Введение

Бензодиазепиновый седативный препарат нитразепам, продаваемый под торговой маркой Mogadon среди прочих, является снотворным средством класса бензодиазепинов, используемым для кратковременного облегчения тяжелой, изнуряющей тревоги и бессонницы. Он также обладает успокаивающими (седативными) свойствами, а также амнестическим (вызывающим забывчивость), противосудорожным и миорелаксирующим действием. Впервые он был синтезирован в конце 1950-х годов группой исследователей в компании Hoffmann-La Roche в Швейцарии. Патент на него был получен в 1961 году, а медицинское применение началось в 1965 году.

Медицинское применение

Нитразепам применяется для лечения краткосрочных нарушений сна (бессонницы), в частности, трудностей с засыпанием, частых пробуждений, ранних пробуждений или их сочетания. Нитразепам иногда используют для лечения эпилепсии, когда другие препараты оказываются неэффективными. Он оказался более эффективным, чем клоназепам, в лечении синдрома Веста – эписиндрома, зависящего от возраста и поражающего детей раннего возраста. В неконтролируемых исследованиях нитразепам продемонстрировал эффективность при инфантильных спазмах и иногда рассматривается, когда другие противосудорожные средства не дают результатов. Для исследовательских целей был разработан светоактивируемый производный нитразепама (фулгазепам).

Чаще встречается

Более распространенные побочные эффекты могут включать: депрессию центральной нервной системы, включая сонливость, головокружение, подавленное настроение, усталость, атаксию, головную боль, вертиго, нарушение памяти, нарушение двигательных функций, ощущение "похмелья" утром, невнятную речь, снижение физической работоспособности, притупление эмоций, снижение концентрации внимания, мышечную слабость, двоение в глазах и невнимательность. Также сообщалось о неприятных сновидениях и синдроме отмены бессонницы. Нитразепам – это бензодиазепин длительного действия с периодом полувыведения 15–38 часов (средний период полувыведения 26 часов). Остаточные эффекты, подобные "похмелью", после приема нитразепама на ночь, такие как сонливость и нарушение психомоторных и когнитивных функций, могут сохраняться на следующий день, что может ухудшить способность к безопасному вождению и повысить риск падений и переломов шейки бедра.

Реже

Реже могут возникать следующие побочные эффекты: гипотензия, головокружение, сердцебиение, сыпь или зуд, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и изменения либидо. В очень редких случаях могут наблюдаться парадоксальные реакции, такие как возбуждение, стимуляция, галлюцинации, гиперактивность и бессонница. Также сообщалось о угнетении или усилении сновидений, дезориентации, выраженной седации, ретроградной амнезии, головной боли, гипотермии и делирии тременс. Имеются сообщения о тяжелой токсичности печени. Однако, противоречивые данные указывают на необходимость дальнейших исследований, чтобы сделать окончательный вывод о канцерогенности препаратов этого класса.

Смертность

В анализе 302 пациентов установлено, что терапия нитразепамом, по сравнению с другими лекарственными препаратами, увеличивает риск смерти при применении у пациентов с трудноизлечимой эпилепсией. Риск смерти при терапии нитразепамом может быть выше у более молодых пациентов (детей младше 3,4 лет в данном исследовании) с трудноизлечимой эпилепсией. У детей старшего возраста (старше 3,4 лет) в этом исследовании наблюдается обратная тенденция. Нитразепам может вызывать внезапную смерть у детей. Он может приводить к нарушению координации при глотании, усиленной перистальтике пищевода, бронхоспазму, задержке расслабления глоточно-кольцевидного сфинктера и тяжелому респираторному дистрессу, требующему респираторной поддержки у детей. Нитразепам может способствовать развитию парасимпатической гиперактивности или ваготонии, что может привести к потенциально смертельному респираторному дистрессу у детей.

Печень

Нитразепам ассоциируется с тяжелыми заболеваниями печени, сходными с таковыми при применении других нитробензодиазепинов. Нитробензодиазепины, такие как нитразепам, ниметазепам, флунитразепам и клоназепам, более токсичны для печени, чем другие бензодиазепины, поскольку они метаболизируются с участием CYP3A4, что может приводить к цитотоксичности. Эта активация может вызывать образование свободных радикалов и окисление тиолов, а также ковалентное связывание с эндогенными макромолекулами, что, в свою очередь, приводит к окислению клеточных компонентов или нарушению нормальной клеточной функции. Превращение нетоксичного препарата в реактивные метаболиты причинно связано с различными неблагоприятными реакциями.

Другие долгосрочные эффекты

Долгосрочное применение нитразепама может нести в себе риски для психического и физического здоровья, включая развитие когнитивных дефицитов. Эти неблагоприятные эффекты улучшаются после периода воздержания от препарата. Однако некоторые другие источники указывают на отсутствие связи между применением бензодиазепинов и развитием деменции. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, действительно ли препараты этого класса вызывают снижение когнитивных функций.

Потенциал злоупотреблений

Рекреационное использование нитразепама распространено. В монографии о препарате указано: "Лечение нитразепамом обычно не должно превышать семи-десяти дней подряд. Использование в течение более двух-трех недель подряд требует полной переоценки состояния пациента. Рецепты на нитразепам следует выписывать для краткосрочного применения (от семи до десяти дней) и не следует выписывать в количестве, превышающем месячный запас. Зависимость может развиться уже через четыре недели".

Толерантность

Толерантность к эффектам нитразепама часто развивается при регулярном применении. Повышенные уровни ГАМК в тканях головного мозга и изменения в активности серотонинергической системы возникают как следствие развития толерантности к нитразепаму. Толерантность к снотворному эффекту нитразепама может развиться примерно через семь дней; толерантность к его противосудорожному действию также часто наблюдается. Однако другие источники указывают на то, что непрерывное применение не обязательно приводит к снижению эффективности, что подразумевает, что толерантность не является неизбежной и что не все пациенты испытывают ее в одинаковой степени.

Зависимость и отключение

Нитразепам может вызывать зависимость, аддикцию и синдром отмены бензодиазепинов. Прекращение приема нитразепама может привести к развитию симптомов отмены, сходных с таковыми при отмене алкоголя и барбитуратов. К распространенным симптомам отмены относятся тревога, бессонница, трудности с концентрацией внимания и усталость. Прекращение приема нитразепама приводило к развитию синдрома отмены с возвратом бессонницы после непродолжительной терапии в виде однократной ночной дозы.

Особые меры предосторожности

Бензодиазепины требуют особых мер предосторожности при применении у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у пациентов с сопутствующими психическими расстройствами. При назначении нитразепама лицам трудоспособного возраста следует соблюдать осторожность из-за значительного нарушения психомоторных функций; это нарушение усиливается при использовании более высоких доз. Нитразепам в дозах 5 мг и более вызывает существенное ухудшение показателей внимания и повышенную сонливость. Нитразепам в дозах 5 мг и выше ухудшает навыки вождения транспортных средств.

Даже дозы в 5 мг могут ухудшать навыки вождения. Поэтому людям, управляющим транспортными средствами или занимающимся деятельностью, требующей повышенного внимания, следует соблюдать осторожность при применении нитразепама или, возможно, полностью избегать его.

Пожилые люди

Нитразепам, как и другие бензодиазепины и небензодиазепины, вызывает нарушения координации и неустойчивость при ходьбе у людей, просыпающихся ночью или на следующее утро. Часто сообщается о падениях и переломах шейки бедра. Прием алкоголя усиливает эти нарушения. К этим нарушениям развивается частичная, но неполная толерантность. Нитразепам представляет опасность для пожилых пациентов из-за значительно повышенного риска падений. Этот повышенный риск, вероятно, связан с тем, что эффекты нитразепама сохраняются в течение значительной части следующего дня. Нитразепам является особенно неподходящим снотворным средством для пожилых людей, поскольку он может вызывать состояние, характеризующееся общим ухудшением психического состояния, неспособностью ходить, недержанием мочи, дизартрией, спутанностью сознания, неуверенностью при ходьбе, падениями и дезориентацией, которые могут возникать даже при дозах от 5 мг. Симптоматика, вызванная нитразепамом, может привести к ошибочной диагностике заболеваний головного мозга у пожилых людей, например, деменции, а также к симптомам постуральной гипотензии, которые также могут быть неправильно диагностированы. Сообщалось, что в одном гериатрическом отделении ежемесячно наблюдалось до семи пациентов с нарушениями и проблемами со здоровьем, вызванными нитразепамом. Препарат рекомендовано исключить из практики назначения пожилым людям, наряду с барбитуратами. Только нитразепам и лоразепам были выявлены как препараты, повышающие риск падений и переломов у пожилых людей. Депрессия ЦНС встречается у пожилых людей гораздо чаще и особенно часто при дозах нитразепама выше 5 мг. Как молодые, так и пожилые пациенты отмечают улучшение сна после трех ночей приема нитразепама, но также сообщают об ощущении сонливости и замедлении скорости реакции при психомоторном тестировании в течение до 36 часов после приема препарата. У пожилых пациентов наблюдались когнитивные нарушения, они совершали значительно больше ошибок при психомоторном тестировании, чем молодые пациенты, несмотря на сопоставимые уровни препарата в плазме крови, что указывает на повышенную чувствительность пожилых людей к нитразепаму из-за повышенной чувствительности стареющего мозга. Хроническое применение нитразепама у пожилых людей может приводить к спутанности сознания и дезориентации. Кроме того, эффект от однократной дозы нитразепама может сохраняться до 60 часов после приема.

Дети

Нитразепам не рекомендуется к применению у лиц младше 18 лет. Применение у очень маленьких детей может быть особенно опасным. У детей, получающих нитразепам при лечении эпилепсии, толерантность может развиться в течение нескольких месяцев непрерывного применения, часто требующая увеличения дозы при длительном использовании. Сонливость, ухудшение двигательных навыков и атаксия были частыми побочными эффектами у детей с туберозным склерозом, получавших нитразепам. Побочные эффекты нитразепама могут негативно влиять на развитие двигательных и когнитивных навыков у детей, проходящих лечение этим препаратом. Отмена нитразепама лишь изредка приводила к возобновлению судорог, при этом у некоторых детей после отмены препарата наблюдалось улучшение состояния. Развитие, например, способность ходить к пяти годам, было нарушено у многих детей, принимавших нитразепам, но не наблюдалось при использовании ряда других противоэпилептических препаратов, не относящихся к бензодиазепинам. Детям, получающим нитразепам, рекомендуется регулярный пересмотр состояния и постепенная отмена препарата, когда это возможно. Чрезмерная седация, гиперсаливация, затруднения при глотании, высокая частота аспирационной пневмонии, а также случаи смерти были связаны с терапией нитразепамом у детей.

Осторожность при гипотонии

Осторожно у пациентов с гипотензией: нитразепам может усугубить гипотензию.

Противопоказания

Нитразепам следует избегать у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), особенно во время острых обострений ХОБЛ, поскольку у пациентов, принимающих снотворные средства, может развиться серьезное угнетение дыхания. Как и другие снотворные препараты, нитразепам связан с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий. Пациентам, управляющим транспортными средствами или работающим с механизмами, не рекомендуется принимать нитразепам. Исследование, оценивавшее навыки вождения у пользователей седативных и снотворных препаратов, показало значительное ухудшение способностей у принимавших нитразепам в течение 17 часов после приема дозы, в то время как у пользователей темазепама существенных нарушений в управлении автомобилем не наблюдалось. Эти результаты отражают пролонгированное действие нитразепама.

Взаимодействия

Нитразепам взаимодействует с антибиотиком эритромицином, сильным ингибитором CYP3A4, что влияет на время достижения пиковой концентрации. Само по себе это взаимодействие, как считается, не имеет клинической значимости. Однако, в сообщении о случае, касающемся пациента, получавшего лечение от острой пневмонии и почечной недостаточности, были задокументированы тревога, тремор и депрессия. После приема нитразепама, триазолама, а затем эритромицина, у пациента возникли повторяющиеся галлюцинации и необычные телесные ощущения. Одновременное применение бензодиазепинов в терапевтических дозах с эритромицином может вызывать серьезные психотические симптомы, особенно у лиц с другими значительными сопутствующими заболеваниями. Пероральные контрацептивы снижают клиренс нитразепама, что может привести к повышению концентрации нитразепама в плазме и его накоплению. Рифампин значительно увеличивает клиренс нитразепама, а пробенцид – значительно снижает его. Циметидин замедляет скорость элиминации нитразепама, что приводит к более продолжительному эффекту и повышенному риску накопления. Алкоголь в сочетании с нитразепамом может вызывать синергическое усиление гипотензивного действия как бензодиазепинов, так и алкоголя. Бензодиазепины, включая нитразепам, могут ингибировать глюкуронидацию морфина, что приводит к повышению его уровня и пролонгации эффекта морфина в экспериментах на крысах.

Фармакология

Нитразепам является нитробензодиазепином. Это 1,4-бензодиазепин с химическим названием 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он. Он обладает пролонгированным действием, липофилен и метаболизируется в печени посредством окислительных путей. Он воздействует на бензодиазепиновые рецепторы в головном мозге, связанные с ГАМК-рецепторами, вызывая усиление связывания ГАМК с ГАМК<sub>A</sub>-рецепторами. ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером в головном мозге, участвующим в индукции сонливости, мышечной релаксации, контроле тревоги и судорог, а также замедляет центральную нервную систему. Нитразепам по действию схож с препаратом зопиклон, назначаемым при бессоннице. Антиконвульсантные свойства нитразепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами, а не с бензодиазепиновыми рецепторами. Устойчивая повторяющаяся активность, по-видимому, ограничивается эффектом бензодиазепинов, замедляющим восстановление натриевых каналов из состояния инактивации в клеточных культурах спинного мозга мышей. Мышечно-релаксирующие свойства нитразепама обусловлены ингибированием полисинаптических путей в спинном мозге децеребрированных кошек. Он является полным агонистом бензодиазепинового рецептора. Эндогенная опиоидная система может играть роль в некоторых фармакологических свойствах нитразепама у крыс. Нитразепам вызывает снижение содержания аминокислот глицина и аланина в головном мозге мышей. Это снижение может быть связано с активацией бензодиазепиновых рецепторов. При высоких дозах наблюдается снижение скорости обмена гистамина в результате действия нитразепама на бензодиазепиновый ГАМК-рецепторный комплекс в головном мозге мышей. Нитразепам продемонстрировал кортизол-супрессивные свойства у людей. Он является агонистом как центральных бензодиазепиновых рецепторов, так и периферических бензодиазепиновых рецепторов, обнаруженных в клетках нейробластомы крысы.

ЭЭГ и сон

В лабораторных исследованиях сна нитразепам снижал латентность засыпания. У психогериатрических стационарных пациентов было установлено, что он не более эффективен, чем плацебо, в увеличении общего времени, проведенного во сне, и значительно ухудшал способность испытуемых к движению и выполнению повседневных действий на следующий день, поэтому его не следует использовать в качестве снотворного у психогериатрических стационарных пациентов. Препарат вызывает задержку наступления и уменьшение продолжительности фазы быстрого сна. После прекращения приема препарата в некоторых исследованиях сообщалось о феномене «отскока» REM-сна. Нитразепам оказывает значительное влияние на стадии сна – снижение стадии 1, 3 и 4 и увеличение стадии 2. У молодых добровольцев было обнаружено, что фармакологические свойства нитразепама вызывают седацию и ухудшают психомоторные функции и устойчивость в положении стоя. ЭЭГ-исследования показали снижение альфа-активности и увеличение бета-активности в зависимости от уровней нитразепама в плазме крови. Производительность значительно снижалась через 13 часов после приема нитразепама, равно как и навыки принятия решений. ЭЭГ-исследования выявили повышенную сонливость и поверхностный сон через 18 часов после приема нитразепама, в большей степени, чем после приема амилобарбитона. Быстрая активность регистрировалась на ЭЭГ через 18 часов после приема нитразепама. Исследование на животных показало, что нитразепам индуцирует сонливый паттерн спонтанной ЭЭГ, включающий высокоамплитудные медленные волны и всплески шпинделей в коре и миндалине, в то время как гиппокампальный тета-ритм десинхронизируется. Также наблюдаются низкоамплитудные быстрые волны, особенно в коре головного мозга на ЭЭГ. Реакция пробуждения ЭЭГ на слуховую стимуляцию и на электрическую стимуляцию мезенцефалической ретикулярной формации, заднего гипоталамуса и центрально-медиального таламуса значительно подавлена. Фотологическая реакция на световой стимул в зрительной коре также подавляется нитразепамом. Однако этазолам оказался более потентным. Нитразепам увеличивает медленноволновой поверхностный сон (SWLS) в зависимости от дозы, одновременно подавляя глубокие стадии сна. Меньше времени тратится на стадиях 3 и 4, которые являются стадиями глубокого сна, при использовании бензодиазепинов, таких как нитразепам. Подавление глубоких стадий сна бензодиазепинами может быть особенно проблематичным для пожилых людей, поскольку они естественным образом проводят меньше времени в глубоком сне.

Фармакокинетика

Нитразепам в значительной степени связывается с белками плазмы. Бензодиазепины, такие как нитразепам, липофильны и обладают высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер. Время достижения максимальной концентрации нитразепама в плазме после перорального приема составляет около 2 часов (от 0,5 до 5 часов). Период полувыведения нитразепама составляет от 16,5 до 48,3 часов. У молодых людей период полувыведения нитразепама составляет примерно 29 часов, а у пожилых – значительно более длительный, около 40 часов. Как низкие (5 мг), так и высокие (10 мг) дозы нитразепама значительно повышают уровень гормона роста у людей. Период полувыведения нитразепама в спинномозговой жидкости, равный 68 часам, свидетельствует об очень медленном выведении нитразепама из спинномозговой жидкости. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на скорость всасывания нитразепама и его биодоступность. Следовательно, нитразепам можно принимать как с пищей, так и без нее.

Передозировка

Передозировка нитразепамом может привести к типичным симптомам передозировки бензодиазепинами, включая интоксикацию, нарушение координации и невнятную речь. В тяжелых случаях передозировка может прогрессировать до коматозного состояния с риском летального исхода. Вероятность передозировки нитразепамом значительно возрастает при его злоупотреблении в сочетании с опиоидами, что было показано в обзоре случаев смерти лиц, употреблявших опиоид бупренорфин. Нитробензодиазепины, такие как нитразепам, могут вызывать серьезные неврологические последствия. Передозировка нитразепамом связана с высоким процентом врожденных аномалий (30% случаев рождения). Большинство врожденных аномалий представляли собой легкие деформации. Тяжелая передозировка нитразепамом, приводящая к коме, вызывает удлинение центрального соматосенсорного времени проводимости (ЦСПВ) после стимуляции срединного нерва и расщепление волны N20. Звуково вызванные потенциалы ствола мозга демонстрируют задержку межпиковых латентностей (МПЛ) I–III, III–V и I–V. Таким образом, токсические передозировки нитразепамом приводят к увеличению ЦСПВ и МПЛ. Кома с альфа-ритмом может быть признаком передозировки нитразепамом, при этом альфа-ритмы наиболее выражены в лобных и центральных областях мозга. Бензодиазепины были замешаны в 39% случаев самоубийств, связанных с отравлением лекарственными препаратами, в Швеции, причем нитразепам и флунитразепам составляли 90% случаев самоубийств, связанных с бензодиазепинами, среди пожилых людей за период в 2 десятилетия. В трех четвертях случаев смерть наступила в результате утопления, как правило, в ванне. В данном обзоре шведских свидетельств о смерти бензодиазепины были основным классом препаратов, используемых при самоубийствах. В 72% случаев бензодиазепины были единственным употребленным препаратом. Следовательно, бензодиазепины, и в частности нитразепам и флунитразепам, следует назначать с осторожностью пожилым пациентам. В образце мозга умершего после отравления нитразепамом были обнаружены высокие концентрации нитразепама и его метаболита. В ретроспективном исследовании смертей в Швеции, когда бензодиазепины были причастны к смерти, нитразепам и флунитразепам были наиболее часто вовлекаемыми бензодиазепинами. Бензодиазепины были фактором во всех случаях смерти, связанных с наркотической зависимостью, в данном исследовании причин смерти. В Швеции нитразепам и флунитразепам значительно чаще были связаны со смертями, связанными с самоубийством, чем с естественными причинами. В четырех случаях бензодиазепины были единственной причиной смерти. В Австралии нитразепам и темазепам были наиболее часто выявляемыми бензодиазепинами при смерти от передозировки. В трети случаев бензодиазепины были единственной причиной смерти. Люди с хроническими заболеваниями гораздо более уязвимы к смертельной передозировке нитразепамом, поскольку летальные дозы могут быть относительно низкими для этой категории пациентов.

Синтез

Реакция 2-амино-5-нитробензофенона (1) с бромацетилбромидом приводит к образованию амида 2. Циклизация в жидком аммиаке дает нитразепам (3). Более простым способом, диазепинон (4) можно непосредственно нитровать в более реакционном положении C7, используя нитрат калия в серной кислоте.