Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адамда кездесетін ақуыз
Protein found in humans
1-типті комплемент рецепторы (CR1), сондай-ақ C3b/C4b рецепторы немесе CD35 (дифференциация кластері 35) деп те аталады, адамда CR1 генімен кодталатын ақуыз. Бұл ген комплементтің белсенділігін реттеушілер (RCA) отбасының мүшесі болып табылады және 1-хромосоманың «RCA кластері» аймағында орналасқан. Ген эритроциттерде, лейкоциттерде, гломерулярлық подциттерде, гиалоциттерде және селезеңкінің фолликулярлық дендриттік жасушаларында табылған мономерлік, бір рет өтетін I типті мембраналық гликопротеинды кодтайды. Кнопстың қан тобы жүйесі – бұл осы ақуызда орналасқан антигендер жүйесі. Ақуыз, белсендірілген комплементке ие бөлшектер мен иммундық кешендерге жасушаның байланысуын қамтамасыз етеді. Осы ақуыздың экспрессиясының төмендеуі және/немесе оның геніндегі мутациялар өт қабығының карциномасымен, мезангиокапиллярлық гломерулонефритпен, жүйелік қызыл жегімен және саркоидозбен байланысты. Бұл гендегі мутациялар Plasmodium falciparum росеттесінің азаюымен байланысты, бұл ауыр малярияға қарсы қорғаныс береді. Әртүрлі изоформаларды кодтайтын аллельге-спецификалық сплайс варианттары сипатталған. Секрецияланатын формасын қоса, аллельге-спецификалық қосымша изоформалар сипатталған, бірақ толық сипатталмаған. Егешқұйрықтарда CR1 – комплемент рецепторы 2 (CR2) генінің балама сплайс варианттарының бірі. Бұл геннің кейбір аллельдері кейінірек басталатын Альцгеймер ауруының даму қаупінің жоғарылауымен статистикалық байланысты.
Complement receptor type 1 (CR1) also known as C3b/C4b receptor or CD35 (cluster of differentiation 35) is a protein that in humans is encoded by the CR1 gene. This gene is a member of the regulators of complement activation (RCA) family and is located in the 'cluster RCA' region of chromosome 1. The gene encodes a monomeric single pass type I membrane glycoprotein found on erythrocytes, leukocytes, glomerular podocytes, hyalocytes, and splenic follicular dendritic cells. The Knops blood group system is a system of antigens located on this protein. The protein mediates cellular binding to particles and immune complexes that have activated complement. Decreases in expression of this protein and/or mutations in its gene have been associated with gallbladder carcinomas, mesangiocapillary glomerulonephritis, systemic lupus erythematosus and sarcoidosis. Mutations in this gene have also been associated with a reduction in Plasmodium falciparum rosetting, conferring protection against severe malaria. Alternate allele specific splice variants, encoding different isoforms, have been characterized. Additional allele specific isoforms, including a secreted form, have been described but have not been fully characterized. In mice, CR1 is an alternatively spliced variant of the complement receptor 2 (CR2) gene. Certain alleles of this gene have been statistically associated with an increased risk of developing late onset Alzheimer's disease.
Гендер құрылымы мен изоформалары
Субпримат сүтқоректілердің каноникалық Cr2/CD21 гені екі типтегі комплемент рецепторларын (CR1, шамамен 200 кДа; CR2, шамамен 145 кДа) альтернативті мРНҚ тізбектелуі арқылы шығарады. Егеуқұйрықтың Cr2 генінде 25 экзон бар; ортақ бірінші экзон CR1 және CR2 кодтайтын транскрипттерде сәйкесінше 2-ші және 9-шы экзондарға тізбектеледі. 4224 нуклеотидтен тұратын ашық оқу фреймі CR1 ұзын изоформасын кодтайды; бұл шамамен 60 амин қышқылынан тұратын 21 қысқа консенсус қайталануын (SCR) қамтитын 1408 амин қышқылынан тұратын ақуыз болып болжанады, сондай-ақ трансмембраналық және цитоплазмалық аймақтар да бар. CR2 изоформасы (1032 амин қышқылы) SCR1-6 кодтайтын 2–8 экзондары жоқ қысқа транскриптпен (3096 кодтаушы нуклеотид) кодталады. Егеуқұйрықтың В-жасушаларындағы CR1 және CR2 кешендері CD19, CD81 және fragilis/Ifitm (LEU13-тің егеуқұйрықтық эквиваленттері) ақуыздарын қамтитын қосымша белсендіру кешенін құрайды. Приматтардың комплемент рецепторы 2 (CR2) гені тек кішірек изоформаны, CR2-ні шығарады; примат CR1, субприматтардағы Cr2-ден алынған CR1-дің көптеген құрылымдық домендерін және болжамды функцияларын қайталайды, ол ерекше CR1 генімен кодталады (көрініп тұрғаны, субприматтардың Crry генінен туындаған). Cr2 генінен алынған CR1 және CR2 изоформалары бірдей C-терминалдық тізбекке ие, сондықтан CD19-мен байланысу және CD19 арқылы белсендіру эквивалентті болуы керек. CR1 C4b және C3b кешендеріне, ал CR2 (егеуқұйрықтық және адам) C3dg байланысқан кешендеріне байланысады. CR1, негізінен фолликулярлық дендриттік жасушалар өндіретін беттік ақуыз, түйіндік орталықтың тиісті түрде белсендірілген В-жасушаларын қалыптастыру және бактериялық инфекцияға қарсы антиденелік жауаптар үшін маңызды болып көрінеді. Адамның CR1 генінің (CR1*1) ең көп таралған аллельдік нұсқасы 133 кб-қа созылатын 38 экзоннан тұрады, ол 220 кДа болжанған молекулалық салмағы бар 2039 амин қышқылынан тұратын ақуызды кодтайды. Ірі ендірулер мен жоюлар төрт құрылымдық түрлі генге жол ашты және кейбір аллельдер 160 кб-ға дейін және 9 қосымша экзонға дейін созылуы мүмкін. Транскрипцияның басталу орны ATG кодонынан 111 бп жоғары картаға түсірілді және 29 бп жоғарыда тағы бір мүмкін басталу орны бар. Промотор аймағында анық TATA қорабы жоқ. Ген негізінен эритроциттерде, моноциттерде, нейтрофилдерде және В-жасушаларында экспрессияланады, сонымен қатар кейбір Т-лимфоциттерде, маст жасушаларында және гломерулярлық подциттерде де кездеседі.
The canonical Cr2/CD21 gene of subprimate mammals produces two types of complement receptor (CR1, ca. 200 kDa; CR2, ca. 145 kDa) via alternative mRNA splicing. The murine Cr2 gene contains 25 exons; a common first exon is spliced to exon 2 and to exon 9 in transcripts encoding CR1 and CR2, respectively. A transcript with an open reading frame of 4,224 nucleotides encodes the long isoform, CR1; this is predicted to be a protein of 1,408 amino acids that includes 21 short consensus repeats (SCR) of ca. 60 amino acids each, plus transmembrane and cytoplasmic regions. Isoform CR2 (1,032 amino acids) is encoded by a shorter transcript (3,096 coding nucleotides) that lacks exons 2–8 encoding SCR1 6. CR1 and CR2 on murine B cells form complexes with a co accessory activation complex containing CD19, CD81, and the fragilis/Ifitm (murine equivalents of LEU13) proteins. The complement receptor 2 (CR2) gene of primates produces only the smaller isoform, CR2; primate CR1, which recapitulates many of the structural domains and presumed functions of Cr2 derived CR1 in subprimates, is encoded by a distinct CR1 gene (apparently derived from the gene Crry of subprimates). Isoforms CR1 and CR2 derived from the Cr2 gene possess the same C terminal sequence, such that association with and activation through CD19 should be equivalent. CR1 can bind to C4b and C3b complexes, whereas CR2 (murine and human) binds to C3dg bound complexes. CR1, a surface protein produced primarily by follicular dendritic cells, appears to be critical for generation of appropriately activated B cells of the germinal centre and for mature antibody responses to bacterial infection. The most common allelic variant of the human CR1 gene (CR1*1) is composed of 38 exons spanning 133kb encoding a protein of 2,039 amino acids with a predicted molecular weight of 220 kDa. Large insertions and deletions have given rise to four structurally variant genes and some alleles may extend up to 160 kb and 9 additional exons. The transcription start site has been mapped to 111 bp upstream of the translation initiation codon ATG and there is another possible start site 29 bp further upstream. The promoter region lacks a distinct TATA box sequence. The gene is expressed principally on erythrocytes, monocytes, neutrophils and B cells but is also present on some T lymphocytes, mast cells and glomerular podocytes.
Құрылымы
Кодталған белоктың 47 аминқышқылынан тұратын сигналдық пептиді, 1930 қалдықтан тұратын жасушадан тыс домен, 25 қалдықтан тұратын трансмембраналық домен және 43 аминқышқылынан тұратын C-терминалды цитоплазмалық аймағы бар. Жетекші тізбек және 5' трансляцияланбаған аймақ бір экзонда орналасқан. 25 потенциалды N-гликозилдеу орындары бар CR1-дің үлкен жасушадан тыс доменін 30 қысқа консенсус қайталамасына (SCR) (сонымен қатар комплементті бақылау белоктарының қайталамалары (CCP) немесе суши домендері деп те аталады) бөлуге болады, олардың әрқайсысы 60-тан 70 аминқышқылынан тұрады. SCR-лер арасындағы тізбектік гомология 60-99% аралығында. Трансмембраналық аймақ 2 экзонмен, ал цитоплазмалық домен және 3' трансляцияланбаған аймақтар екі жеке экзонмен кодталады. 30-ға жуық SCR-лер әрқайсысы шамамен 45 кДа ақуызды кодтайтын және A, B, C және D деп аталатын ұзақ гомологтық қайталамалар (LHR) деп аталатын төрт ұзын аймаққа топтастырылады. Бірінші үш LHR-де жеті SCR бар, ал LHR D-де 9 немесе одан көп. Әрбір LHR 8 экзоннан тұрады және LHR ішінде SCR 1, 5 және 7 әрқайсысы бір экзонмен, SCR 2 және 6 әрқайсысы 2 экзонмен, ал SCR 3 және 4 бір экзонмен кодталады. LHR тең емес кроссинговер нәтижесінде пайда болған сияқты, ал LHR B-ге әкелген оқиға LHR A немесе C-нің төртінші экзонында болған болуы мүмкін. Бүгінгі күнге дейін SCR 15–16, 16 және 16–17 атомдық құрылымдары анықталды.
The encoded protein has a 47 amino acid signal peptide, an extracellular domain of 1930 residues, a 25 residue transmembrane domain and a 43 amino acid C terminal cytoplasmic region. The leader sequence and 5' untranslated region are contained in one exon. The large extracellular domain of CR1, which has 25 potential N glycosylation sites, can be divided into 30 short consensus repeats (SCRs) (also known as complement control protein repeats (CCPs) or sushi domains), each having 60 to 70 amino acids. The sequence homology between SCRs ranges between 60 and 99 percent. The transmembrane region is encoded by 2 exons and the cytoplasmic domain and the 3' untranslated regions are coded for by two separate exons. The 30 or so SCRs are further grouped into four longer regions termed long homologous repeats (LHRs) each encoding approximately 45 kDa of protein and designated LHR A, B, C, and D. The first three have seven SCRs while LHR D has 9 or more. Each LHR is composed of 8 exons and within an LHR, SCR 1, 5, and 7 are each encoded by a single exon, SCR 2 and 6 are each encoded by 2 exons, and a single exon codes for SCR 3 and 4. The LHR seem to have arisen as a result of unequal crossing over and the event that gave rise to LHR B seems to have occurred within the fourth exon of either LHR A or –C. To date the atomic structure have been solved for SCRs 15–16, 16 & 16–17.
Аллельдер
Адамның төрт белгілі аллелі 190 кДа, 220 кДа, 250 кДа және 280 кДа молекулалық салмағы бар ақуыздарды кодтайды. Адам емес приматтарда әртүрлі өлшемді варианттар (55–220 кДа) және адам емес эритроциттерде экспрессияланатын қысқа (55–70 кДа) формаларды кодтайтын ішінара аминотерминалдық дупликация (CR1 сияқты ген) табылады. Бұл қысқа CR1 формаларының кейбіреулері гликозилфосфатидилинозитолға (GPI) бекітілген, олар эритроциттерде экспрессияланады, ал 220 кДа CR1 формасы моноциттерде экспрессияланады. Қайталануларды қамтитын ген приматтарда жоғары сақталған, бұл қайталанулардың комплементті байланыстыру қабілетімен байланысты болуы мүмкін. LHR A комплемент компоненті C4b-ге басымдықпен байланысады: LHR B және LHR C C3b-ге, сондай-ақ, аффинитеті төмен болса да, C4b-ге байланысады. Қызығы, адамның CR1 генінде ерекше ақуыз конформациясы байқалады, бірақ осы тұжырымның маңызы әлі анық емес. Нормальды адамдардың эритроциттеріндегі комплемент рецепторы 1 (CR1) молекулаларының орташа саны клеткаға 100–1000 молекула аралығында болады. Екі кодоминантты аллель бар – біреуі жоғары, екіншісі төмен экспрессияны анықтайды. Гомозиготтар арасындағы айырмашылық 10–20 есе, ал гетерозиготтарда әдетте эритроциттерде 500–600 көшірме болады. Бұл екі аллель еуропалық және африкалық популяциялардың бөлінуіне дейін пайда болған болуы мүмкін.
Four known human alleles encode proteins with predicted molecular weights of 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa and 280 kDa. Multiple size variants (55–220 kDa) are also found among non human primates and a partial amino terminal duplication (CR1 like gene) that encodes the short (55–70 kDa) forms expressed on non human erythrocytes. These short CR1 forms, some of which are glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchored, are expressed on erythrocytes and the 220 kDa CR1 form is expressed on monocytes. The gene including the repeats is highly conserved in primates possibly because of the ability of the repeats to bind complement. LHR A binds preferentially to the complement component C4b: LHR B and LHR C bind to C3b and also, albeit with a lower affinity, to C4b. Curiously the human CR1 gene appears to have an unusual protein conformation but the significance of this finding is not clear. The mean number of complement receptor 1 (CR1) molecules on erythrocytes in normal individuals lies within the range of 100–1000 molecules per cell. Two codominant alleles exist – one controlling high and the other low expression. Homozygotes differ by a factor of 10–20: heterozygotes typically have 500–600 copies per erythrocyte. These two alleles appear to have originated before the divergence of the European and African populations.
Розетка
Plasmodium falciparum эритроциттерінің мембраналық протеин 1 (PfEMP1) жұқпаған эритроциттермен өзара әрекеттеседі. Бұл "жабысқақтық", розетка деп аталады, және паразиттің көкбауыр мен бауырда жойылмау үшін микроқан тамырларында жасырыну стратегиясы деп саналады. Эритроциттердің розетка жасауы микрокапиллярлардағы қан ағынының тоқырауына себеп болады. PfEMP1 мен жұқпаған эритроциттердегі 1-типті комплемент рецепторының функционалдық учаскесі арасында тікелей өзара әрекеттесу болады.
Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) interacts with uninfected erythrocytes. This 'stickiness', known as rosetting, is believed to be a strategy used by the parasite to remain sequestered in the microvasculature to avoid destruction in the spleen and liver. Erythrocyte rosetting causes obstruction of the blood flow in microcapillaries. There is a direct interaction between PfEMP1 and a functional site of complement receptor type 1 on uninfected erythrocytes.