болған жағдайда, нитразепам кейде эпилепсияны емдеу үшін де қолданылады. Жасына байланысты эпилепсия түрі – Вест синдромын емдеуде клоназепамнан гөрі тиімдірек екені анықталды. Бақыланбайтын зерттеулерде нитразепам сәбилердегі спазмдарды емдеуде тиімділігін көрсетті және басқа антиконвульсанттар сәтсіз аяқталған жағдайларда қарастырылады. Нитразепамның жарықпен белсендірілетін туындысы (фулгазепам) зерттеу мақсатында жасалған.

Көбірек кездесетін

Көбірек кездесетін жанама әсерлерге мыналар жатады: орталық жүйке жүйесінің депрессиясы, оның ішінде ұйқышылдық, бас айналу, депрессивті көңіл күй, шаршау, атаксия, бас ауруы, есілдік, есте сақтау қабілетінің нашарлауы, қозғалыс функцияларының нашарлауы, таңертеңгі "ауырлық" сезімі, сөйлеудің бұзылуы, физикалық қабілеттің төмендеуі, эмоциялардың күңкеюі, сергектіктің төмендеуі, бұлшық әлсіздігі, екі көру және назардың ауысуы. Жағымсыз түстер мен қайта ұйқысыздық туралы да хабарлар келіп түскен. Нитразепам – ұзақ әрекет ететін бензодиазепин, оның жартылай шығарылу кезеңі 15–38 сағатты (орташа жартылай шығарылу кезеңі 26 сағатты) құрайды. Нитразепамды түнгі уақытта қабылдағаннан кейін қалдық "ауырлық" әсерлері, мысалы ұйқышылдық, психомоторлық және танымдық функциялардың нашарлауы келесі күні де сақталуы мүмкін, бұл пайдаланушылардың қауіпсіз түрде көлік жүргізу қабілетін нашарлатып, құлау және жамбас сүйегінің сыну қаупін арттырады.

Аз тараған

Сирек кездесетін жағынқы әсерлеріне мыналар жатуы мүмкін: Гипотония, есіңнің аууы, жүрек қағудың тездігі, бөртпе немесе қышыну, асқазан-ішек трактының бұзылуы және либидодағы өзгерістер. Өте сирек жағдайларда, парадоксальды реакциялар туындауы мүмкін, мысалы, қозғыштық, стимуляция, галлюцинациялар, жоғары белсенділік және ұйқысыздық. Сонымен қатар, түс көрудің төмендеуі немесе күшеюі, бағдаршатас болу, күшті седация, ретроградты амнезия, бас ауруы, гипотермия және треморлы делирий туралы хабарлар келіп түседі. Ауыр бауыр уыттануы да тіркелген. Дегенмен, қайшы келетін мәліметтер осы класс өнімдерінің іс жүзінде қатерлі ісікті тудыратынына толық қорытынды жасау үшін қосымша зерттеулер қажет екенін көрсетеді.

Өлім-жітім

302 науқастың талдауы бойынша, нитразепам терапиясы басқа дәрілік емдермен салыстырғанда, емдеуге келмейтін эпилепсияға шалғанда өлім қаупін арттырады. Нитразепаммен емделуден туындаған өлім қаупі, жас науқастарда (зерттеуде 3,4 жасқа дейінгі балалар) жоғары болуы мүмкін. Үлкен балаларда (3,4 жастан асқандарда) бұл тенденция керісінше байқалады. Нитразепам балаларда кенеттен өлімге себеп болуы мүмкін. Ол балаларда жұту координациясының бұзылуына, асқазан-ішек жолының жоғары амплитудалы перистальтикасына, бронхоспазмға, көмекей-жұтқыншақ рефлексінің кешігуіне және тыныс алуды қолдауды қажет ететін ауыр тыныс жетіспеушілігіне әкелуі мүмкін. Нитразепам балаларда парасимпатикалық жүйенің жоғары белсенділігіне немесе ваготонияға ықпал етуі мүмкін, бұл өлімге әкелуі мүмкін тыныс алу қиындықтарына соқтыруы мүмкін.

Бауыр

Нитразепам басқа нитробензодиазепиндерге ұқсас, ауыр бауыр ауруларымен байланысты. Нитразепам, ниметазепам, флунитразепам және клоназепам сияқты нитробензодиазепиндер, CYP3A4 ферменті арқылы метаболизденуіне байланысты, басқа бензодиазепиндерге қарағанда бауырға көбірек зиян келтіреді, бұл цитотоксикалық әсерге алып келуі мүмкін. Осы белсендіру нәтижесінде еркін радикалдар түзілуімен және тиолдың тотығуымен қатар, эндогенді макромолекулалармен ковалентті байланыс пайда болуы мүмкін; осының салдарынан жасушалық компоненттердің тотығуы немесе қалыпты жасушалық функциялардың бұзылуына соқтырады. Уытты емес препараттың реактивті метаболиттерге айналуы, түрлі жағымсыз әсерлерге себеп болады.

Басқа ұзақ мерзімді әсерлер

Нитразепамды ұзақ мерзімді қолдану психикалық және физикалық денсаулыққа қауіп тудыруы мүмкін, мысалы, когнитивтік тапшылықтардың дамуы. Бұл зиянды әсерлер белгілі бір уақыт бойы қолдануды тоқтатудан кейін жақсарады. Дегенмен, кейбір дереккөздер бензодиазепин препараттарын қолдану мен деменция арасында байланыс жоқ екенін көрсетеді. Бұл препараттар класының шынымен де когнитивтік төмендеуге әкелетінін анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.

Қылмыс жасау мүмкіндігі

Нитразепамды ойын-сауық мақсатында қолдану кең таралған. Дәріге арналған монографияда мынадай ақпарат келтірілген: "Нитразепаммен емдеу көбінесе бірінен кейін бірі жеті-он күннен аспауы тиіс. Екі-үш аптадан астам қатарынан қолданған жағдайда, пациенттің жағдайын толық қайта бағалау қажет. Нитразепамды қысқа мерзімдік қолдануға (жеті-он күн) рецепт жазылуы керек және бір айлық дозадан артық мөлшерде тағайындауға болмайды. Тәуелділік төрт апта ішінде дамуы мүмкін."

Толеранттылық

Нитразепамның әсеріне төзімділік көбінесе үнемі қолдану кезінде пайда болады. Нитразепамға төзімділік нәтижесінде ми тініндегі ГАМК деңгейінің жоғарылауы және серотонин жүйесінің активтілігіндегі өзгерістер орын алады. Нитразепамның ұйқыны тудыратын әсеріне төзімділік шамамен жеті күннен кейін дамуы мүмкін; сонымен қатар, оның құрысуға қарсы әсеріне де жиі төзімділік пайда болады. Дегенмен, басқа дереккөздер тұрақты қолдану міндетті түрде тиімділіктің төмендеуіне алып келмейтінін көрсетеді, яғни төзімділік автоматты түрде пайда болмайды және барлық науқастарда бірдей дәрежеде көрінбейді.

Тәуелділік және ескіру

Нитразепам тәуелділікке, нашақорлыққа және бензодиазепин синдромынан бас тартуға алып келуі мүмкін. Нитразепамды қабылдауды тоқтату алкоголь және барбитураттарда байқалатын сияқты абстиненттік синдромға әкелуі мүмкін. Көрінетін абстиненттік синдромның белгілеріне алаңдаушылық, ұйқысыздық, назар аударуда қиындықтар және шаршау жатады. Нитразепамды тоқтату қысқа мерзімді, бір реттік түнгі дозадан кейін қайта ұйқысыздыққа әкелуі мүмкін.

Ерекше сақтық шаралары

Бензодиазепиндерді алкогольге немесе есірткіге тәуелді адамдарда, сондай-ақ бір мезгілде психикалық аурулары бар адамдарда қолданғанда ерекше сақ болу қажет. Жұмыс істейтін жастағы адамдарға нитразепам тағайындағанда психомоторлық дағдыларының айқын нашарлауына байланысты сақ болу керек; бұл нашарлау жоғары дозаларда одан да күшейеді. Нитразепамның 5 мг немесе одан жоғары дозалары ұйқышылдық сезімімен қатар едәуір сергектік қабілетінің төмендеуіне алып келеді. Нитразепамның 5 мг немесе одан жоғары дозалары жүргізу дағдыларын нашарлатады.

Тіпті 5 мг дозасы да жүргізу дағдыларын нашарлатуы мүмкін. Сондықтан, көлік жүргізушілер немесе жоғары назар қажеттілігін талап ететін қызметпен айналысатын адамдар нитразепам қолдануда сақтық танытуы керек немесе одан толығымен бас тартуы керек.

Қарттар

Нитразепам, басқа бензодиазепиндер мен бензодиазепиндерге ұқсас, түнде немесе келесі күні таңертең оянған адамдарда дене тепе-теңдігі мен тұрып тұрудың қалыптылығын бұзады. Көбінесе құлаулар мен жамбас сүйегінің сынуы жайлы хабарлар түседі. Алкогольмен бірге қабылдау бұл бұзылуларды күшейтеді. Бұл бұзылуларға толық емес төзімділік дамиды. Нитразепам қарт пациенттерде құлау қаупінің айтарлықтай жоғары болуына байланысты қауіпті саналады. Бұл қауіптің артуы, нитразепамның әсері келесі күні де сақталуынан болуы мүмкін. Нитразепам қарт адамдар үшін ерекше қолайсыз ұйқы дәрісі болып табылады, себебі ол жалпы психикалық нашарлаумен, жүру қабілетінің жоғалтылуымен, ишаратын ұстамаумен, сөйлеу қиындығымен (дизартрия), шатасумен, жығылумен, құлаумен және тіпті 5 мг дозада болатын бағдарсыздықпен сипатталатын мүгедектікке алып келеді. Нитразепамнан туындаған симптомдар қарт адамдарда ми ауруының, мысалы, деменцияның дұрыс диагнозын қоймауға себеп болуы мүмкін, сондай-ақ, дұрыс диагноз қойылмаған артериялық гипотензия симптомдарына да әкелуі мүмкін. Бір гериатриялық бөлімде айына жетіге дейін науқас нитразепамнан туындаған мүгедектік пен денсаулық проблемаларымен келіп жатыр деген хабар бар. Бұл препаратты барбитураттармен бірге қарт адамдарға тағайындамау ұсынылды. Тек нитразепам мен лоразепам ғана қарт адамдарда құлау мен сыну қаупін арттырады. Орталық нерв жүйесінің депрессиясы қарт адамдарда жиірек кездеседі, әсіресе нитразепамның 5 мг-нан жоғары дозасында. Жас және қарт пациенттердің екеуі де нитразепамды үш түн қолданғаннан кейін жақсы ұйықтағанын айтты, бірақ сонымен бірге олар шаршағандықтарын және нитразепам қабылдағаннан кейін 36 сағатқа дейін психомоторлық тесттерде жауабының баяу болғанын хабарлады. Қарт адамдарда когнитивтік кемшіліктер байқалды, олар дәрінің плазмадағы деңгейі бірдей болғанына қарамастан, жас пациенттерге қарағанда психомоторлық тесттерде көп қателіктер жасады, бұл қарт адамдардың қартаю миының сезімталдығының артуына байланысты нитразепамға сезімтал екенін көрсетеді. Нитразепамды қарт адамдарға ұзақ мерзімді қолдану шатасу мен бағдарсыздыққа әкелуі мүмкін. Сонымен қатар, нитразепамның бір дозасының әсері препарат қабылданғаннан кейін 60 сағатқа дейін сақталуы мүмкін.

Nitrazepam, similar to other benzodiazepines and nonbenzodiazepines, causes impairments in body balance and standing steadiness in individuals who wake up at night or the next morning. Falls and hip fractures are frequently reported. Combination with alcohol increases these impairments. Partial but incomplete tolerance develops to these impairments. Nitrazepam has been found to be dangerous in elderly patients due to a significantly increased risk of falls. This increased risk is probably due to the drug effects of nitrazepam persisting well into the next day. Nitrazepam is a particularly unsuitable hypnotic for the elderly as it induces a disability characterised by general mental deterioration, inability to walk, incontinence, dysarthria, confusion, stumbling, falls, and disoriention which can occur from doses as low as 5 mg. The nitrazepam induced symptomatology can lead to a misdiagnosis of brain disease in the elderly, for example dementia, and can also lead to the symptoms of postural hypotension which may also be misdiagnosed. A geriatric unit reportedly was seeing as many as seven patients a month with nitrazepam induced disabilities and health problems. The drug was recommended to join the barbiturates in not being prescribed to the elderly. Only nitrazepam and lorazepam were found to increase the risk of falls and fractures in the elderly. CNS depression occurs much more frequently in the elderly and is especially common in doses above 5 mg of nitrazepam. Both young and old patients report sleeping better after three nights' use of nitrazepam, but they also reported feeling less awake and were slower on psychomotor testing up to 36 hours after intake of nitrazepam. The elderly showed cognitive deficits, making significantly more mistakes in psychomotor testing than younger patients despite similar plasma levels of the drug, suggesting the elderly are more sensitive to nitrazepam due to increased sensitivity of the aging brain to it. Confusion and disorientation can result from chronic nitrazepam administration to elderly subjects. Also, the effects of a single dose of nitrazepam may last up to 60 hours after administration.

Балалар

Нитразепам 18 жасқа дейінгілерге қолдануға ұсынылмайды. Кішкентай балаларда қолдану әсіресе қауіпті болуы мүмкін. Нитразепаммен эпилепсияға емделген балаларда, ұзақ қолдану кезінде бірнеше ай ішінде дәріге төзімділік пайда болуы мүмкін, соның салдарынан дозаны арттыру жиі кездеседі. Нитразепаммен емделген туберкулезді склерозға шалдыққан балаларда ұйқышылдық, моторлық дағдылардың нашарлауы және атаксия жиі байқалады. Нитразепамның жанама әсерлері балалардың моторлық және танымдық дағдыларын дамытуына кедерілтеу тудыруы мүмкін. Нитразепамды тоқтатудан кейін кейбір балаларда құрылыс жақсаруы мүмкін, бірақ бұл жағдай сирек кездеседі. Нитразепам қабылдаған көптеген балаларда даму, мысалы, бес жасқа дейін жүру қабілеті бұзылған, ал басқа бензодиазепин емес құрылымдық қарсы препараттар қолданғанда бұзылмаған. Нитразепаммен емделіп жатқан балаларды үнемі қарап тұру және қажет болған жағдайда нитразепамды біртіндеп тоқтату ұсынылады. Балаларда нитразепаммен емдеу кезінде тым күшті седация, көп сілекей, жұту қиындықтары, аспирациялық пневмонияның жоғары деңгейі және бірнеше өлім жағдайлары тіркелді.

Гипотония кезінде сақ болу керек

Гипотензиямен ауыратын адамдарда сақтық қажет, нитразепам гипотензияны күшейтеді.

Қарсы көрсетілімдер

Нитразепамды созылмалы обструктивті өкпе ауруы (СОӨА) бар науқастарға, әсіресе СОӨА-ның жедел асқыну кезінде қолдану ұсынылмайды, себебі гипноздық препараттар қабылдаған науқастарда тыныс алудың қанағаттанбас деңгейіне жететін күй пайда болуы мүмкін. Басқа гипноздық дәрілер сияқты, нитразепам да жол-көлік оқиғалары қаупінің артуымен байланысты. Нитразепамды көлік жүргізетін немесе механизмдермен жұмыс істейтін науқастарға қолдануға болмайды. Седативті гипноздық препараттарды қолданушылардың жүргізу дағдыларын бағалауға арналған зерттеуде, нитразепам қолданғандардың жүргізу қабілеті дозадан кейін 17 сағатқа дейін айтарлықтай нашарлағаны анықталды, ал темазепам қолданғандарда жүргізу қабілетінің айтарлықтай нашарлауы байқалмады. Бұл нәтижелер нитразепамның ұзақ әсер ететін препарат екенін көрсетеді.

Өзара әрекеттесулер

Нитразепам эритромицин антибиотиктерімен, яғни CYP3A4 күшті тежегішімен өзара әрекеттеседі, бұл ең жоғары концентрацияға жету уақытына әсер етеді. Бұл өзара әрекеттесу клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады. Дегенмен, қабыну пневмониясы және бүйрек жеткіліксіздігімен емделіп жатқан пациенттің бір жағдайында, алаңдаушылық, тремор және депрессия туралы хабарламалар бар. Нитразепам, триазолам және кейін эритромицин қабылдағаннан кейін пациентте қайталама галлюцинациялар мен денедегі қалыптан тыс сезімдер пайда болды. Бензодиазепин препараттарын терапиялық дозада эритромицинмен бірге қолдану, әсіресе басқа маңызды физикалық асқынулары бар адамдарда, ауыр психоздық симптомдарға әкелуі мүмкін. Ауызша контрацепциялық таблеткалар нитразепамның тазалануын азайтады, бұл нитразепамның плазмадағы деңгейінің жоғарылауына және жинақталуына алып келуі мүмкін. Рифампин нитразепамның тазалануын айтарлықтай арттырады, ал пробенцид оның тазалануын айтарлықтай азайтады. Циметидин нитразепамның жойылу жылдамдығын баяулатады, бұл оның әсерінің ұзаруына және жинақталу қаупіне әкеледі. Алкоголь мен нитразепамды бірге қолдану бензодиазепиндер мен алкогольдің гипотензивтік қасиеттерін күшейтуі мүмкін. Бензодиазепиндер, соның ішінде нитразепам, морфиннің глюкуронидациясын тежеуі мүмкін, бұл морфин деңгейінің жоғарылауына және егеуқұйрықтардағы эксперименттерде оның әсерінің ұзаруына әкелуі мүмкін.

Фармакология

Нитразепам – нитробензодиазепин. Ол 1,4-бензодиазепин, химиялық атауы 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он. Ол ұзақ әрекет ететін, липофильді және бауырда оксидативтік жолдармен метаболизмге ұшырайды. Ол мидағы бензодиазепин рецепторларына әсер етеді, олар ГАМК рецепторларымен байланысқан, бұл ГАМК-тың GABAA рецепторларына байланысуын күшейтеді. ГАМК – мидағы маңызды тежегіш нейротрансмиттер, ұйқышылдықты, бұлшықеттердің релаксациясын, алаңдаушылық пен ұстамаларды бақылауға қатысады және орталық нерв жүйесін баяулатады. Нитразепамның әсері ұйқысыздыққа тағайындалатын зопиклон препаратына ұқсас. Нитразепам және басқа бензодиазепиндердің құрысуға қарсы қасиеттері, ішінара немесе толығымен, бензодиазепин рецепторларына емес, кернеуге тәуелді натрий каналдарына байланысты болуы мүмкін. Ұзақ және қайталамалы оқшаулау, тышқан омыртқа миы жасушаларының культураларында натрий каналдарының инактивациядан қалпына келуін баяулату арқылы бензодиазепиндердің әсерімен шектеледі. Нитразепамның бұлшықеттерді релаксациялайтын қасиеттері мисыздандырылған мысықтардың омыртқа миындағы полисинаптикалық жолдарды тежеу арқылы туындайды. Ол бензодиазепин рецепторының толық агонисті. Эндогендік опиоидтық жүйе нитразепамның кейбір фармакологиялық қасиеттеріне егескерлік ете алады. Нитразепам тышқан миында глицин және аланин аминқышқылдарының мидағы мөлшерін азайтады. Бұл азаю бензодиазепин рецепторларын белсендіруге байланысты болуы мүмкін. Жоғары дозаларда, гистамин айналымының төмендеуі тышқан миындағы бензодиазепин-ГАМК рецептор кешеніне нитразепамның әсері нәтижесінде пайда болады. Нитразепам адамдарда кортизолды басу қасиеттерін көрсетеді. Ол орталық бензодиазепин рецепторларына, сондай-ақ тышқан нейробластома жасушаларында табылған перифериялық типті бензодиазепин рецепторларына агонист болып табылады.

ЭЭГ және ұйқы

Ұйқы зертханалық зерттеулерде нитразепам ұйқыға дайындалу уақытын қысқартты. Психогериатриялық стационарлық емделушілерде, ол ұйқыға кеткен уақытты ұлғайтуда плацебодан гөрі артық тиімді емес екені және зерттеуге қатысушылардың келесі күні қимыл-қозғалыс жасау және күнделікті іс-әрекеттерін орындау қабілеттерін айтарлықтай нашарлатуы анықталды, сондықтан психогериатриялық стационарлық емделушілерде ұйқы көмекшісі ретінде қолдануға болмайды. Дәрі REM ұйқысының басталуын кешіктіреді және оның ұзақтығын азайтады. Кейбір зерттеулерде дәріні тоқтатудан кейін REM ұйқысының кері қайтуы туралы хабарланған. Нитразепам ұйқы сатыларына маңызды әсер етеді: 1, 3 және 4 сатыдағы ұйқының азаюы, ал 2 сатыдағы ұйқының ұзаруы. Жас еріктілерде нитразепамның фармакологиялық қасиеттері седацияға, психомоторлық өнімділіктің және тұру тұрақтылығының нашарлауына әкелді. ЭЭГ тестілері нитразепамның қан плазмасындағы деңгейіне сәйкес альфа белсенділігінің төмендеуін және бета белсенділігінің жоғарылауын көрсетті. Нитразепамды қабылдағаннан кейін 13 сағаттан кейін өнімділік айтарлықтай төмендеді, сондай-ақ шешім қабылдау дағдылары да нашарлады. ЭЭГ тестілері нитразепам қабылдағаннан кейін 18 сағаттан кейін амилобарбитонға қарағанда ұйқышылдық пен жеңіл ұйқының артуын көрсетті. Нитразепам дозасынан кейін 18 сағаттан кейін ЭЭГ арқылы жылдам белсенділік тіркелді. Жануарлар зерттеуінде нитразепам миндаль қабығы мен мидағы жоғары кернеулі баяу толқындар мен тікенектің жарылыстарын қоса алғанда, спонтанды ЭЭГ-нің ұйқылық үлгісін тудыратындығы көрсетілді, ал гиппокамп тета ритмі синхронды емес. Сондай-ақ төмен кернеулі жылдам толқындар, әсіресе ми қабығындағы ЭЭГ-де байқалды. ЭЭГ-нің есту стимуляциясына және мезенцефальдық ретикулярлық формацияның, артқы гипоталамустың және орталық таламустың электрлік стимуляциясына деген ояну реакциясы айтарлықтай төмендеді. Нитразепамның әсерінен көру қабығындағы жарқыл арқылы шақырылған фотолық қозғалыс реакциясы да басылады. Дегенмен, эстазоламның тиімділігі жоғарырақ екені анықталды. Нитразепам дозаға байланысты баяу толқынды жеңіл ұйқыны (SWLS) күшейтеді, ал терең ұйқы сатыларын тежейді. Бензодиазепиндер, мысалы нитразепам қолданылған кезде 3 және 4 сатыларда, яғни терең ұйқыда аз уақыт жұмсалады. Бензодиазепиндердің терең ұйқы сатыларын басуы егде саяндар үшін ерекше мәселе болуы мүмкін, өйткені олар табиғи түрде терең ұйқы сатысында аз уақыт өткізеді.

In sleep laboratory studies, nitrazepam decreased sleep onset latency. In psychogeriatric inpatients, it was found to be no more effective than placebo tablets in increasing total time spent asleep and to significantly impair trial subjects' abilities to move and carry out everyday activities the next day, and it should not be used as a sleep aid in psychogeriatric inpatients. The drug causes a delay in the onset, and decrease in the duration of REM sleep. Following discontinuation of the drug, REM sleep rebound has been reported in some studies. Nitrazepam is reported to significantly affect stages of sleep a decrease in stage 1, 3, and 4 sleep and an increase in stage 2. In young volunteers, the pharmacological properties of nitrazepam were found to produce sedation and impaired psychomotor performance and standing steadiness. EEG tests showed decreased alpha activity and increased the beta activity, according to blood plasma levels of nitrazepam. Performance was significantly impaired 13 hours after dosing with nitrazepam, as were decision making skills. EEG tests show more drowsiness and light sleep 18 hours after nitrazepam intake, more so than amylobarbitone. Fast activity was recorded via EEG 18 hours after nitrazepam dosing. An animal study demonstrated that nitrazepam induces a drowsy pattern of spontaneous EEG including high voltage slow waves and spindle bursts increase in the cortex and amygdala, while the hippocampal theta rhythm is desynchronized. Also low voltage fast waves occur particularly in the cortical EEG. The EEG arousal response to auditory stimulation and to electric stimulation of the mesencephalic reticular formation, posterior hypothalamus and centromedian thalamus is significantly suppressed. The photic driving response elicited by a flash light in the visual cortex is also suppressed by nitrazepam. Estazolam was found to be more potent however. Nitrazepam increases the slow wave light sleep (SWLS) in a dose dependent manner whilst suppressing deep sleep stages. Less time is spent in stages 3 and 4 which are the deep sleep stages, when benzodiazepines such as nitrazepam are used. The suppression of deep sleep stages by benzodiazepines may be especially problematic to the elderly as they naturally spend less time in the deep sleep stage.

Фармакокинетика

Нитразепам негізінен плазма ақуыздарымен байланысады. Нитразепам сияқты бензодиазепиндер липидтерге ерігіш және миға жоғары дәрежеде сіңіріледі. Ауызға қабылдағаннан кейін нитразепамның плазмадағы ең жоғары концентрациясына жету үшін шамамен 2 сағат (0,5-ден 5 сағатқа дейін) уақыт қажет. Нитразепамның жартылай ыдырау кезеңі 16,5-тен 48,3 сағатқа дейін құрайды. Жастарда нитразепамның жартылай ыдырау мерзімі шамамен 29 сағат, ал егде саяхаттарда – 40 сағатқа жуық. Нитразепамның төмен (5 мг) және жоғары (10 мг) дозалары адамдарда өсу гормоны деңгейін айтарлықтай арттырады. Нитразепамның цереброспиналдық сұйықтықтағы жартылай ыдырау мерзімі 68 сағатты құрайды, бұл нитразепамның цереброспиналдық сұйықтықтан өте баяу шығатынын көрсетеді. Тамақпен бірге қабылдау нитразепамның сіңу жылдамдығына және биожетімділігіне ешқандай әсер етпейді. Сондықтан нитразепамды тамақпен немесе тамақсыз қабылдауға болады.

Өте көп дозалау

Нитразепамды шамадан тыс қолдану бензодиазепиннің шамадан тыс қолдануына тән белгілерге алып келуі мүмкін, оның ішінде уыттану, тепе-теңдіктің бұзылуы және сөйлеудің дұрыс болмауы. Егер өте көп доза қолданылса, бұл комаға дейін жетеді және өлімге соқтыруы мүмкін. Нитразепамды опиоидтармен бірге қолданғанда нитразепамның артық дозаға байланысты қаупі күрт артады, бұл опиоидты бупренорфин қолданушылардың өлімі туралы шолуда көрсетілген. Нитразепам сияқты нитробензодиазепиндер ауыр неврологиялық салдарларға әкелуі мүмкін. Нитразепамды артық дозада қолдану туа біткен аномалиялардың жоғары деңгейімен байланысты (туған балалардың 30 пайызы). Туа біткен аномалиялардың көпшілігі жеңіл деформациялар болып табылады. Нитразепамды шамадан тыс қолдану салдарынан комаға түсу орталық соматосенсорлық өткізу уақытының (ЦСТ) медиандық нервті стимуляциялаудан кейін ұзаруына және N20-ның таралуына әкеледі. Мидың дыбыстық шақырылған потенциалдары I-III, III-V және I-V аралық кезеңдерінің кешігуін көрсетеді. Сондықтан, нитразепамның уытты дозалары ЦСТ және аралық кезеңдердің ұзаруына себеп болады. Альфа-құрылымды кома нитразепамның артық дозалануының белгісі болуы мүмкін, альфа-құрылымдар мидың алдыңғы және орталық аймақтарында ең анық көрінеді. Швециядағы ересектердің арасындағы құбылыстардың 39 пайызына бензодиазепиндер қатысты, ал нитразепам мен флунитразепам бензодиазепинмен байланысты құбылыстардың 90 пайызын құрады. Өлімнің үштен екі бөлігі ваннада суға батып қайтыс болумен байланысты. Швециядағы өлім туралы куәліктерді қарау көрсетті, құбылыстарға себеп болатын дәрілік заттардың басым бөлігі бензодиазепиндер болды. 72 пайыз жағдайда бензодиазепиндер ғана қолданылған. Сондықтан, қарт адамдарға нитразепам мен флунитразепамды, әсіресе сақтықпен тағайындау керек. Нитразепаммен уланғаннан қайтыс болған адамның миынан алынған үлгіде нитразепам мен оның метаболиті жоғары концентрацияда табылған. Швециядағы өлім туралы ретроспективті зерттеуде, бензодиазепиндер өлімге қатысқан жағдайларда, нитразепам мен флунитразепам ең көп таралған бензодиазепиндер болып табылды. Осы зерттеуде наркоманиямен байланысты барлық өлімдерге бензодиазепиндер себеп болды. Швецияда нитразепам мен флунитразепам табиғи өлімге қарағанда құбылыстармен байланысты өлімге жиі себеп болды. Төрт жағдайда өлімге бензодиазепин ғана себеп болды. Австралияда нитразепам мен темазепам дәрі-дәрмектердің артық дозасынан туындаған өлімдерде ең көп анықталған бензодиазепиндер болды. Өлімнің үштен бірінде бензодиазепиндер ғана себеп болды. Созылмалы аурулары бар адамдар нитразепамның өлімге әкелетін дозасына қатысты әлдеқайда осал, өйткені олардың арасында салыстырмалы түрде төмен дозада да артық дозаға ұшырау мүмкіндігі бар.

Nitrazepam overdose may result in stereotypical symptoms of benzodiazepine overdose including intoxication, impaired balance and slurred speech. In cases of severe overdose this may progress to a comatose state with the possibility of death. The risk of nitrazepam overdose is increased significantly if nitrazepam is abused in conjunction with opioids, as was highlighted in a review of deaths of users of the opioid buprenorphine. Nitrobenzodiazepines such as nitrazepam can result in a severe neurological effects. Nitrazepam taken in overdose is associated with a high level of congenital abnormalities (30 percent of births). Most of the congentital abnormalities were mild deformities. Severe nitrazepam overdose resulting in coma causes the central somatosensory conduction time (CCT) after median nerve stimulation to be prolonged and the N20 to be dispersed. Brain stem auditory evoked potentials demonstrate delayed interpeak latencies (IPLs) I III, III V and I V. Toxic overdoses therefore of nitrazepam cause prolonged CCT and IPLs. An alpha pattern coma can be a feature of nitrazepam overdose with alpha patterns being most prominent in the frontal and central regions of the brain. Benzodiazepines were implicated in 39% of suicides by drug poisoning in Sweden, with nitrazepam and flunitrazepam accounting for 90% of benzodiazepine implicated suicides, in the elderly over a period of 2 decades. In three quarters of cases death was due to drowning, typically in the bath. Benzodiazepines were the predominant drug class in suicides in this review of Swedish death certificates. In 72% of the cases benzodiazepines were the only drug consumed. Benzodiazepines and in particular nitrazepam and flunitrazepam should therefore be prescribed with caution in the elderly. In a brain sample of a fatal nitrazepam poisoning high concentrations of nitrazepam and its metabolite were found in the brain of the deceased person. In a retrospective study of deaths in Sweden, when benzodiazepines were implicated in the deaths, the benzodiazepines nitrazepam and flunitrazepam were the most common benzodiazepines involved. Benzodiazepines were a factor in all deaths related to drug addiction in this study of causes of deaths. In Sweden, nitrazepam and flunitrazepam were significantly more commonly implicated in suicide related deaths than natural deaths. In four of the cases benzodiazepines alone were the only cause of death. In Australia, nitrazepam and temazepam were the benzodiazepines most commonly detected in overdose drug related deaths. In a third of cases benzodiazepines were the sole cause of death. Individuals with chronic illnesses are much more vulnerable to lethal overdose with nitrazepam, as fatal overdoses can occur at relatively low doses in these individuals.

Синтез

2 амино-5 нитробензофенон (1) бромәцетил бромидімен реакцияласып, 2-амидті құрайды. Сұйық аммиактағы цикл жабылу нитразепамды (3) береді. Одан қарапайым түрінде, диазепинон (4) күкірт қышқылындағы калий нитратымен C7 позициясынан тікелей нитратталуы мүмкін, бұл позиция көбірек реакцияға қабілетті.