Клиниктік сынақтардағы аралық белгілер және олардың маңызы
Surrogate endpoint
Кліникалық тәжірибелердегі аралық көрсеткіштер – нақты клиникалық нәтижелермен байланысты, бірақ тікелей дәлелдемесі жоқ өлшемдер. Зерттеулерде қолданылады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Клиникалық сынақтарда суррогаттық соқыр көрсеткіш (немесе суррогаттық маркер) – нақты емнің әсерін өлшейтін, нақты клиникалық соқыр көрсеткішпен сәйкес келуі мүмкін, бірақ міндетті түрде кепілдік берілген байланысы жоқ өлшем. Ұлттық денсаулық сақтау институттары (АҚШ) суррогаттық соқыр көрсеткішті «клиникалық соқыр көрсеткіштің орнын басатын биомаркер» деп анықтайды. Суррогаттық маркерлер негізгі соқыр көрсеткіш қанағаттандырмас болғанда (мысалы, өлім) немесе оқиғалар саны өте аз болғанда қолданылады, бұл статистикалық маңызды соқыр көрсеткіштер санын жинауға арналған клиникалық сынақты жүргізуді қиын етеді. FDA және басқа да реттеуші органдар суррогаттық маркерге тікелей клиникалық пайданы көрсететін клиникалық сынақтардан алынған деректерді көбінесе қабылдайды. Суррогаттық соқыр көрсеткіштерді әртүрлі әдістермен алуға болады, мысалы, мінез-құлық немесе танымдық бағалар, сондай-ақ электроэнцефалографиядан (qEEG), МРТ, ПЭТ немесе биохимиялық биомаркерлерден. Сәйкестік суррогатты жасамайды. Нәтиже шынайы клиникалық нәтижемен сәйкес болса, оны жарамды суррогаттық соқыр көрсеткіш ретінде қолдануға болады (яғни, шынайы клиникалық нәтижеге алмастыру) деген жалпы қате түсінік бар. Алайда, мұндай алмастыруды дұрыс негіздеу үшін араласудың суррогаттық соқыр көрсеткішке әсері клиникалық нәтижеге әсерін болжауы керек: бұл сәйкестіктен әлдеқайда күшті талап. Бұл контексте Прентис критерийлері термині қолданылады. «Суррогат» термині соқыр көрсеткіштерді сипаттауда қолданылмауы тиіс. Оның орнына нәтижелер мен түсіндірмелерді бағаланатын айнымалының ерекше сипаты мен санатын көрсететін терминдермен жасау керек. Клиникалық сынақтың суррогаттық соқыр көрсеткіші – пациенттің қалай сезінуін, жұмыс істеуін немесе тіршілік етуін тікелей өлшейтін клиникалық маңызды соқыр көрсеткіштің орнына қолданылатын зертханалық өлшеу немесе физикалық белгі. Суррогаттық соқыр көрсеткіште терапияның әсерінен туындаған өзгерістер клиникалық маңызды соқыр көрсеткіштегі өзгерістерді көрсетеді деп күтіледі.
In clinical trials, a surrogate endpoint (or surrogate marker) is a measure of effect of a specific treatment that may correlate with a real clinical endpoint but does not necessarily have a guaranteed relationship. The National Institutes of Health (USA) defines surrogate endpoint as "a biomarker intended to substitute for a clinical endpoint". Surrogate markers are used when the primary endpoint is undesired (e. g., death), or when the number of events is very small, thus making it impractical to conduct a clinical trial to gather a statistically significant number of endpoints. The FDA and other regulatory agencies will often accept evidence from clinical trials that show a direct clinical benefit to surrogate markers. Surrogate endpoints can be obtained from different modalities, such as, behavioural or cognitive scores, or biomarkers from Electroencephalography (qEEG), MRI, PET, or biochemical biomarkers. A correlate does not make a surrogate. It is a common misconception that if an outcome is a correlate (that is, correlated with the true clinical outcome) it can be used as a valid surrogate endpoint (that is, a replacement for the true clinical outcome). However, proper justification for such replacement requires that the effect of the intervention on the surrogate endpoint predicts the effect on the clinical outcome: a much stronger condition than correlation. In this context, the term Prentice criteria is used. The term "surrogate" should not be used in describing endpoints. Instead, descriptions of results and interpretations should be formulated in terms that designate the specific nature and category of variable assessed. A surrogate endpoint of a clinical trial is a laboratory measurement or a physical sign used as a substitute for a clinically meaningful endpoint that measures directly how a patient feels, functions or survives. Changes induced by a therapy on a surrogate endpoint are expected to reflect changes in a clinically meaningful endpoint.
Жүрек- қан тамырлары аурулары
Көбінесе қолданылатын мысал – холестерин. Холестериннің жоғары деңгейі жүрек ауруының ықтималдығын арттырғанымен, бұл байланыс тура емес. Көптеген адамдар қалыпты холестерин деңгейімен жүрек ауруына шалдығады, ал холестерині жоғары адамдардың арасында мұндай жағдайлар болмайды. "Жүрек ауруынан өлім" – қызығушылық тудыратын соңғы нәтиже, ал "холестерин" – оның орнына қолданылатын көрсеткіш. Клиникалық сынақтар симвастатиннің (мысалы, Zocor) холестерин деңгейін төмендетуде тиімді екенін көрсетуі мүмкін, бірақ симвастатин өлімді алдын алатынын тікелей дәлелдемейді. Zocor-дың жүрек-қан тамырлары ауруларын азайтудағы тиімділігі оның қолданысқа енгізілгеннен кейін бес жыл өткен соң ғана расталды, және ол тек екіншілік алдын алу үшін ғана қолданылды. Басқа бір жағдайда AstraZeneca росувастатинды (Crestor) нақты нәтижелерді ұсынбастан, тек суррогаттық нәтижелерге сүйеніп сатқаны үшін айыпталды. Компания росувастатиннің осы кластағы басқа препараттарға қарағанда үлкен пациенттер тобында сынақтан өткенін және оның әсері басқа статинмен салыстырылуы керек деп мәлімдеді.
A commonly used example is cholesterol. While elevated cholesterol levels increase the likelihood for heart disease, the relationship is not linear many people with normal cholesterol develop heart disease, and many with high cholesterol do not. "Death from heart disease" is the endpoint of interest, but "cholesterol" is the surrogate marker. A clinical trial may show that a particular drug (for example, simvastatin (Zocor)) is effective in reducing cholesterol, without showing directly that simvastatin prevents death. Proof of Zocor's efficacy in reducing cardiovascular disease was only presented five years after its original introduction, and then only for secondary prevention. In another case, AstraZeneca was accused of marketing rosuvastatin (Crestor) without providing hard endpoint data, relying instead on surrogate endpoints. The company countered that rosuvastatin had been tested on larger groups of patients than any other drug in the class, and that its effects should be comparable to the other statins.
Қатерлі ісік
Прогрессиясыз өмір сүру онкологиядағы маңызды мысалдың бірі болып табылады. Прогрессиясыз өмір сүру көрсеткіші негізінде мақұлданған қатерлі ісікке қарсы препараттардың кейінгі зерттеулерде жалпы өмір сүру көрсеткішін жақсартпаған жағдайлары кездеседі. Сүт безі қатерлі ісігінде Бевацизумаб (Авастин) бастапқыда Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасынан мақұлдау алған, бірақ кейіннен лицензиясы алынып тасталды. Науқасқа бағытталған, нақтырақ қорытындылар, мысалы, жалпы емдеудің тиімділігі сияқты, маңыздырақ балама ұсынуы мүмкін.
Progression Free Survival is a prominent example in Oncology contexts. There are examples of cancer drugs approved on the basis of progression free survival failed to show subsequent improvements in overall survival in subsequent studies. In breast cancer, Bevacizumab (Avastin) initially gained approval from the Food and Drug Administration, but subsequently had its license revoked. More patient focused surrogate endpoints may offer a more meaningful alternative such as Overall Treatment Utility.
Жұқпалы аурулар
АИТВ/ЖИТС медицинасында CD4 саны және вирустық жүктеме клиникалық сынақтарда дәрілерді мақұлдау үшін суррогаттық маркерлер ретінде қолданылады. С гепатитінде "Тұрақты вирустық жауап" суррогаттық соңғы нүктесі тікелей әсер ететін вирустық қарсы препараттар деп аталатын қымбат препараттарды мақұлдау үшін пайдаланылған. Осы суррогаттық соңғы нүктенің клиникалық нәтижелерді болжау үшін жарамдылығы күмәнді. Бірнеше вакциналар (антракс, гепатит А және т.б.) үшін қандағы анықталатын антиденелерді тудыру вакцинаның тиімділігінің суррогаттық маркері ретінде қолданылады, себебі адамдарды нақты патогенге ұшырату этикалық емес деп есептеледі.
In HIV/AIDS medicine, CD4 counts and viral loads are used as surrogate markers for drug approval for clinical trials. In hepatitis C medicine, the surrogate endpoint "Sustained Virological Response" has been used for the approval of expensive drugs known as Direct Acting Antivirals. The validity of this surrogate endpoint for predicting clinical outcomes has been challenged. For several vaccines (anthrax, hepatitis A, etc), the induction of detectable antibodies in blood is used as a surrogate marker for vaccine effectiveness, as exposure of individuals to an actual pathogen is considered unethical.
Альцгеймер ауруы
Жақында жүргізілген зерттеу плазмалық биомаркерлердің Альцгеймер ауруының (АА) клиникалық сынақтарында суррогаттық биомаркерлер ретінде қолданылу мүмкіндігін көрсетті. Атап айтқанда, бұл зерттеу плазмадағы p-tau181 деңгейін клиникалық белгілері жоқ АА-мен ауыратын адамдарға бағытталған, кең ауқымды халық арасындағы шараларды бақылау үшін пайдалануға болатынын көрсетті.
A recent study showed that plasma biomarkers have the potential to be used as surrogate biomarkers in Alzheimer's disease (AD) clinical trials. More specifically, this study demonstrated that plasma p tau181 could potentially be used to monitor large scale population interventions targeting preclinical AD individuals.
Сын
Бірнеше жағдайда суррогаттық маркерлерді пайдалана отырып жүргізілген зерттеулер белгілі бір емнің тиімділігін көрсеткен, бірақ кейіннен нақты нәтижелерді қарастырған қайталама зерттеулер тиімділік көрсетпеген, тіпті зиян келтірген. 2021 жылы FDA Адухелм деп аталатын Альцгеймер ауруына арналған дәріні мақұлдағаны үшін қатты сынға ұшырады, себебі мақұлдауға негіз болған суррогаттық көрсеткіш кейіннен жалған деректерге негізделгені анықталды.
There have been a number of instances when studies using surrogate markers have been used to show benefit from a particular treatment, but later, a repeat study looking at endpoints has not shown a benefit, or has even shown a harm. In 2021, the FDA came under heavy criticism for the approval of an alzheimer's drug called Aduhelm based on a surrogate endpoint that was later shown to be based on fraudulent data.