4-Гидроксиноненаль: Қасиеттері, әсері және аурулардағы ролі
4-Hydroxynonenal
4-Гидроксиноненал (4 HNE): липидтік тотығудың негізгі өнімі, жасуша стресінің көрсеткіші. Жасуша сигналдау жолдарындағы рөлі зерттелді. Биологиялық маңызы зор.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
4 Гидроксиноненал немесе 4 гидрокси-2E-ноненал немесе 4 гидрокси-2-ноненал немесе 4 HNE немесе HNE, (|C9H16O2|auto=1), – жасушаларда липидтердің пероксидтелуі нәтижесінде түзілетін α,β қанықпаған гидроксиалкенал. 4 HNE – осы процесте түзілетін негізгі α,β қанықпаған гидроксиалкенал. Бұл түссіз май. Ол жануарлар тіндерінде, сондай-ақ липидтердің пероксидтелу тізбектік реакциясының күшеюіне және стрестік жағдайлардың артуына байланысты окис стресі кезінде жоғары концентрацияда кездеседі. 4 HNE жасушалық цикл оқиғаларынан жасушалық адгезияға дейінгі түрлі жолдарда жасушалық сигналдарды беруде маңызды рөл атқарады деп саналады. 4 Гидроксиноненалды алғаш рет анықтаған және сипаттаған Эстербауэр және авторлар тобы, сондай-ақ осы қосылысты синтетикалық жолмен алған. Бұл тақырып содан бері көптеген еңбектерде қарастырылған, ал бір дереккөз бұл қосылысты "көптеген мүмкіндіктері бар ең көп зерттелген LPO (липид пероксидациясы) өнімі" деп сипаттайды.
4 Hydroxynonenal, or 4 hydroxy 2E nonenal or 4 hydroxy 2 nonenal or 4 HNE or HNE, (|C9H16O2|auto=1), is an α,β unsaturated hydroxyalkenal that is produced by lipid peroxidation in cells. 4 HNE is the primary α,β unsaturated hydroxyalkenal formed in this process. It is a colorless oil. It is found throughout animal tissues, and in higher quantities during oxidative stress due to the increase in the lipid peroxidation chain reaction, due to the increase in stress events. 4 HNE has been hypothesized to play a key role in cell signal transduction, in a variety of pathways from cell cycle events to cellular adhesion. Early identification and characterization of 4 hydroxynonenal was reported by Esterbauer, et al., who also obtained the same compound synthetically. The topic has since been often reviewed, and one source describes the compound as "the most studied LPO (lipid peroxidation) product with pleiotropic capabilities".
Синтез
4-Гидроксиноненал арахидон және линол қышқылдары сияқты полиқанықпаған омега-6 май қышқылдарының және олардың 15-липоксигеназа метаболиттерінің – атап айтқанда, 15-гидропероксиэйкозатетраеной және 13-гидропероксиоктадекадиеной қышқылдарының – тотығу нәтижесінде түзіледі. Бұл заттар ең көп зерттелгенімен, осы процесте басқа да оттегіленген α,β қанықпаған альдегидтер (OαβUAs) де түзіледі, олар омега-3 май қышқылдарынан да пайда болуы мүмкін, мысалы, 4-оксотранс-2-ноненал, 4-гидрокситранс-2-гексенал, 4-гидроперокситранс-2-ноненал және 4,5-эпокситранс-2-деканал.
4 Hydroxynonenal is generated in the oxidation of lipids containing polyunsaturated omega 6 fatty acids, such as arachidonic and linoleic acids, and of their 15 lipoxygenase metabolites, namely 15 hydroperoxyeicosatetraenoic and 13 hydroperoxyoctadecadienoic acids. Although they are the most studied ones, in the same process other oxygenated α,β unsaturated aldehydes (OαβUAs) are generated also, which can also come from omega 3 fatty acids, such as 4 oxo trans 2 nonenal, 4 hydroxy trans 2 hexenal, 4 hydroperoxy trans 2 nonenal and 4,5 epoxy trans 2 decenal.
Белсенді аддукттер
4 HNE цистеин, гистидин немесе лизинге бағытталған Майкл қосылысы реакциясы арқылы немесе аргининге немесе лизинге бағытталған Шифф негізінің түзілуі арқылы ақуыздарға қосылуы мүмкін. Ол 4 HNE-ден лизинге тікелей карбонил топтарын қосу арқылы төмен тығыздықты липопротеиннің тотығу модификациясымен пайда болады және соңғылары диета арқылы сіңіріледі. 1991 жылдан бері ОαβУА-лар көп назар аударып келеді, себебі олар созылмалы қабыну, нейродегенеративті аурулар, ересектердің тыныс жетіспеу синдромы, атерогенез, қант диабеті және әртүрлі қатерлі ісіктер сияқты көптеген аурулардың болу себебі ретінде қарастырылуда. 4 HNE-нің жасушалар денсаулығына екі жақты және горметикалық әсері бар сияқты: жасуша ішіндегі төменгі концентрациялар (шамамен 0,1-5 микромоляр) жасушалар үшін пайдалы болып көрінеді, олардың көбеюін, дифференциациялануын, антиоксиданттық қорғанысын және өтемалдау механизмін ынталандырады, ал жоғары концентрациялар (шамамен 10-20 микромоляр) белгілі токсикалық жолдарды тудырады, мысалы, каспаза ферменттерін индукциялау, геномдық ДНК-ның тізбектеліп ыдырауы, митохондриялардан цитохром c-ның шығуы, нәтижесінде жасуша өлімі (концентрацияға байланысты апоптоз және некроз арқылы). HNE бірнеше аурулардың патологиясымен байланысты, мысалы, Альцгеймер ауруы, катаракта, атеросклероз, қант диабеті және қатерлі ісіктер. Азық-түліктерді полиқанықпаған ацил топтарымен байыту тенденциясының артуы азық-түліктерді кейбір ОαβУА-лармен бірге байытудың ықтимал тәуекелін тудырады, бұл 2007 жылы жүргізілген зерттеулерде анықталды. Эпидемиологиялық және клиникалық зерттеулер ППҚА-ның ми дамуына әсер етуі мүмкін екенін және жүрек-қан тамырлары ауруларының емдеу және/немесе алдын алу әсерін көрсеткендіктен, нарықта ППҚА-мен байытылған азық-түліктердің саны артып келеді. Алайда, ППҚА өте тұрақсыз және оңай тотығады, сондықтан егер олар жоғарыда айтылғандай, көптеген аурулардың болу себебі ретінде қарастырылып отырған токсикалық ОαβУА-ның маңызды мөлшерін қамтыса, ППҚА қосымшаларының ең пайдалы әсерін алу мүмкін болмайды. Сондай-ақ, тамақтану және үй шаруашылығында қайта-қайта қолданылатын тамақ дайындау майларына ерекше назар аудару керек, өйткені осы процестерде ОαβУА-ның өте көп мөлшері пайда болады және олар диета арқылы оңай сіңіріледі.
4 HNE can attach to proteins via a Michael addition reaction, which can target cysteine, histidine or lysine, or through the formation of a Schiff base, which can target arginine or lysine. It is generated by the oxidative modification of low density lipoprotein through the direct addition of carbonyl groups from 4 HNE onto lysine. and from these latter can be absorbed through the diet. Since 1991, OαβUAs are receiving a great deal of attention because they are being considered as possible causal agents of numerous diseases, such as chronic inflammation, neurodegenerative diseases, adult respiratory distress syndrome, atherogenesis, diabetes and different types of cancer. There seems to be a dual and hormetic action of 4 HNE on the health of cells: lower intracellular concentrations (around 0.1 5 micromolar) seem to be beneficial to cells, promoting proliferation, differentiation, antioxidant defense and compensatory mechanism, while higher concentrations (around 10 20 micromolar) have been shown to trigger well known toxic pathways such as the induction of caspase enzymes, the laddering of genomic DNA, the release of cytochrome c from mitochondria, with the eventual outcome of cell death (through both apoptosis and necrosis, depending on concentration). HNE has been linked to the pathology of several diseases such as Alzheimer's disease, cataract, atherosclerosis, diabetes and cancer. The increasing trend to enrich foods with polyunsaturated acyl groups entails the potential risk of enriching the food with some OαβUAs at the same time, as has already been detected in some studies carried out in 2007. PUFA fortified foods available on the market have been increasing since epidemiological and clinical researches have revealed possible effects of PUFA on brain development and curative and/or preventive effects on cardiovascular disease. However, PUFA are very labile and easily oxidizable, thus the maximum beneficial effects of PUFA supplements may not be obtained if they contain significant amounts of toxic OαβUAs, which as commented on above, are being considered as possible causal agents of numerous diseases. Special attention must also be paid to cooking oils used repeatedly in catering and households because in those processes very high amounts of OαβUAs are generated and they can be easily absorbed through the diet.
Токсикация және оған байланысты реакциялар
4 HNE екі реактивті топқа ие: конъюгацияланған альдегид, C=C қос байланысы және 4-ші көміртектегі гидрокси тобы. α,β қанықпаған кетон Майкл қабылдағышы ретінде әрекет етеді, тиолдарды қосып тиоэфир адукталарын түзетіп береді. 4 HNE-ні детоксикациялау және жасушалардан шығаруға арналған ензимдердің шағын тобы бар. Бұл топқа глютатион S трансферазалары (GST), мысалы hGSTA4 және hGST5.8, альдоза редуктаза және альдегид дегидрогеназа кіреді. Бұл ферменттер HNE катализі үшін төмен Km мәніне ие және жасуша ішіндегі концентрацияны тиімді түрде бақылайды, осы ферменттердің мүмкіндігінен асып кеткенде және жасушалардың өліміне әкелетін белгілі бір шегіне дейін. Глутатион S трансферазалары hGSTA4 және hGST5.8, 4-гидроксиноненалға глютатион пептидтерін альфа-бета қанықпаған карбонилге конъюгациялық қосылу арқылы біріктіріп, суда жақсы еритін GS HNE молекуласын құрайды. Бұл конъюгациялық реакцияны жүзеге асыра алатын басқа GST-лер де бар (әсіресе альфа класындағылар), бірақ бұл басқа изоформалар әлдеқайда аз тиімді және олардың өндірісі 4 HNE пайда болуына себеп болатын стресс жағдайларында (мысалы, сутек пероксидіне, ультракүлгін сәулесіне, жылу соққысына, қатерлі ісікке қарсы препараттарға және т.б.) қоздырылмайды, екі ерекше изоформаның өндірісі сияқты. Бұл нәтиже hGSTA4 және hGST5.8 адам жасушаларында 4 HNE-ні детоксикациялау үшін, осы заттың жиналуынан туындайтын келесі әсерлерді болдырмау мақсатында арнайы бейімделгенін күшті дәлелдейді. Жануарлар моделіндегі жүрек ишемиясына қарсы қорғаныш әсерін көрсету үшін митохондриялық фермент альдегид дегидрогеназа 2 (ALDH2) белсенділігінің жоғарылауы байқалды, зерттеушілердің болжаған механизмі – 4-гидроксиноненал метаболизмі.
4 HNE has two reactive groups: the conjugated aldehyde and the C=C double bond, and the hydroxy group at carbon 4. The α,β unsaturated ketone serves as a Michael acceptor, adding thiols to give thioether adducts. A small group of enzymes are specifically suited to the detoxification and removal of 4 HNE from cells. Within this group are the glutathione S transferases (GSTs) such as hGSTA4 4 and hGST5.8, aldose reductase, and aldehyde dehydrogenase. These enzymes have low Km values for HNE catalysis and together are very efficient at controlling the intracellular concentration, up to a critical threshold amount, at which these enzymes are overwhelmed and cell death is inevitable. Glutathione S transferases hGSTA4 4 and hGST5.8 catalyze the conjugation of glutathione peptides to 4 hydroxynonenal through a conjugate addition to the alpha beta unsaturated carbonyl, forming a more water soluble molecule, GS HNE. While there are other GSTs capable of this conjugation reaction (notably in the alpha class), these other isoforms are much less efficient and their production is not induced by the stress events which cause the formation of 4 HNE (such as exposure to hydrogen peroxide, ultraviolet light, heat shock, cancer drugs, etc. ), as the production of the more specific two isoforms is. This result strongly suggests that hGSTA4 4 and hGST5.8 are specifically adapted by human cells for the purpose of detoxifying 4 HNE to abrogate the downstream effects which such a buildup would cause. Increased activity of the mitochondrial enzyme aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) has been shown to have a protective effect against cardiac ischemia in animal models, and the postulated mechanism given by the investigators was 4 hydroxynonenal metabolism.
Экспорт
GS HNE – глютатион S трансферазаның активтілігін күшті тежегіш, сондықтан физиологиялық жылдамдықпен конъюгация жүзеге асуы үшін оны жасушадан шығару қажет. Ral-мен өзара әрекеттесетін GTPазаны белсендіретін ақуыз (RLIP76, сондай-ақ Ral байланысу ақуызы 1 деп те аталады) – цитоплазмадан жасушадан тыс кеңістікке GS HNE тасымалдауға жоғары активтігі бар мембранаға байланысқан ақуыз. Бұл ақуыз адам жасушаларындағы осындай тасымалдаудың шамамен 70% құрайды, ал қалғаны көп дәріге төзімділік ақуызы 1 (MRP1) есебінен жүзеге асырылады.
GS HNE is a potent inhibitor of the activity of glutathione S transferase, and therefore must be shuttled out of the cell to allow conjugation to occur at a physiological rate. Ral interacting GTPase activating protein (RLIP76, also known as Ral binding protein 1), is a membrane bound protein which has high activity towards the transport of GS HNE from the cytoplasm to the extracellular space. This protein accounts for approximately 70% of such transport in human cell lines, while the remainder appears to be accounted for by Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1).