Финастерид: Антиандрогенный препарат для лечения облысения и гиперплазии предстательной железы.

Введение

Антиандрогенные препараты

Также может использоваться для лечения избыточного роста волос у женщин. Обычно принимается внутрь, но существуют местные формы для пациентов с выпадением волос, разработанные для минимизации системного воздействия путем специфического действия на волосяные фолликулы. Финастерид является ингибитором 5α-редуктазы и, следовательно, антиандрогеном. Он действует, снижая выработку дигидротестостерона (ДГТ) примерно на 70%. Побочные эффекты от финастерида редки; однако у некоторых мужчин могут возникать сексуальные дисфункции, депрессия и увеличение груди. У некоторых мужчин сексуальная дисфункция может сохраняться после прекращения приема препарата. Он также может маскировать ранние симптомы определенных форм рака предстательной железы. Доступен в виде дженериков. В 2021 году он был 88-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 8 миллионами рецептов.

Медицинское применение

Финастерид используется для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у мужчин с увеличенной простатой. Финастерид может облегчить симптомы, связанные с ДГПЖ, такие как затрудненное мочеиспускание, частые ночные позывы к мочеиспусканию, затруднение начала и окончания мочеиспускания, а также ослабление напора мочи. Применение препарата может вызывать значительные сексуальные побочные эффекты, такие как эректильная дисфункция и снижение либидо, особенно при наличии обструктивных симптомов, обусловленных увеличением простаты.

Выпадение волос на голове

Финастерид также используется для лечения облысения по мужскому типу (андрогенной алопеции) у мужчин, состояние, которое развивается у до 80% мужчин европеоидной расы в возрасте 70 лет и старше. В Соединенных Штатах по состоянию на 2017 год финастерид и миноксидил – единственные два препарата, одобренные FDA для лечения облысения по мужскому типу. Лечение финастеридом замедляет дальнейшую потерю волос и обеспечивает примерно 30% улучшение состояния волос после шести месяцев лечения, при этом эффективность сохраняется, пока препарат принимается. Финастерид также исследовался для лечения облысения у женщин, однако результаты не превосходили эффект плацебо. Финастерид менее эффективен в лечении выпадения волос на волосистой части головы, чем дутастерид.

Рак предстательной железы

У мужчин в возрасте 55 лет и старше финастерид снижает риск развития рака простаты низкой степени злокачественности, но может повышать риск развития рака простаты высокой степени злокачественности и не оказывает влияния на общую выживаемость. Обзор 2010 года показал снижение риска развития рака простаты на 25% при использовании ингибиторов 5α-редуктазы. Последующее исследование данных Medicare участников 10-летнего исследования по профилактике рака предстательной железы предполагает, что снижение заболеваемости раком простаты сохраняется даже после прекращения лечения. Однако было установлено, что ингибиторы 5α-редуктазы повышают риск развития некоторых редких, но агрессивных форм рака предстательной железы (увеличение риска на 27%), хотя это не было отмечено во всех исследованиях. Влияния ингибиторов 5α-редуктазы на выживаемость пациентов с раком простаты не выявлено.

Побочные эффекты

В 2010 году Кокрейн провел обзор финастерида при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и обнаружил, что у мужчин со средним взвешенным возрастом 62,4 года побочные эффекты "редки; тем не менее, мужчины, принимающие финастерид, подвергаются повышенному риску импотенции, эректильной дисфункции, снижения либидо и расстройств эякуляции по сравнению с плацебо". Финастерид противопоказан при беременности. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендует отложить сдачу крови или плазмы не менее чем на один месяц после приема последней дозы финастерида. FDA добавило предупреждение к ингибиторам 5α-редуктазы относительно повышенного риска развития высокодифференцированного рака предстательной железы, поскольку лечение ДГПЖ снижает уровень ПСА (простат-специфического антигена), что может маскировать развитие рака предстательной железы. Хотя общая частота случаев рака молочной железы у мужчин в клинических исследованиях финастерида 5 мг не увеличилась, после выхода препарата на рынок поступали сообщения о случаях рака молочной железы, связанных с его применением, однако имеющиеся данные не позволяют однозначно установить причинно-следственную связь между финастеридом и этими случаями рака. Мета-анализ 2018 года не выявил повышенного риска развития рака молочной железы при применении ингибиторов 5α-редуктазы. У некоторых мужчин развивается гинекомастия (развитие или увеличение груди) после применения финастерида. Риск развития гинекомастии при применении ингибиторов 5α-редуктазы низок и составляет около 1,5%.

Сексуальные побочные эффекты

Применение финастерида связано с повышенным риском сексуальных дисфункций, включая эректильную дисфункцию, снижение либидо и нарушения эякуляции. Профили побочных эффектов финастерида несколько различаются в зависимости от показаний – облысения и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Финастерид при андрогенной алопеции (потеря волос у мужчин)

Наиболее распространенными побочными эффектами финастерида при лечении выпадения волос являются: снижение либидо, эректильная дисфункция и уменьшение объема эякулята.

Финастерид при ГПГ

Наиболее распространенными нежелательными сексуальными эффектами финастерида при доброкачественной гиперплазии предстательной железы являются: трудности с достижением или поддержанием эрекции, снижение либидо, уменьшение объема эякулята и расстройства эякуляции.

Постфинастеридный синдром

Сообщения о долгосрочных нежелательных эффектах после прекращения приема финастерида у части бывших пользователей привели к предположению о постфинастеридовом синдроме (ПФС), хотя некоторые специалисты в области медицины сомневаются в достаточности доказательств, подтверждающих причинно-следственную связь между применением финастерида и ПФС. Люди, сообщающие о ПФС, описывают сексуальные, неврологические, гормональные и психологические побочные эффекты, сохраняющиеся в течение длительного времени после отмены препарата. К сообщаемым симптомам относятся атрофия полового члена и изменения тканей, снижение объема и качества эякулята, снижение либидо, эректильная дисфункция, потеря чувствительности полового члена, снижение интенсивности оргазма, сухость кожи, метаболические изменения, потеря мышечной массы и силы, гинекомастия, депрессия, тревога, панические атаки, бессонница, анедония, проблемы с концентрацией внимания, нарушения памяти и суицидальные мысли. Статус ПФС как самостоятельного и признанного медицинского заболевания остается предметом споров. В редакционной статье журнала The BMJ за 2019 год постфинастеридовый синдром был назван "нечетко определенным и противоречивым". Некоторые утверждают, что он имеет общие черты с другими самодиагностируемыми "загадочными синдромами", такими как болезнь Моргеллонов или множественная химическая чувствительность, в то время как другие, включая представителей биомедицинского исследовательского сообщества, пришли к выводу, основанному на имеющихся данных, что это реальное и серьезное состояние. Отсутствие четких диагностических критериев и варьируемость частоты сообщений в различных медицинских учреждениях затрудняют оценку проблемы. По состоянию на 2016 год компания Merck была ответчиком в примерно 1370 судебных исках о возмещении ущерба, поданных клиентами, утверждавшими, что они испытывают стойкие сексуальные побочные эффекты после прекращения лечения финастеридом. Большинство дел были урегулированы к 2018 году, когда Merck выплатила единовременную сумму в размере 4,3 миллиона долларов США для распределения, при этом 25 дел оставались незавершенными в Соединенных Штатах. В 2019 году агентство Reuters сообщило, что ошибки при редактировании судебных документов выявили утверждения истцов о том, что Merck знала о стойких побочных эффектах в ходе первоначальных клинических испытаний, но предпочла не указывать их в предупреждающих надписях. Специфического рекомендованного антидота при передозировке финастеридом не существует.

Reports of long term, post discontinuation adverse effects in some fraction of former finasteride users have led to a proposed post finasteride syndrome, although some within the medical community question whether there is enough evidence to support a causal relationship between finasteride usage and PFS. Individuals claiming to experience PFS report sexual, neurological, hormonal and psychological side effects that persist for an extended period after stopping the drug. Reported symptoms include penile atrophy and tissue changes, decreased ejaculate volume and quality, reduced libido, erectile dysfunction, loss of penile sensitivity, decreased orgasm sensation, dry skin, metabolic changes, muscle and strength loss, gynecomastia, depression, anxiety, panic attacks, insomnia, anhedonia, concentration problems, memory impairment and suicidal ideation. The status of PFS as a legitimate and distinct medical pathology remains a subject of debate. A 2019 editorial in The BMJ called post finasteride syndrome "ill defined and controversial". Some have argued that it has common features with other self diagnosed "mystery syndromes" such as Morgellons or multiple chemical sensitivity, while others, including some in the biomedical research community, have concluded based on the available evidence that it represents a real and serious condition. A lack of clear diagnostic criteria and the variable reporting fraction in different health care settings make the problem challenging to evaluate. As of 2016, Merck was a defendant in approximately 1,370 product liability lawsuits which had been filed by customers alleging they have experienced persistent sexual side effects following cessation of treatment with finasteride. Most cases were settled by 2018 when Merck paid a lump sum of $4.3 million USD to be distributed. , 25 cases remained outstanding in the United States. In 2019, Reuters reported that faulty redactions in court documents revealed allegations from plaintiffs that Merck had known of persistent side effects in their original clinical trials but chose not to disclose them in warning labels. There is no specific recommended antidote for finasteride overdose.

Фармакодинамика

Финастерид является ингибитором 5α-редуктазы. Ингибируя эти два изофермента 5α-редуктазы, финастерид снижает образование мощного андрогена дигидротестостерона (ДГТ) из его предшественника тестостерона в определенных тканях организма, таких как предстательная железа, кожа и волосяные фолликулы. Таким образом, финастерид является типом антиандрогена, или, точнее, ингибитором синтеза андрогенов. Однако некоторые авторы не определяют финастерид как "антиандроген", поскольку этот термин может относиться более конкретно к антагонистам андрогенного рецептора. Финастерид приводит к снижению циркулирующих уровней ДГТ примерно на 65–70% при пероральной дозировке 5 мг/сутки и уровней ДГТ в предстательной железе до 80–90% при пероральной дозировке 1 или 5 мг/сутки. Параллельно, уровни тестостерона в кровотоке увеличиваются примерно на 10%, в то время как локальные концентрации тестостерона в предстательной железе увеличиваются примерно в 7 раз, а локальные уровни тестостерона в волосяных фолликулах увеличиваются примерно на 27–53%. Было установлено, что пероральная доза финастерида всего 0,2 мг/сутки достигает почти максимального подавления уровней ДГТ (68,6% при 0,2 мг/сутки по сравнению с 72,2% при 5 мг/сутки). Финастерид не подавляет полностью выработку ДГТ, поскольку он не обладает значительным ингибирующим действием на изоэнзим 5α-редуктазы I типа, с более чем в 100 раз меньшей ингибирующей потенцией для типа I по сравнению с типом II ( = 313 нМ и 11 нМ соответственно). Однако, его аффинность к ферменту существенно меньше, чем к 5α-редуктазе (на порядок меньше, чем к 5α-редуктазе I типа), и, следовательно, вряд ли имеет клиническое значение. Ингибирование 5α-редуктазы также снижает вес придатка яичка и уменьшает подвижность и нормальную морфологию сперматозоидов в придатке яичка. Нейростероиды, такие как 3α-андростандиол (производный от ДГТ) и аллопрегнанолон (производный от прогестерона), активируют рецептор GABAA в мозге; поскольку финастерид предотвращает образование нейростероидов, он действует как ингибитор нейростероидогенеза и может способствовать снижению активности GABAA. Снижение активации рецепторов GABAA этими нейростероидами связано с депрессией, тревожностью и сексуальной дисфункцией. В соответствии с тем, что финастерид является мощным ингибитором 5α-редуктазы, но слабым ингибитором 5β-редуктазы, препарат снижает циркулирующие уровни 5α-редуцированных стероидов, таких как аллопрегнанолон, но не снижает концентрации 5β-редуцированных стероидов, таких как прегнанолон. Прегнанолон действует как мощный положительный аллостерический модулятор рецептора GABAA аналогично аллопрегнанолону.

Finasteride is a 5α reductase inhibitor. By inhibiting these two isozymes of 5α reductase, finasteride reduces the formation of the potent androgen dihydrotestosterone (DHT) from its precursor testosterone in certain tissues in the body such as the prostate gland, skin, and hair follicles. As such, finasteride is a type of antiandrogen, or more specifically, an androgen synthesis inhibitor. However, some authors do not define finasteride as an "antiandrogen," a term which can refer more specifically to antagonists of the androgen receptor. Finasteride results in a decrease of circulating DHT levels by about 65–70% with an oral dosage of 5 mg/day and of DHT levels in the prostate gland by up to 80–90% with an oral dosage of 1 or 5 mg/day. In parallel, circulating levels of testosterone increase by approximately 10%, while local concentrations of testosterone in the prostate gland increase by about 7 fold and local testosterone levels in hair follicles increase by around 27–53%. An oral dosage of finasteride of only 0.2 mg/day has been found to achieve near maximal suppression of DHT levels (68.6% for 0.2 mg/day relative to 72.2% for 5 mg/day). Finasteride does not completely suppress DHT production because it lacks significant inhibitory effects on the 5α reductase type I isoenzyme, with more than 100 fold less inhibitory potency for type I as compared to type II ( = 313 nM and 11 nM, respectively). However, its affinity for the enzyme is substantially less than for 5α reductase (an order of magnitude less than for 5α reductase type I) and hence is unlikely to be of clinical significance. Inhibition of 5α reductase also reduces epididymal weight, and decreases motility and normal morphology of spermatozoa in the epididymis. Neurosteroids like 3α androstanediol (derived from DHT) and allopregnanolone (derived from progesterone) activate the GABAA receptor in the brain; because finasteride prevents the formation of neurosteroids, it functions as a neurosteroidogenesis inhibitor and may contribute to a reduction of GABAA activity. Reduction of GABAA receptor activation by these neurosteroids has been implicated in depression, anxiety, and sexual dysfunction. In accordance with finasteride being a potent 5α reductase inhibitor but a weak inhibitor of 5β reductase, the medication decreases circulating levels of 5α reduced steroids like allopregnanolone but does not reduce concentrations of 5β reduced steroids like pregnanolone. Pregnanolone acts as a potent GABAA receptor positive allosteric modulator similarly to allopregnanolone.

Фармакокинетика

Средняя биодоступность финастерида при пероральном приеме составляет около 65%. Он является аналогом андрогенных стероидных гормонов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ).

История

В 1942 году Джеймс Гамильтон заметил, что кастрация до полового созревания предотвращает развитие мужского облысения в зрелом возрасте. В 1974 году Джулианна Императо Макгинли из Корнеллского медицинского колледжа в Нью-Йорке посетила конференцию по врожденным дефектам. Она представила данные о группе интерсекс-детей из стран Карибского бассейна, которые рождались с неясными половыми признаками, и изначально воспитывались как девочки, но после наступления полового созревания у них развились внешние мужские половые органы и другие мужские характеристики. Несмотря на воспитание как девочек до полового созревания, эти дети в большинстве своем были гетеросексуальными, и в их местном сообществе их называли "Guevedoces", что в переводе с испанского означает "пенис в двенадцать лет". Ее исследовательская группа обнаружила, что у этих детей имеется общая генетическая мутация, вызывающая дефицит фермента 5α-редуктазы и мужского гормона дигидротестостерона (ДГТ), который оказался причиной аномалий в развитии мужских половых признаков. По мере взросления у этих людей наблюдались меньшие по размеру и слаборазвитые предстательные железы, а также отсутствие мужского облысения. В 1975 году П. Рой Вагелос, в то время возглавлявший отдел фундаментальных исследований компании Merck, ознакомился с копиями презентации Императо Макгинли. Его заинтересовала идея о том, что снижение уровня ДГТ приводит к уменьшению размеров предстательной железы. Доктор Вагелос поставил перед собой задачу создать препарат, который имитировал бы состояние этих детей для лечения пожилых мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Финастерид был разработан компанией Merck под кодовым названием MK 906. В 1992 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило финастерид (5 мг) для лечения ДГПЖ, который Merck продавала под торговой маркой Proscar. В 1993 году Расмуссон и Брукс были удостоены награды "Изобретатель года" от IPO за их работу над финастеридом. В 1997 году Merck успешно получила одобрение FDA на второе показание финастерида (1 мг) для лечения облысения у мужчин, который продавался под торговой маркой Propecia. Это был первый ингибитор 5α-редуктазы, за которым в 2001 году последовал дутастерид. Первое исследование финастерида в лечении гирсутизма у женщин было опубликовано в 1994 году.

In 1942, James Hamilton observed that prepubertal castration prevents the later development of male pattern baldness in mature men. In 1974, Julianne Imperato McGinley of Cornell Medical College in New York attended a conference on birth defects. She reported on a group of intersex children in the Caribbean who appeared sexually ambiguous at birth, and were initially raised as girls, but then grew external male genitalia and other masculine characteristic after onset of puberty. These children, despite being raised as girls until puberty, were generally heterosexual, and were termed "Guevedoces" by their local community, which means "penis at twelve" in Spanish. Her research group found these children shared a genetic mutation, causing deficiency of the 5α reductase enzyme and male hormone dihydrotestosterone (DHT), which was found to have been the etiology behind abnormalities in male sexual development. Upon maturation, these individuals were observed to have smaller prostates which were underdeveloped, and were also observed to lack incidence of male pattern baldness. In 1975, copies of Imperato McGinley's presentation were seen by P. Roy Vagelos, who was then serving as Merck's basic research chief. He was intrigued by the notion that decreased levels of DHT led to the development of smaller prostates. Dr. Vagelos then sought to create a drug which could mimic the condition found in these children to treat older men who had benign prostatic hyperplasia. Finasteride was developed by Merck under the code name MK 906. In 1992, finasteride (5 mg) was approved by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of BPH, which Merck marketed under the brand name Proscar. Rasmusson and Brooks were awarded IPO's "Inventor of the Year" award in 1993 for their work on finasteride. In 1997, Merck was successful in obtaining FDA approval for a second indication of finasteride (1 mg) for treatment of male pattern hair loss, which was marketed under the brand name Propecia. It was the first 5α reductase inhibitor to be introduced and was followed by dutasteride in 2001. The first study of finasteride in the treatment of hirsutism in women was published in 1994.

Общие названия

Финастерид – это международное непатентованное наименование препарата, а также его , , , и . Finastéride – это его . Он также известен под прежними кодовыми названиями при разработке MK 906, YM 152 и L 652,931. Компания Merck получила отдельный патент на использование финастерида для лечения облысения по мужскому типу, срок действия которого истек в ноябре 2013 года. Финастерид также продается под различными торговыми марками по всему миру. Его исключили из списка 1 января 2009 года, поскольку усовершенствование методов тестирования сделало запрет ненужным. Среди спортсменов, использовавших финастерид и отстраненных от участия в международных соревнованиях, – скелетонист Зак Лунд, бобслеист Себастьян Гаттузо, футболист Ромарио и вратарь по хоккею Хосе Теодор.

Разное

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует воздержаться от сдачи крови или плазмы в течение как минимум одного месяца после приема последней дозы финастерида. В Великобритании также установлен месячный срок воздержания.

Исследования

Предварительные исследования показывают, что местный финастерид может быть эффективен в лечении облысения по мужскому типу. Местный финастерид, подобно пероральной форме, снижает уровень дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови. Небольшое ретроспективное исследование показало эффективность финастерида в лечении акне у женщин с нормальным уровнем тестостерона. В двух сериях клинических случаев сообщалось об эффективности финастерида при лечении гидраденита суппуратива у девочек и женщин.