Кіріспе
5α редуктазалар ферменттер отбасы, сондай-ақ 3 оксо 5α стероид 4 дегидрогеназалар деп аталады, стероид метаболизміне қатысатын ферменттер. Олар үш метаболизм жолына қатысады: өт қышқылдарының биосинтезі, андрогендер және эстрогендер метаболизмі. 5α редуктазаның SRD5A1, SRD5A2 және SRD5A3 гендерімен кодталған үш изоферменті бар. 5α редуктазалар келесі жалпы химиялық реакцияны катализдейді:
5α Reductases, also known as 3 oxo 5α steroid 4 dehydrogenases, are enzymes involved in steroid metabolism. They participate in three metabolic pathways: bile acid biosynthesis, androgen and estrogen metabolism. There are three isozymes of 5α reductase encoded by the genes SRD5A1, SRD5A2, and SRD5A3. 5α Reductases catalyze the following generalized chemical reaction:
a 3 oxo 5α steroid + acceptor a 3 oxo Δ4 steroid + reduced acceptor
Where a 3 oxo 5α steroid and acceptor are substrates, and a corresponding 3 oxo Δ4 steroid and the reduced acceptor are products. An instance of this generalized reaction that 5α reductase type 2 catalyzes is:
dihydrotestosterone + NADP+ testosterone + NADPH + H+
where dihydrotestosterone is the 3 oxo 5α steroid, NADP+ is the acceptor and testosterone is the 3 oxo Δ4 steroid and NADPH the reduced acceptor.
3 оксо 5α стероид + акцептор → 3 оксо Δ4 стероид + тотыққан акцептор
5α Reductases, also known as 3 oxo 5α steroid 4 dehydrogenases, are enzymes involved in steroid metabolism. They participate in three metabolic pathways: bile acid biosynthesis, androgen and estrogen metabolism. There are three isozymes of 5α reductase encoded by the genes SRD5A1, SRD5A2, and SRD5A3. 5α Reductases catalyze the following generalized chemical reaction:
a 3 oxo 5α steroid + acceptor a 3 oxo Δ4 steroid + reduced acceptor
Where a 3 oxo 5α steroid and acceptor are substrates, and a corresponding 3 oxo Δ4 steroid and the reduced acceptor are products. An instance of this generalized reaction that 5α reductase type 2 catalyzes is:
dihydrotestosterone + NADP+ testosterone + NADPH + H+
where dihydrotestosterone is the 3 oxo 5α steroid, NADP+ is the acceptor and testosterone is the 3 oxo Δ4 steroid and NADPH the reduced acceptor.
Мұнда 3 оксо 5α стероид және акцептор субстраттар, ал сәйкес 3 оксо Δ4 стероид пен тотыққан акцептор өнімдер болып табылады. 5α редуктазаның 2-түрі катализдейтін осы жалпы реакцияның мысалы:
5α Reductases, also known as 3 oxo 5α steroid 4 dehydrogenases, are enzymes involved in steroid metabolism. They participate in three metabolic pathways: bile acid biosynthesis, androgen and estrogen metabolism. There are three isozymes of 5α reductase encoded by the genes SRD5A1, SRD5A2, and SRD5A3. 5α Reductases catalyze the following generalized chemical reaction:
a 3 oxo 5α steroid + acceptor a 3 oxo Δ4 steroid + reduced acceptor
Where a 3 oxo 5α steroid and acceptor are substrates, and a corresponding 3 oxo Δ4 steroid and the reduced acceptor are products. An instance of this generalized reaction that 5α reductase type 2 catalyzes is:
dihydrotestosterone + NADP+ testosterone + NADPH + H+
where dihydrotestosterone is the 3 oxo 5α steroid, NADP+ is the acceptor and testosterone is the 3 oxo Δ4 steroid and NADPH the reduced acceptor.
дигидротестостерон + NADP+ → тестостерон + NADPH + H+
5α Reductases, also known as 3 oxo 5α steroid 4 dehydrogenases, are enzymes involved in steroid metabolism. They participate in three metabolic pathways: bile acid biosynthesis, androgen and estrogen metabolism. There are three isozymes of 5α reductase encoded by the genes SRD5A1, SRD5A2, and SRD5A3. 5α Reductases catalyze the following generalized chemical reaction:
a 3 oxo 5α steroid + acceptor a 3 oxo Δ4 steroid + reduced acceptor
Where a 3 oxo 5α steroid and acceptor are substrates, and a corresponding 3 oxo Δ4 steroid and the reduced acceptor are products. An instance of this generalized reaction that 5α reductase type 2 catalyzes is:
dihydrotestosterone + NADP+ testosterone + NADPH + H+
where dihydrotestosterone is the 3 oxo 5α steroid, NADP+ is the acceptor and testosterone is the 3 oxo Δ4 steroid and NADPH the reduced acceptor.
мұнда дигидротестостерон 3 оксо 5α стероид, NADP+ акцептор және тестостерон 3 оксо Δ4 стероид, ал NADPH – тотыққан акцептор.
5α Reductases, also known as 3 oxo 5α steroid 4 dehydrogenases, are enzymes involved in steroid metabolism. They participate in three metabolic pathways: bile acid biosynthesis, androgen and estrogen metabolism. There are three isozymes of 5α reductase encoded by the genes SRD5A1, SRD5A2, and SRD5A3. 5α Reductases catalyze the following generalized chemical reaction:
a 3 oxo 5α steroid + acceptor a 3 oxo Δ4 steroid + reduced acceptor
Where a 3 oxo 5α steroid and acceptor are substrates, and a corresponding 3 oxo Δ4 steroid and the reduced acceptor are products. An instance of this generalized reaction that 5α reductase type 2 catalyzes is:
dihydrotestosterone + NADP+ testosterone + NADPH + H+
where dihydrotestosterone is the 3 oxo 5α steroid, NADP+ is the acceptor and testosterone is the 3 oxo Δ4 steroid and NADPH the reduced acceptor.
Өндіріс және қызмет
Фермент еркектер мен әйелдердің көптеген тіндерінде, репродуктивті жол, ұрықтар мен жұмыртқалық бездерде, теріде, спермалық қуыстарда, простатада, эпидидимисте және жүйке жүйесі сияқты көптеген органдарда өндіріледі. 5α редуктазаның үш изоферменті бар: стероидтік 5α редуктаза 1, 2 және 3 (SRD5A1, SRD5A2 және SRD5A3). 5α редуктазалар 3 оксо (3 кето), Δ4,5 C19/C21 стероидтерін субстрат ретінде пайдаланады; "3 кето" үшінші көміртектің оттекпен байланысын көрсетеді. 4 және 5-ші көміртектерде де "Δ4,5" деп белгіленген қос байланыс бар. Реакция NADPH кофакторының көмегімен Δ4,5 байланысының стереоспецификалық және қайтымсыз үзілуін қамтиды. Гидрид ионы (H−) бесінші көміртектің α жағына, ал протон төртінші көміртектің β жағына орналасады.
Қайта құрулар тізімі
5α редуктазаның катализдейтіні белгілі реакциялар келесідей: 5α редуктазаның 1 және 2 изоферменттерінің гомологының кристалдық құрылымы Протеобактерияларда (протеобактериялар 5α редуктазасы) табылды. Бұл мономер түрінде, жеті альфа-спиральды трансмембраналық құрылыммен, кофактор NADPH және стероидтік субстратты байланыстыратын қалтаны ұстап тұратын гидрофобты қалтамен бірге кездеседі, ал моноолеин осы қалтада орналасады. Жәндік жасушаларында моноолеин табылмайды, оның орнына басқа андрогендер мен тежегіштер қолданылады. Жеті трансмембраналық топология түрлер арасында сақталады, N-ұшы эндоплазмалық ретикулум люменінде, ал C-ұшы цитозолға қарайтын болады. Цитозолдық аймақтың жоғары конформациялық динамикасы NADPH/NADP+ алмасуын реттеуі мүмкін. Сонымен қатар, альфатрадиол осы әрекет ету механизмі (5α редуктаза) арқылы жұмыс істейді, сондай-ақ лингжи саңырауқұлағындағы ганодерик қышқылдары мен Сау Пальметто да осылай әрекет етеді. 5α редуктазаны тежеу тестостеронның ДГТ-ге (DHT) айналуын азайтады, нәтижесінде тестостерон мен эстрадиол деңгейі жоғарылайды. Басқа ферменттер, әсіресе терідегі редуктивті 17β гидроксистероид дегидрогеназа, окисдендіретін 3α гидроксистероид дегидрогеназа және 3β гидроксистероид дегидрогеназа ферменттерінің жергілікті экспрессиясымен, жоқ болған конверсияны белгілі бір деңгейде толықтырады. Гинекомастия, эректильді дисфункция, когнитивтік функцияның нашарлауы, шаршау, гипогликемия, бауыр функциясының бұзылуы, іш қату және депрессия – 5α редуктазаны тежеудің мүмкін болатын жанама әсерлерінің бірнешеуі ғана. Препаратты қолдану тоқтатылғаннан кейін де сақталатын ұзақ мерзімді жанама әсерлер туралы хабарлар бар.
Финастерид
Финастерид 5α редуктазаның екі изоферментін (II және III) тежейді, ал дутастерид барлығы үш изоферментті тежейді. Финастерид 6 айдан кейін ДГТ-нің орташа сарысудағы деңгейін 71%-ға төмендетеді және *in vitro* зерттеулерде 5α R3-ті трансфекцияланған жасуша желілерінде 5α R2-ге ұқсас қуатпен тежейтіні көрсетілді. Сонымен қатар, ол простата қатерлі ісігі бар еркектерде 3 ай бойы күніне 5 мг дозасында интрапростаттық ДГТ-ні 97%-ға төмендетеді. Екінші зерттеуде күніне 3,5 мг дозаны 4 ай қабылдау простатадағы ДГТ-ні одан да көп, 99%-ға төмендетті. ДГТ-нің *in vivo* деңгейін басуы және дутастеридтің *in vitro* жағдайда 5α R3-ті тежеуі, дутастеридтің үштік 5α редуктаза ингибиторы болу мүмкіндігін көрсетеді. Финастерид 5α редуктазаны бәсекелестік ингибиция арқылы тежейді, сондықтан механизмде NADP+ тестестеронға қатысты 5α редуктазаның әрекеті сияқты бірден таутомеризацияға ұшыраудың орнына, эноляттан пайда болғанға шабуыл жасағаны көрінеді. Финастерид 5α редуктаза ферментінің субстрат кешенінен босатылады, сондықтан ол өзі өлтіруші ингибитор (суицидті ингибитор) деп есептелмейді, себебі түзілген өнім – дигидрофинастерид.
5α- редуктаза 1
5α редуктазаның 1-түрі инактивацияланған еркек тышқандардың сүйек массасы және алдыңғы аяқтарының бұлшық еттерін ұстау күші төмендеген, бұл сүйек және бұлшық еттерде 5α редуктазаның 1-түрінің экспрессиясының жетіспеуінен деп саналады. 5 альфа-редуктазаның 2-түрі жетіспейтін еркектерде, 1-түрлі изофермент олардың жасөспірім шақта еркекке айналуына жауапты деп есептеледі.
5α- редуктаза 3
Ұяшық желілерінде 5α R3 изоферментінің экспрессиясын төмендету үшін кішкентай интерференциялық РНК қолданғанда, жасушалардың өсуі мен тірі қалу қабілеті төмендеп, DHT/T арақатынасы азаяды. Бұған қоса, андрогендік стимуляцияланған простата жасушаларының желілерінде аденовирустық векторлар арқылы тестостерон, андростендион және прогестерон деңгейін төмендету мүмкіндігі де байқалды.
Сезімталдық бұзылуы
Ақшаулауда өсіру тышқан модельдерінің миының кортикаль және субкортикаль аймақтарында 5α редуктазаның 1 және 2 изоферменттерінің ақуыздық экспрессиясын төмендетуі анықталды. Алайда, 5α-редукцияланған метаболит мөлшері өзгеріссіз қалды. Бұл, оқшаулауда өсіру мида 5α редуктазаның экспрессиясы мен активтілігінің өзгеруіне алып келеді, бұл дофамин нейротрансмиссиясының бұзылуына және нәтижесінде ерте созылмалы стресске әкеледі. 5α редуктаза ингибиторы – финастеридпен емдеу, ССРИ-лердің (селективті серотониннің кері қабылдануын тежеушілердің) тудыратын жыныстық дисфункция әсерін имитациялайтыны көрсетілді. Зерттеулер 5α редуктазаның нейростероид синтезіндегі шектеуші фермент екенін, әсіресе прогестеронды аллопрегнанолонға айналдыруда маңызды екенін көрсетті. Аллопрегнанолон деңгейінің төмендеуі депрессия, күйзеліс және шизофрениямен байланысты. Ұйқының жетіспеушілігі префронтальді қабықта 5α редуктазаның экспрессиясы мен активтілігін күшейтуі мүмкін, бұл тышқандарда манияға ұқсас симптомдарға әкеледі. Бұл симптомдар ингибиторларды қолданған кезде де, олардан кейін де байқалды. 5α редуктазаның 1 және 2 типтері кортизолдың бауыр арқылы жоғарылуына жауапты негізгі ферменттер болып табылады. Кортизолдың артық мөлшері алкогольдік емес майлы бауыр ауруымен (НАЖББ) байланысты, бірақ in vitro зерттеулер 5α редуктазаның 2 типінің экспрессиясы липогенезді (майдың синтезін) басуға қабілетті екенін көрсетті. 5α редуктазаның кортизолдың ыдырауы мен май жинақталуындағы маңызды рөлі, 5α редуктаза ингибиторларының кейбір жанама әсерлерін түсіндіреді. Адамдарға жасалған рандомизацияланған зерттеулерде дутастерид пен финастеридті қолдану арқылы 5α редуктазаның тежелуі ерлерде бауырда липидтердің жиналуына әкелуі мүмкін екені анықталды. Ауыр сырқатта стресс жауабының бөлігі ретінде кортизолдың шамадан тыс стимуляциялануы 5α редуктаза арқылы бауырдағы кортизолдың жоғарылуын азайтуы мүмкін, сондай-ақ 11β гидроксистероид дегидрогеназа 2 типі арқылы бүйректерде де. Кортизолдың ұзақ мерзімді жоғары деңгейі Кушинг синдромына алып келуі мүмкін.