Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
4-Гидроксиноненал, или 4-гидрокси-2E-ноненал, или 4-гидрокси-2-ноненал, или 4 HNE, или HNE, (|C9H16O2|auto=1), – это α,β-ненасыщенный гидроксиалкеналь, образующийся в клетках в результате перекисного окисления липидов. 4 HNE является основным α,β-ненасыщенным гидроксиалкеналем, формирующимся в этом процессе. Это бесцветное масло, которое содержится во всех тканях животных и в больших количествах при окислительном стрессе из-за усиления цепной реакции перекисного окисления липидов, вызванного увеличением стрессовых воздействий. Предполагается, что 4 HNE играет ключевую роль в трансдукции клеточного сигнала, участвуя в различных путях, от событий клеточного цикла до клеточной адгезии. Ранняя идентификация и характеристика 4-гидроксиноненала были описаны Эстербауэром и соавторами, которые также получили это соединение синтетическим путем. С тех пор эта тема неоднократно рассматривалась в литературе, и один из источников описывает это соединение как "наиболее изученный продукт перекисного окисления липидов (ЛПО) с плейотропными свойствами".
4 Hydroxynonenal, or 4 hydroxy 2E nonenal or 4 hydroxy 2 nonenal or 4 HNE or HNE, (|C9H16O2|auto=1), is an α,β unsaturated hydroxyalkenal that is produced by lipid peroxidation in cells. 4 HNE is the primary α,β unsaturated hydroxyalkenal formed in this process. It is a colorless oil. It is found throughout animal tissues, and in higher quantities during oxidative stress due to the increase in the lipid peroxidation chain reaction, due to the increase in stress events. 4 HNE has been hypothesized to play a key role in cell signal transduction, in a variety of pathways from cell cycle events to cellular adhesion. Early identification and characterization of 4 hydroxynonenal was reported by Esterbauer, et al., who also obtained the same compound synthetically. The topic has since been often reviewed, and one source describes the compound as "the most studied LPO (lipid peroxidation) product with pleiotropic capabilities".
Синтез
Гидроксиноненал образуется при окислении липидов, содержащих полиненасыщенные омега-6 жирные кислоты, такие как арахидоновая и линолевая кислоты, и их 15-липоксигеназных метаболитов, а именно 15-гидропероксиэйкозатетраеновой и 13-гидропероксиоктадекадиеновой кислот. Хотя именно они наиболее изучены, в том же процессе образуются и другие кислородсодержащие α,β-ненасыщенные альдегиды (OαβUAs), которые также могут образовываться из омега-3 жирных кислот, таких как 4-оксотранс-2-ноненал, 4-гидрокситранс-2-гексенал, 4-гидроперокситранс-2-ноненал и 4,5-эпокситранс-2-деценал.
4 Hydroxynonenal is generated in the oxidation of lipids containing polyunsaturated omega 6 fatty acids, such as arachidonic and linoleic acids, and of their 15 lipoxygenase metabolites, namely 15 hydroperoxyeicosatetraenoic and 13 hydroperoxyoctadecadienoic acids. Although they are the most studied ones, in the same process other oxygenated α,β unsaturated aldehydes (OαβUAs) are generated also, which can also come from omega 3 fatty acids, such as 4 oxo trans 2 nonenal, 4 hydroxy trans 2 hexenal, 4 hydroperoxy trans 2 nonenal and 4,5 epoxy trans 2 decenal.
Белокожие аддукты
4 HNE может присоединяться к белкам посредством реакции Михаэля, которая может быть направлена на цистеин, гистидин или лизин, либо через образование основания Шиффа, которое может быть направлено на аргинин или лизин. Он образуется в результате окислительной модификации липопротеинов низкой плотности путем прямого присоединения карбонильных групп от 4 HNE к лизину, и последние могут поступать с пищей. С 1991 года OαβУА привлекают значительное внимание, поскольку рассматриваются как потенциальные причины многих заболеваний, таких как хроническое воспаление, нейродегенеративные заболевания, острый респираторный дистресс-синдром, атерогенез, диабет и различные типы рака. Похоже, что 4 HNE оказывает двойное и горметическое воздействие на здоровье клеток: более низкие внутриклеточные концентрации (около 0,1–5 микромоляр) оказывают благотворное влияние на клетки, стимулируя пролиферацию, дифференцировку, антиоксидантную защиту и компенсаторные механизмы, в то время как более высокие концентрации (около 10–20 микромоляр) способны запускать известные токсические пути, такие как индукция каспаз, фрагментация геномной ДНК, высвобождение цитохрома c из митохондрий, что в конечном итоге приводит к гибели клеток (как посредством апоптоза, так и некроза, в зависимости от концентрации). 4 HNE связан с патологией ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, катаракту, атеросклероз, диабет и рак. Растущая тенденция обогащать продукты питания полиненасыщенными ацильными группами несет в себе потенциальный риск одновременного обогащения продуктов питания некоторыми OαβУА, что уже было обнаружено в ряде исследований, проведенных в 2007 году. Количество продуктов, обогащенных ПНЖК, доступных на рынке, увеличивается по мере того, как эпидемиологические и клинические исследования выявляют возможные эффекты ПНЖК на развитие мозга, а также их лечебное и/или профилактическое воздействие на сердечно-сосудистые заболевания. Однако ПНЖК очень нестабильны и легко окисляются, поэтому максимальный полезный эффект от добавок ПНЖК может быть не достигнут, если они содержат значительное количество токсичных OαβУА, которые, как отмечалось выше, рассматриваются как потенциальные причины многих заболеваний. Особое внимание следует уделять кулинарным маслам, используемым повторно в сфере общественного питания и в быту, поскольку в этих процессах образуются очень высокие концентрации OαβУА, которые могут легко усваиваться с пищей.
4 HNE can attach to proteins via a Michael addition reaction, which can target cysteine, histidine or lysine, or through the formation of a Schiff base, which can target arginine or lysine. It is generated by the oxidative modification of low density lipoprotein through the direct addition of carbonyl groups from 4 HNE onto lysine. and from these latter can be absorbed through the diet. Since 1991, OαβUAs are receiving a great deal of attention because they are being considered as possible causal agents of numerous diseases, such as chronic inflammation, neurodegenerative diseases, adult respiratory distress syndrome, atherogenesis, diabetes and different types of cancer. There seems to be a dual and hormetic action of 4 HNE on the health of cells: lower intracellular concentrations (around 0.1 5 micromolar) seem to be beneficial to cells, promoting proliferation, differentiation, antioxidant defense and compensatory mechanism, while higher concentrations (around 10 20 micromolar) have been shown to trigger well known toxic pathways such as the induction of caspase enzymes, the laddering of genomic DNA, the release of cytochrome c from mitochondria, with the eventual outcome of cell death (through both apoptosis and necrosis, depending on concentration). HNE has been linked to the pathology of several diseases such as Alzheimer's disease, cataract, atherosclerosis, diabetes and cancer. The increasing trend to enrich foods with polyunsaturated acyl groups entails the potential risk of enriching the food with some OαβUAs at the same time, as has already been detected in some studies carried out in 2007. PUFA fortified foods available on the market have been increasing since epidemiological and clinical researches have revealed possible effects of PUFA on brain development and curative and/or preventive effects on cardiovascular disease. However, PUFA are very labile and easily oxidizable, thus the maximum beneficial effects of PUFA supplements may not be obtained if they contain significant amounts of toxic OαβUAs, which as commented on above, are being considered as possible causal agents of numerous diseases. Special attention must also be paid to cooking oils used repeatedly in catering and households because in those processes very high amounts of OαβUAs are generated and they can be easily absorbed through the diet.
Детоксикация и связанные с ней реакции
4 HNE имеет две реактивные группы: конъюгированный альдегид, двойную связь C=C и гидроксильную группу у углерода 4. α,β-ненасыщенный кетон выступает в качестве акцептора Михаэля, присоединяя тиолы с образованием тиоэфирных аддуктов. Небольшая группа ферментов специально предназначена для детоксикации и удаления 4 HNE из клеток. В эту группу входят глутатион S-трансферазы (GST), такие как hGSTA4 и hGST5.8, альдозоредуктаза и альдегиддегидрогеназа. Эти ферменты имеют низкие значения Km для катализа HNE и в совокупности очень эффективно контролируют внутриклеточную концентрацию до критического порогового значения, при превышении которого эти ферменты оказываются перегружены и гибель клеток становится неизбежной. Глутатион S-трансферазы hGSTA4 и hGST5.8 катализируют конъюгацию пептидов глутатиона с 4-гидроксиноненалом посредством присоединения по Михаэлю к альфа-бета-ненасыщенному карбонилу, образуя более водорастворимую молекулу GS HNE. Хотя существуют и другие GST, способные к этой реакции конъюгации (особенно в альфа-классе), эти другие изоформы гораздо менее эффективны, и их выработка не индуцируется стрессовыми факторами, вызывающими образование 4 HNE (такими как воздействие перекиси водорода, ультрафиолетового света, теплового шока, противораковых препаратов и т.д.), в отличие от выработки двух более специфических изоформ. Этот результат убедительно свидетельствует о том, что hGSTA4 и hGST5.8 специально адаптированы клетками человека для детоксикации 4 HNE и предотвращения последствий его накопления. Повышенная активность митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы 2 (ALDH2) показала защитный эффект против ишемии миокарда в моделях на животных, а предложенный исследователями механизм заключался в метаболизме 4-гидроксиноненала.
4 HNE has two reactive groups: the conjugated aldehyde and the C=C double bond, and the hydroxy group at carbon 4. The α,β unsaturated ketone serves as a Michael acceptor, adding thiols to give thioether adducts. A small group of enzymes are specifically suited to the detoxification and removal of 4 HNE from cells. Within this group are the glutathione S transferases (GSTs) such as hGSTA4 4 and hGST5.8, aldose reductase, and aldehyde dehydrogenase. These enzymes have low Km values for HNE catalysis and together are very efficient at controlling the intracellular concentration, up to a critical threshold amount, at which these enzymes are overwhelmed and cell death is inevitable. Glutathione S transferases hGSTA4 4 and hGST5.8 catalyze the conjugation of glutathione peptides to 4 hydroxynonenal through a conjugate addition to the alpha beta unsaturated carbonyl, forming a more water soluble molecule, GS HNE. While there are other GSTs capable of this conjugation reaction (notably in the alpha class), these other isoforms are much less efficient and their production is not induced by the stress events which cause the formation of 4 HNE (such as exposure to hydrogen peroxide, ultraviolet light, heat shock, cancer drugs, etc. ), as the production of the more specific two isoforms is. This result strongly suggests that hGSTA4 4 and hGST5.8 are specifically adapted by human cells for the purpose of detoxifying 4 HNE to abrogate the downstream effects which such a buildup would cause. Increased activity of the mitochondrial enzyme aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) has been shown to have a protective effect against cardiac ischemia in animal models, and the postulated mechanism given by the investigators was 4 hydroxynonenal metabolism.
Экспорт
GS HNE является мощным ингибитором активности глутатион-S-трансферазы, и поэтому должен выводиться из клетки, чтобы конъюгация происходила с физиологической скоростью. Ral-интерактивный GTPase-активирующий белок (RLIP76, также известный как Ral-связывающий белок 1) – мембранный белок, обладающий высокой активностью в отношении транспорта GS HNE из цитоплазмы во внеклеточное пространство. Этот белок обеспечивает около 70% такого транспорта в клеточных линиях человека, а остальное, по-видимому, обеспечивается мультилекарственно-устойчивым белком 1 (MRP1).
GS HNE is a potent inhibitor of the activity of glutathione S transferase, and therefore must be shuttled out of the cell to allow conjugation to occur at a physiological rate. Ral interacting GTPase activating protein (RLIP76, also known as Ral binding protein 1), is a membrane bound protein which has high activity towards the transport of GS HNE from the cytoplasm to the extracellular space. This protein accounts for approximately 70% of such transport in human cell lines, while the remainder appears to be accounted for by Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1).