Андрогендерге қарсы препараттар және финастерид

Кіріспе

Антиандрогендік дәрі

| заңды AU = S4
| заңды CA = Тек рецепт бойынша
| заңды UK = POM
| заңды UK түсініктемесі =
| заңды US = Тек рецепт бойынша
| заңды US түсініктемесі =
| белокпен байланысуы = 90% Ол сондай-ақ әйелдерде шаштың артық өсуін емдеу үшін де қолданылуы мүмкін. Әдетте ауыздан қабылданады, бірақ шаш түсуі бар пациенттерге арналған жергілікті препараттар бар, олар шаш түбірлеріне әсер ету арқылы жүйелік әсерді азайтуға арналған. Финастерид – 5α редуктаза ингибиторы, демек антиандроген. Ол дигидротестостерон (ДГТ) өндірісін шамамен 70%-ға төмендетеді. Финастеридтің қолайсыз әсерлері сирек, бірақ кейбір еркектерде жыныстық дисфункция, депрессия және көкірек безінің ұлғаюы байқалуы мүмкін. Кейбір еркектерде препаратты тоқтатқаннан кейін де жыныстық дисфункция сақталуы мүмкін. Бұл препарат простата қатерлі ісігінің кейбір түрлерінің ерте белгілерін жасыруы мүмкін. Жалпы қолданылатын препарат ретінде қол жетімді. 2021 жылы АҚШ-та 8 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған 88-ші ең көп қолданылатын препарат болды.

Медициналық қолданыстар

Финастерид простатасы үлғайған еркектерде симптомдық қатерсіз простаталық гиперплазияны (ҚПГ) емдеу үшін қолданылады. Финастерид ҚПГ-мен байланысты симптомдарды, мысалы, зәр шығару қиындығы, түнде зәр шығару үшін тұру, зәр шығарудың басында және соңында кешігу, сондай-ақ зәр ағынының төмендеуін жақсартуға көмектеседі. Дәріні қолдану кезінде эректильді дисфункция және жыныстық құштарлықтың азаюы сияқты маңызды жағымсыз әсерлер байқалды, әсіресе простатаның үлғаюына байланысты кедергі тудыратын симптомдар болғанда.

Басыңыздың түкпіріндегі түк шығындалуы

Финастерид ерлерде еркек үлгісіндегі шаштың түсуіне (андрогендік алопеция) емдеу үшін де қолданылады, бұл жағдай 70 жастан асқан еуропалық текті ерлердің 80%-ында дамуы мүмкін. АҚШ-та 2017 жылға дейін финастерид пен миноксидил – ерлердегі шаштың түсуін емдеу үшін FDA мақұлдаған жалғыз екі препарат. Финастеридпен емдеу шаштың одан әрі түсуін баяулатып, алты айлық емдеуден кейін шаштың түсуін шамамен 30%-ға жақсартады, препаратты қабылдауды жалғастырған кезде тиімділігі сақталады. Финастерид әйелдердегі шаштың түсу үлгісін емдеу үшін де сынақтан өткен, алайда нәтижелері плацебодан артық болған жоқ. Финастерид бас шашының түсуін емдеуде дутастеридке қарағанда кем тиімді.

Простаттың қатерлі ісігі

55 жастан асқан еркектерде финастерид төмен дәрежелі простата қатерлі ісігінің қаупін азайтады, бірақ жоғары дәрежелі простата қатерлі ісігінің қаупін арттыруы мүмкін және жалпы өмір сүруге әсер етпейді. 2010 жылғы шолу 5α редуктаза ингибиторларын қолданумен простата қатерлі ісігінің қаупі 25%-ға төмендегенін көрсетті. 10 жылдық Простата қатерлі ісігін алдын алу сынағына қатысушылардың Medicare талаптарын зерделеу, емді тоқтатудан кейін де простата қатерлі ісігінің азаюы сақталады деген қорытындыға келді. Дегенмен, 5α редуктаза ингибиторлары кейбір сирек, бірақ агрессивті простата қатерлі ісігінің даму қаупін арттырады (27% қаупіне өсім), бірақ барлық зерттеулерде осылай байқалмаған. Простата қатерлі ісігі бар адамдарда 5α редуктаза ингибиторларының өмір сүруге әсері анықталған жоқ.

Жағымсыз әсерлер

2010 жылғы Кокрейннің финастеридтің БГП-ға (ешкі бездің қатертікті ұлғаюына) қатысты шолуында орташа жасы 62,4 жасқа тең ер адамдарда жағымсыз әсерлер «сирек кездеседі; алайда, финастерид қабылдаған ерлер плацебо қабылдағандармен салыстырғанда импотенцияға, эректильді дисфункцияға, либидоның төмендеуіне және эякуляция бұзылысына ұшырау ықтималдығы жоғары». Финастерид жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетіледі. Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) финастеридтің соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кем дегенде бір ай өткен соң ғана қан немесе плазма доноры болуды ұсынады. FDA 5α редуктаза ингибиторларына жоғары сапалы простата қатерлі ісігінің қаупі туралы ескерту қосты, себебі БГП-ны емдеу PSA (простатаға тән антиген) деңгейін төмендетіп, простата қатерлі ісігінің дамуын жасыруы мүмкін. Финастеридтің 5 мг дозасымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде ерлер арасында сүт безі қатерлі ісігінің жиілігі жоғарыламаған, бірақ препаратты қолданған кезде осы ауруға шалдыққан жағдайлар туралы хабарламалар бар. Алайда, қолда бар мәліметтер финастерид пен осы қатерлі ісіктер арасындағы себеп-салдар байланысын анықтауға мүмкіндік бермейді. 2018 жылғы мета-талдау 5α редуктаза ингибиторларын қолданғанда сүт безі қатерлі ісігінің қаупі жоғарыламайтынын көрсетті. Кейбір ерлерде финастерид қолданғаннан кейін гинекомастия (сүт бездерінің өсуі немесе ұлғаюы) дамиды. 5α редуктаза ингибиторларын қолданғанда гинекомастияның даму қаупі төмен, шамамен 1,5% құрайды.

Жыныстық қатынасқа әсер ететін жағымсыз әсерлері

Финастеридті қолдану жыныстық дисфункция қаупінің артуымен байланысты, оның ішінде эректильді дисфункция, либидоның төмендеуі және эякуляциялық дисфункция. Финастеридтің жағымсыз әсерлері шаштың түсіп кетуі және аденомалық гиперплазия (БГП) үшін көрсетілген жағдайларда біршама өзгеше болады.

Андрогендік алопеция (ерлердегі шаштың түсіп кетуі) үшін финастерид

Шаш түсіруге қарсы қолданылатын финастеридтің ең көп кездесетін қолайсыз әсерлері: жыныстық құмарлықтың төмендеуі, эректильді дисфункция және сперма мөлшерінің азаюы.

ГПГ үшін финастерид

Финастеридтің БГП үшін ең көп кездесетін жағымсыз жыныстық әсерлері: эрекция алу немесе сақтауда қиындық, жыныстық құштарлықтың төмендеуі, шәует көлемінің азаюы және шәует шығару бұзылыстары.

Финастеридтен кейінгі синдром

Финастеридті қолдануды тоқтатудан кейін кейбір пайдаланушыларда ұзақ мерзімді қосымша зиянды әсерлер туралы хабарлар пайда болды, бұл финастеридтен кейінгі синдром деп аталатын жағдайға әкелді. Алайда, медициналық қауымдастықтың кейбір өкілдері финастеридті қолдану мен ПФС арасындағы себеп-салдар байланысын растайтын жеткілікті дәлелдер бар ма деген күмәнділікте. ПФС-ті бастан өткеріп жатқанын мәлімдеген адамдар, дәріні тоқтатқаннан кейін ұзақ уақыт бойы сақталатын жыныстық, неврологиялық, гормоналдық және психологиялық жағынан зиянды әсерлерді сипаттайды. Хабарланған симптомдарға пенистің кішіреюі және тіндердегі өзгерістер, сперма көлемінің және сапасының төмендеуі, либидоның азаюы, эректильді дисфункция, пенистің сезімталдығының жоғалуы, оргазм кезіндегі сезімнің әлсіреуі, терінің құрғақтығы, метаболизмдегі өзгерістер, бұлшықеттердің және күштің жоғалуы, гинекомастия, депрессия, мазасыздық, паникалық шабуылдар, ұйқысыздық, қуанышсыздық, ден қоюдағы қиындықтар, есте сақтау қабілетінің нашарлауы және өзіне-өзі зиян келтіру туралы ойлар кіреді. ПФС-тің нақты және жеке медициналық патология ретіндегі мәртебесі күмәндалуда. 2019 жылғы The BMJ журналындағы редакциялық мақалада постфинастерид синдромы "дұрыс анықталмаған және даулы" деп сипатталды. Кейбір мамандар бұл синдромның Моргеллонс ауруы немесе көптеген химиялық заттарға сезімталдық сияқты, өзіндік диагноз қойылған басқа "сырлы синдромдармен" ортақ белгілері бар екенін айтады. Ал басқалары, соның ішінде биомедициналық зерттеулермен айналысатын мамандар, қолда бар мәліметтерге сүйене отырып, бұл нақты және ауыр жағдай екеніне келіседі. Нақты диагностикалық критерийлердің болмауы және денсаулық сақтау мекемелеріндегі хабарлаудың әртүрлілігі осы мәселені бағалауды қиындатады. 2016 жылға қарай, Мерк компаниясына қарсы шамамен 1370 өнімдік жауапкершілікке қатысты сот процесі басталды, онда клиенттер финастеридпен емдеуді тоқтатқаннан кейін жыныстық функцияларында тұрақты бұзылыстарды бастан өткергендерін мәлімдеді. Көптеген істер 2018 жылға дейін шешілді, Мерк компаниясы тарату үшін 4,3 миллион АҚШ долларын біржолғы төлем ретінде төледі. АҚШ-та 25 іс әлі де қаралып жатыр. 2019 жылы Reuters агенттігі сот құжаттарындағы қате түзетулер нәтижесінде талапкерлердің Мерк компаниясының бастапқы клиникалық сынақтарындағы тұрақты жағымсыз әсерлер туралы білгенін, бірақ оларды ескертулерде көрсетпеуді шешкенін көрсететін мәліметтерге қол жеткізгенін хабарлады. Финастеридтің артық дозалануына қарсы арнайы дәрілік зат жоқ.

Reports of long term, post discontinuation adverse effects in some fraction of former finasteride users have led to a proposed post finasteride syndrome, although some within the medical community question whether there is enough evidence to support a causal relationship between finasteride usage and PFS. Individuals claiming to experience PFS report sexual, neurological, hormonal and psychological side effects that persist for an extended period after stopping the drug. Reported symptoms include penile atrophy and tissue changes, decreased ejaculate volume and quality, reduced libido, erectile dysfunction, loss of penile sensitivity, decreased orgasm sensation, dry skin, metabolic changes, muscle and strength loss, gynecomastia, depression, anxiety, panic attacks, insomnia, anhedonia, concentration problems, memory impairment and suicidal ideation. The status of PFS as a legitimate and distinct medical pathology remains a subject of debate. A 2019 editorial in The BMJ called post finasteride syndrome "ill defined and controversial". Some have argued that it has common features with other self diagnosed "mystery syndromes" such as Morgellons or multiple chemical sensitivity, while others, including some in the biomedical research community, have concluded based on the available evidence that it represents a real and serious condition. A lack of clear diagnostic criteria and the variable reporting fraction in different health care settings make the problem challenging to evaluate. As of 2016, Merck was a defendant in approximately 1,370 product liability lawsuits which had been filed by customers alleging they have experienced persistent sexual side effects following cessation of treatment with finasteride. Most cases were settled by 2018 when Merck paid a lump sum of $4.3 million USD to be distributed. , 25 cases remained outstanding in the United States. In 2019, Reuters reported that faulty redactions in court documents revealed allegations from plaintiffs that Merck had known of persistent side effects in their original clinical trials but chose not to disclose them in warning labels. There is no specific recommended antidote for finasteride overdose.

Фармакодинамика

Финастерид - 5α редуктазаның ингибиторы. 5α редуктазаның осы екі изоэнзимін ингибициялау арқылы финастерид денедегі простата безі, тері және шаш түбірлері сияқты тіндерде тестостероннан күшті андроген дигидротестостеронның (ДГТ) түзілуін азайтады. Осылайша, финастерид антиандрогеннің бір түрі, немесе нақтырақ айтқанда, андроген синтезінің ингибиторы болып табылады. Дегенмен, кейбір авторлар финастеридті "антиандроген" деп санамайды, себебі бұл термин көбінесе андроген рецепторларының антагонисттеріне қатысты қолданылады. Финастеридті тәулігіне 5 мг мөлшерде қабылдағанда қан айналымындағы ДГТ деңгейі шамамен 65–70%-ға, ал 1 немесе 5 мг мөлшерде қабылдағанда простатадағы ДГТ деңгейі 80–90%-ға дейін төмендейді. Сонымен қатар, қан айналымындағы тестостерон деңгейі шамамен 10%-ға артады, ал простатадағы тестостеронның жергілікті концентрациясы шамамен 7 есеге, ал шаш түбірлеріндегі тестостерон деңгейі 27–53%-ға өседі. Финастеридті тәулігіне тек 0,2 мг қабылдау ДГТ деңгейін максималды түрде төмендетуге мүмкіндік береді (0,2 мг үшін 68,6%, 5 мг үшін 72,2%). Финастерид ДГТ өндірісін толығымен тоқтатпайды, өйткені ол 5α редуктазаның I типті изоэнзиміне айтарлықтай әсер етпейді, I типке қатысты ингибиторлық әсері II типке қарағанда 100 есе аз (тиісінше = 313 нМ және 11 нМ). Алайда, ферментке оның жақындығы 5α редуктазаға қарағанда (I типті 5α редуктазаға қарағанда әлдеқайда аз) төмендеу, сондықтан клиникалық маңызы күмән тудырады. 5α редуктазаның ингибициясы эпидидимистің салмағын азайтады және эпидидимистегі сперматозоидтардың қозғалғыштығы мен қалыпты морфологиясын төмендетеді. 3α андростандиол (ДГТ-дан алынған) және аллопрегнанолон (прогестероннан алынған) сияқты нейростероидтар мидағы ГАБАА рецепторын белсендіреді; финастерид нейростероидтардың түзілуін болдырмайтындықтан, ол нейростероидогенез ингибиторы болып табылады және ГАБАА белсенділігінің төмендеуіне себеп болуы мүмкін. Бұл нейростероидтардың ГАБАА рецепторларын белсендіруінің төмендеуі депрессияға, мазасыздыққа және жыныстық дисфункцияға байланысты. Финастерид 5α редуктазаның күшті ингибиторы болғамен, 5β редуктазаның нашар ингибиторы екендігіне байланысты, препарат қан айналымындағы 5α редукцияланған стероидтардың, мысалы аллопрегнанолон деңгейін төмендетеді, бірақ 5β редукцияланған стероидтардың, мысалы прегнанолон концентрациясын төмендетпейді. Прегнанолон аллопрегнанолон сияқты GABAA рецепторларының күшті оңалмалы аллостерикалық модуляторы болып табылады.

Finasteride is a 5α reductase inhibitor. By inhibiting these two isozymes of 5α reductase, finasteride reduces the formation of the potent androgen dihydrotestosterone (DHT) from its precursor testosterone in certain tissues in the body such as the prostate gland, skin, and hair follicles. As such, finasteride is a type of antiandrogen, or more specifically, an androgen synthesis inhibitor. However, some authors do not define finasteride as an "antiandrogen," a term which can refer more specifically to antagonists of the androgen receptor. Finasteride results in a decrease of circulating DHT levels by about 65–70% with an oral dosage of 5 mg/day and of DHT levels in the prostate gland by up to 80–90% with an oral dosage of 1 or 5 mg/day. In parallel, circulating levels of testosterone increase by approximately 10%, while local concentrations of testosterone in the prostate gland increase by about 7 fold and local testosterone levels in hair follicles increase by around 27–53%. An oral dosage of finasteride of only 0.2 mg/day has been found to achieve near maximal suppression of DHT levels (68.6% for 0.2 mg/day relative to 72.2% for 5 mg/day). Finasteride does not completely suppress DHT production because it lacks significant inhibitory effects on the 5α reductase type I isoenzyme, with more than 100 fold less inhibitory potency for type I as compared to type II ( = 313 nM and 11 nM, respectively). However, its affinity for the enzyme is substantially less than for 5α reductase (an order of magnitude less than for 5α reductase type I) and hence is unlikely to be of clinical significance. Inhibition of 5α reductase also reduces epididymal weight, and decreases motility and normal morphology of spermatozoa in the epididymis. Neurosteroids like 3α androstanediol (derived from DHT) and allopregnanolone (derived from progesterone) activate the GABAA receptor in the brain; because finasteride prevents the formation of neurosteroids, it functions as a neurosteroidogenesis inhibitor and may contribute to a reduction of GABAA activity. Reduction of GABAA receptor activation by these neurosteroids has been implicated in depression, anxiety, and sexual dysfunction. In accordance with finasteride being a potent 5α reductase inhibitor but a weak inhibitor of 5β reductase, the medication decreases circulating levels of 5α reduced steroids like allopregnanolone but does not reduce concentrations of 5β reduced steroids like pregnanolone. Pregnanolone acts as a potent GABAA receptor positive allosteric modulator similarly to allopregnanolone.

Фармакокинетика

Финастеридтің ауыздан сіңірілуінің орташа көрсеткіші шамамен 65% құрайды. Ол тестостерон және дигидротестостерон (ДГТ) сияқты андрогенді стероидтық гормондардың аналогы болып табылады.

Тарих

1942 жылы Джеймс Гамильтон еркектерде шаштың сиреуінің ертерек басталуын алдын алу үшін жас шақта кастрация жасаудың қажеттігін байқады. 1974 жылы Нью-Йорктегі Корнелл медициналық колледжінің профессоры Джулианна Императо МакГинли туа біткен кемістіктерге арналған конференцияға қатысты. Ол Кариб теңізіндегі интерсекс балалар тобы туралы баяндады, олар туғанда жыныстық белгілері анық емес болып көрінді, бастапқыда қыз бала ретінде тәрбиеленді, бірақ кейін жасөспірім шақта еркек жыныстық мүшелері мен басқа да еркекке тән белгілері пайда болды. Бұл балалар, жасөспірім шаққа дейін қыз ретінде өскеніне қарамастан, көбінесе гетеросексуалды болды және жергілікті қауым оларды "Guevedoces" деп атады, бұл испан тілінде "он екі жаста пенис" деген мағынаны білдіреді. Оның зерттеу тобы бұл балалардың 5α редуктаза ферментінің және ерлер гормоны дигидротестостеронның (DHT) жетіспеушілігін тудыратын генетикалық мутацияны бөліскенін анықтады, бұл ерлердің жыныстық дамуындағы бұзылыстардың себебі болды. Есейген кезде бұл адамдарда кішкентай, жетілмеген қуық безі және еркектерде шаштың сиреуінің болмауы байқалды. 1975 жылы П. Рой Вагелос, сол кезде Мерк компаниясының негізгі зерттеулер бөлімінің басшысы, Императо МакГинлидің баяндамасын көрді. Ол DHT деңгейінің төмендеуі қуық безінің кішіреюіне әкеледі деген ойға қызықты. Сондықтан доктор Вагелос ересек еркектердегі қатертіңкі қуық безі ауруын емдеу үшін осы балаларда кездесетін жағдайды имитациялайтын дәрі жасауды көздеді. Финастерид Мерк компаниясы тарапынан MK 906 кодтық атауымен әзірленді. 1992 жылы АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) қатертіңкі қуық безі ауруын емдеу үшін финастеридті (5 мг) мақұлдады, оны Мерк Proscar тауарлық атауымен сатты. Расмуссон мен Брукс 1993 жылы финастерид бойынша жұмыстары үшін IPO-ның «Жылдың изобретаторы» сыйлығымен марапатталды. 1997 жылы Мерк еркектерде шаштың сиреуін емдеу үшін финастеридтің (1 мг) екінші қолданылуына FDA-ның мақұлдауын алды, ол Propecia тауарлық атауымен сатылды. Бұл 5α редуктаза ингибиторының алғашқысы болды, одан кейін 2001 жылы дутастерид пайда болды. Финастеридтің әйелдердегі шаш өсудің артық болуын (гирзутизмді) емдеудегі алғашқы зерттеуі 1994 жылы жарияланды.

In 1942, James Hamilton observed that prepubertal castration prevents the later development of male pattern baldness in mature men. In 1974, Julianne Imperato McGinley of Cornell Medical College in New York attended a conference on birth defects. She reported on a group of intersex children in the Caribbean who appeared sexually ambiguous at birth, and were initially raised as girls, but then grew external male genitalia and other masculine characteristic after onset of puberty. These children, despite being raised as girls until puberty, were generally heterosexual, and were termed "Guevedoces" by their local community, which means "penis at twelve" in Spanish. Her research group found these children shared a genetic mutation, causing deficiency of the 5α reductase enzyme and male hormone dihydrotestosterone (DHT), which was found to have been the etiology behind abnormalities in male sexual development. Upon maturation, these individuals were observed to have smaller prostates which were underdeveloped, and were also observed to lack incidence of male pattern baldness. In 1975, copies of Imperato McGinley's presentation were seen by P. Roy Vagelos, who was then serving as Merck's basic research chief. He was intrigued by the notion that decreased levels of DHT led to the development of smaller prostates. Dr. Vagelos then sought to create a drug which could mimic the condition found in these children to treat older men who had benign prostatic hyperplasia. Finasteride was developed by Merck under the code name MK 906. In 1992, finasteride (5 mg) was approved by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of BPH, which Merck marketed under the brand name Proscar. Rasmusson and Brooks were awarded IPO's "Inventor of the Year" award in 1993 for their work on finasteride. In 1997, Merck was successful in obtaining FDA approval for a second indication of finasteride (1 mg) for treatment of male pattern hair loss, which was marketed under the brand name Propecia. It was the first 5α reductase inhibitor to be introduced and was followed by dutasteride in 2001. The first study of finasteride in the treatment of hirsutism in women was published in 1994.

Жалпы атаулар

Финастерид – бұл препараттың жалпы атауы, сондай-ақ , , , және . Ал "финастерид" – оның . Бұрынғы әзірлеме кодтық аттары MK 906, YM 152 және L 652,931 болып белгілі болған. Мерк компаниясына финастеридті шаштың түсуін емдеу үшін жеке патент берілді және оның мерзімі 2013 жылдың қарашасында аяқталды. Финастерид әлемде басқа да түрлі брендтермен сатылады. 2009 жылғы 1 қаңтардан бастап бұл препарат тізімнен алынып тасталды, өйткені сынақ әдістерінің жақсаруы тыйым салуды қажетсіз етті. Финастеридті қолданған және халықаралық жарыстардан шеттетілген спортшылардың арасында скелет спортымен айналысатын Зак Лунд, бобслейші Себастьен Гаттузо, футболшы Ромарио және мұз хоккейінің қақпашысы Хосе Теодор бар.

Әр түрлі

АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы финастеридтің соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кем дегенде бір ай бойы қан немесе плазма донорлығын тоқтатуға кеңес береді. Ұлыбританияда да бір айлық тоқтату мерзімі қарастырылған.

Зерттеу

Алдын ала зерттеулер жергілікті финастеридтің шаш түсудің үлгілі түрінің емделуінде тиімді болуы мүмкін екенін көрсетеді. Ауызға қабылданатын препарат сияқты, жергілікті финастерид те қан сарысуындағы ДГТ деңгейін төмендетеді. Шағын ретроспективті зерттеуде, финастеридтің қалыпты тестостерон деңгейі бар әйелдерде акне ауруын емдеуде тиімді екені хабарланды. Екі жағдайлар сериясында финастеридтің қыздар мен әйелдердегі гидраденит суппуративаны емдеуде тиімді екені көрсетілген.