Введение

В клинических испытаниях суррогатная конечная точка (или суррогатный маркер) является показателем эффекта конкретного лечения, который может быть связан с реальной клинической конечной точкой, но не обязательно имеет гарантированную взаимосвязь. Национальный институт здравоохранения (США) определяет суррогатную конечную точку как «биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки». Суррогатные маркеры используются, когда первичная конечная точка нежелательна (например, смерть) или когда количество событий слишком мало, что делает нецелесообразным проведение клинического исследования для получения статистически значимого числа конечных точек. FDA и другие регулирующие органы часто принимают доказательства из клинических испытаний, демонстрирующие прямое клиническое преимущество, связанное с суррогатными маркерами. Суррогатные конечные точки могут быть получены с использованием различных методов, таких как поведенческие или когнитивные оценки, или биомаркеры, полученные с помощью электроэнцефалографии (qEEG), МРТ, ПЭТ или биохимических анализов. Связь не делает показатель суррогатным. Распространено заблуждение, что если результат является коррелятом (то есть связан с истинным клиническим результатом), его можно использовать в качестве валидной суррогатной конечной точки (то есть замены истинного клинического результата). Однако для обоснования такой замены необходимо, чтобы эффект вмешательства на суррогатную конечную точку предсказывал эффект на клинический исход: это гораздо более строгое условие, чем простая корреляция. В этом контексте используются «критерии Прентиса». Термин «суррогат» не следует использовать при описании конечных точек. Вместо этого описания результатов и интерпретации должны быть сформулированы таким образом, чтобы отражать конкретный характер и категорию оцениваемой переменной. Суррогатная конечная точка клинического исследования – это лабораторный показатель или физический признак, используемый в качестве замены клинически значимой конечной точки, которая напрямую измеряет самочувствие, функциональность или выживаемость пациента. Изменения, вызванные терапией в суррогатных конечных точках, должны отражать изменения в клинически значимых конечных точках.

Сердечно-сосудистые заболевания

Обычно в качестве примера приводится холестерин. Хотя повышенный уровень холестерина увеличивает риск сердечных заболеваний, эта связь не является линейной: у многих людей с нормальным уровнем холестерина развивается сердечная болезнь, а у многих с высоким уровнем – нет. "Смерть от сердечных заболеваний" – это интересующая нас конечная точка, а "холестерин" – суррогатный маркер. Клиническое исследование может показать, что определенный препарат (например, симвастатин (Zocor)) эффективен в снижении уровня холестерина, но не доказывать напрямую, что симвастатин предотвращает смерть. Доказательства эффективности Zocor в снижении сердечно-сосудистых заболеваний были представлены лишь через пять лет после его первоначального появления на рынке, и только в отношении вторичной профилактики. В другом случае компанию AstraZeneca обвинили в продвижении росувастатина (Crestor) без предоставления данных о реальных конечных точках, опираясь лишь на суррогатные. Компания парировала, что росувастатин был протестирован на более крупных группах пациентов, чем любой другой препарат этого класса, и что его эффекты должны быть сопоставимы с эффектами других статинов.

Рак

Прогрессирование свободного выживания является ярким примером в онкологии. Известны случаи, когда противораковые препараты, одобренные на основании выживаемости без прогрессирования, в последующих исследованиях не продемонстрировали улучшения общей выживаемости. В частности, при раке молочной железы препарат Бевацизумаб (Авастин) первоначально получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, но впоследствии его лицензия была отозвана. Более ориентированные на пациента суррогатные конечные точки, такие как общая польза от лечения, могут предложить более значимую альтернативу.

Инфекционные болезни

В медицине при лечении ВИЧ/СПИДа количество клеток CD4 и вирусная нагрузка используются как суррогатные маркеры для одобрения лекарственных препаратов в клинических исследованиях. В терапии гепатита С суррогатной конечной точкой "Устойчивый вирусологический ответ" служила для одобрения дорогостоящих препаратов, известных как противовирусные средства прямого действия. Обоснованность использования этой суррогатной конечной точки для прогнозирования клинических исходов подвергалась сомнению. Для ряда вакцин (против сибирской язвы, гепатита А и др.) индукция обнаруживаемых антител в крови используется как суррогатный маркер эффективности вакцины, поскольку подвергать людей воздействию реального патогена считается неэтичным.

Болезнь Альцгеймера

Недавнее исследование показало, что плазменные биомаркеры обладают потенциалом для использования в качестве суррогатных биомаркеров в клинических испытаниях болезни Альцгеймера (АД). В частности, это исследование продемонстрировало, что плазменный p-тау181 потенциально может быть использован для мониторинга широкомасштабных вмешательств, направленных на людей на доклинической стадии АД.

Критика

Бывали случаи, когда исследования с использованием суррогатных маркеров демонстрировали эффективность определенного лечения, но последующие исследования, оценивающие клинически значимые исходы, не подтверждали эту пользу, а иногда даже выявляли вред. В 2021 году FDA подверглось серьезной критике за одобрение препарата от болезни Альцгеймера под названием Aduhelm, основываясь на суррогатном показателе, который впоследствии оказался основанным на сфальсифицированных данных.