Простата безсіреуіне ем беру және бикалутамид қолданысы

Кіріспе

Простата қатерлі ісігін емдеу

Ерлердегігі жергілікті сатыдағы простата қатерлі ісігі (LAPC) 150 мг/күн дозасында монотерапия ретінде (АҚШ-та бұл қолданысқа рұқсат етілмеген).

Жапонияда бикалутамид 80 мг/күн дозасында кастрациямен бірге және простата қатерлі ісігін емдеуде монотерапия ретінде қолданылады. Адрогенге тәуелді тері және шаштың жағдайлары, мысалы, акне, себорея, шаштың артық өсуі және әйелдердегі бас шашының түсуі, сондай-ақ әйелдердегі поликистоздық жұмыртқа синдромы (ПЖС) салдарынан жоғары тестостерон деңгейі, әдетте, ауызға қабылданатын контрацептивтермен бірге, күніне 25-50 мг.

Ұлдардағы ерте жасқа жеткендық (перифериялық ерте даму) 12,5-100 мг/күн дозасында анастрозол сияқты ароматаза ингибиторымен бірге қолданылады, әсіресе отбасылық шектеулі ерте даму (тестотоксикоз) үшін.

Ерлердегі ұзаққа созылатын эрекция 50 мг аптасына немесе 50 мг күндіз-күндіз.

Бұл қолданыстар туралы толық ақпарат алу үшін бикалутамидтің медициналық қолданысы туралы мақалаға қараңыз.

Қол жетімді нысандар

Бикалутамид простата қатерлі ісігін емдеу үшін әлемнің 80-нен астам елін қоса алғанда, дамыған елдердің көпшілігінде қолжетімді, 150 мг таблеткалар түрінде ауызға қабылдауға арналған. Дәрі кем дегенде 55 елде 150 мг/күн дозасында LAPC (жергілікті түрде кеңейген простата қатерлі ісігі) емдеу үшін монотерапия ретінде тіркелген. Басқа ешқандай препараттардың түрі немесе қолдану жолы қолданылмайды және пайдаланбайды.

Қарсы көрсетілімдер

Бикалутамид АҚШ-та жүктілік санаты X-ке жатады, яғни жүктілік кезінде қолдануға қарсы көрсетілген. Ауыр бауыр жеткіліксіздігінде, бикалутамидтің белсенді (R) энантиомерінің жартылай шығарылу мерзімі шамамен 1,75 есеге ұзарады (76% артты; қалыпты және бұзылған пациенттерде жартылай шығарылу мерзімі тиісінше 5,9 және 10,4 күн). Бүйрек жеткіліксіздігінде бикалутамидтің жартылай шығарылу мерзімі өзгермейді. Бикалутамидпен монотерапиямен емделген ерлердің 80%-ға дейінде гинекомастия дамиды, ал көрінген жағдайлардың 90%-дан астамы жеңілден орташа ауырлық деңгейінде болады. Ерлерде, емшектегі өзгерістерден басқа, жалпы физикалық феминизация және демаскулинизация, соның ішінде денедегі түк өсуінің азаюы, бұлшық массасы мен күшінің төмендеуі, май массасы мен таралуындағы әйелдік өзгерістер, қапақтың ұзындығының қысқаруы және сперма/эякулят көлемінің азаюы байқалуы мүмкін. Ерлерде байқалған, андроген дефицитімен байланысты басқа да жанама әсерлерге ыстық толқулар, жыныстық дисфункция (мысалы, либидоның төмендеуі, эректильді дисфункция), депрессия, шаршау, әлсіздік және анемия жатады. Дегенмен, көптеген ерлер бикалутамидпен монотерапия кезінде жыныстық функцияларын сақтайды. Таза антиандрогендер немесе НСАА (стероид емес антиандрогендер) аздаған жанама әсерлерге ие, ал бикалутамид өте жақсы қабылданады. Қалай болғанда да, бикалутамидтың еркек және әйелдерде кездесетін жалпы жанама әсерлеріне диарея, іш қату, іш ауруы, лоқсығу, терінің құрғауы, қышу және бөртпе жатады. Препарат 50 мг/күн дозасынан жоғары, 600 мг/күн дозасына дейін жақсы қабылданады, аздаған қосымша жанама әсерлермен. Бикалутамид бауыр функциясының бұзылу тестілерінде, мысалы, бауыр ферменттерінің жоғарылауы сияқты аномалиялармен байланысты. Алайда, басқа зерттеулерде 11%-ға дейін жоғары көрсеткіштер тіркелген. Бикалутамидпен емдеу кезінде бауыр ферменттерінің жоғарылауы көбінесе емдеудің алғашқы 3-6 айында пайда болады. 2022 жылға дейін бикалутамидпен байланысты бауырдың уыттылығы туралы 10 жарияланған жағдай тіркелген. Осы жағдайлардың 2-сінде өлім оқиғасы тіркелді. FDA-ның жағымсыз оқиғалар туралы хабарлау жүйесінде (FAERS) бикалутамид қабылдаған адамдарда бауыр асқынуларының жүздеген қосымша жағдайлары бар. Бикалутамидпен емдеу кезінде бауырға токсикалық әсер ететін барлық жарияланған жағдайларда симптомдар емдеудің алғашқы 6 айында пайда болды, FAERS деректер қорындағы жүздеген қосымша жағдайлармен бірге. Бикалутамидпен байланысты бауырға токсикалық әсер етудің және интерстициалды пневмониттің нақты жиілігі белгісіз, бірақ екеуі де өте сирек кездесетін жағдайлар деп есептеледі. Бикалутамидпен бірге фотосезімталдықтың бірнеше жағдайы тіркелді. Терратогендік әсеріне байланысты, бикалутамид қабылдап, бала тудыру мүмкіндігі бар және жыныстық қатынаста белсенді әйелдер контрацепция қолдануы керек.

Bicalutamide is pregnancy category X, or "contraindicated in pregnancy", in the U. S. (United States), In severe hepatic impairment, the elimination half life of the active (R) enantiomer of bicalutamide is increased by about 1.75 fold (76% increase; elimination half life of 5.9 and 10.4 days for normal and impaired patients, respectively). The elimination half life of bicalutamide is unchanged in renal impairment. Gynecomastia occurs in up to 80% of men treated with bicalutamide monotherapy, and is of mild to moderate severity in more than 90% of affected men. In addition to breast changes, physical feminization and demasculinization in general, including reduced body hair growth, decreased muscle mass and strength, feminine changes in fat mass and distribution, reduced penile length, and decreased semen/ejaculate volume, may occur in men. Other side effects that have been observed in men and that are similarly related to androgen deprivation include hot flashes, sexual dysfunction (e. g., loss of libido, erectile dysfunction), depression, fatigue, weakness, and anemia. However, most men have preserved sexual function with bicalutamide monotherapy. the side effects of pure antiandrogens or NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) are few, and bicalutamide has been found to be very well tolerated. In any case, general side effects of bicalutamide that might occur in either sex include diarrhea, constipation, abdominal pain, nausea, dry skin, itching, and rash. The drug is well tolerated at higher dosages than 50 mg/day, up to 600mg/day, with rare additional side effects. Bicalutamide has been associated with abnormal liver function tests such as elevated liver enzymes. However, higher rates, up to 11%, have been seen in other studies. Elevated liver enzymes with bicalutamide usually occur within the first 3 to 6 months of treatment. There are 10 published case reports of liver toxicity associated with bicalutamide as of 2022. Death occurred in 2 of these cases. Hundreds of additional cases of liver complications in people taking bicalutamide exist in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. In all of the published case reports of liver toxicity with bicalutamide, the onset of symptoms was within the first 6 months of treatment. along with hundreds of additional instances in the FAERS database as well. The exact incidence of liver toxicity and interstitial pneumonitis with bicalutamide are unknown, but both are said to be very rare events. A few cases of photosensitivity have been reported with bicalutamide. Due to its teratogenic capacity, contraception should be used in women taking bicalutamide who are fertile and sexually active.

Салыстыру

Ерлер мен әйелдерде бикалутамидтің жанама әсерлері басқа антиандрогендерден өзгеше және салыстырғанда жағымды деп есептеледі. GnRH (гонадотропин босатқыш гормон) аналогтарымен және стероидтік антиандроген (SAA) ципротерон ацетаты (CPA) -мен салыстырғанда, бикалутамид монотерапиясы қызу шашыраулар мен жыныстық дисфункцияның жиілігі мен ауырлығын едәуір төмендетеді. Сонымен қатар, GnRH (гонадотропин бөліп шығаратын гормон) аналогтары мен CPA (ципротерон ацетаты) сияқты емес, бикалутамид монотерапиясы сүйек минералдық тығыздығының төмендеуімен немесе остеопорозбен байланысты емес. Оның флутамид пен CPA (ципротерон ацетаты) -ға қарағанда гепатотоксикалық әсері және нилутамидке қарағанда интерстициалдық пневмонит қаупі әлдеқайда аз. Бұл препарат флутамидке тән диарея және нилутамидке тән жүргішу, құсу, көру қабілетінің бұзылуы және алкогольге төзбеушілік сияқты ерекше тәуекелдерден де босады. Дегенмен, бикалутамидпен бауырдағы жағымсыз өзгерістердің қаупі төмен болғанымен, энзалутамид бикалутамидтен бауыр ферменттерінің жоғарылауы немесе гепатотоксикалық әсерінің белгілі қаупі болмауымен ерекшеленеді. ССА (стероидтік антиандроген) спиронолактоннан айырмашылығы, бикалутамид антиминералокортикоидтық әсерге ие емес, сондықтан гиперкалиемиямен, жиі зәр шығарумен, дегидратациямен, гипотензиямен немесе басқа да байланысты жанама әсерлермен байланысты емес.

Өте көп дозалау

Адамда дозаны асыра пайдалану симптомдарын тудыратын немесе өмірге қауіп төндіретін бікалутамидтің бір реттік дозасы анықталмаған. Клиникалық сынақтарда 600 мг/күн дозасына дейін жақсы қабылданып, төзімділік көрсеткен. 79 жастағы ер адамда нилутамидтің аса көп дозасы (13 грамм, немесе қалыпты ең жоғары 300 мг/күн дозасының 43 есесі) ешқандай клиникалық белгілер, симптомдар немесе уыттану тудырмаған. Бикалутамид немесе стероид емес антиандрогендер (СЕА) дозасын асыра пайдалануға арналған нақты қарсы дәрі жоқ, сондықтан емдеу бар болған жағдайда симптомдарға негізделуі керек. (CYP3A4 тежегіштері мен индукторларының тізімін мына жерден қараңыз.) Дегенмен, бікалутамид CYP3A4 ферментімен метаболизденгеніне қарамастан, цитохром P450 ферментінің белсенділігін тежейтін немесе индукциялайтын препараттармен бірге 150 мг/күн немесе одан аз дозада қолданғанда клиникалық маңызы бар дәрілік өзара әрекеттесулер туралы мәліметтер жоқ. Алайда, осыған қарамастан, шамамен 3000 науқастың клиникалық сынақтарында бікалутамид пен басқа да препараттардың өзара әрекеттесуіне қатысты нақты мәліметтер табылмады. Бикалутамидтің әсері (R) изомерінде болады. Бірақ, бікалутамидтің прогестерон рецепторына (ПР) әлсіз байланысы бар екендігі және ол антагонист ретінде әрекет ететіндіктен, антипрогестерондық әсерге ие болуы мүмкін екені хабарланды. Бикалутамид 5α редуктазаны тежемейді және андроген стероидогенезіне қатысатын басқа ферменттерді де (мысалы, CYP17A1) тежемейді. Бикалутамид организмдегі андроген өндірісін тежемейді немесе төмендетпейді (яғни, антигонадотропин немесе андроген стероидогенезінің тежегіші ретінде әрекет етпейді), сондықтан оның антиандрогендік әсерін андроген рецепторын (АР) антагонизациялау арқылы ғана көрсетеді. Бикалутамидтің АР-ға (андроген рецепторы) байланысу қабілеті салыстырмалы түрде төмен, себебі ол дигидротестостероннан (ДГТ) 30-100 есе төмен, ал биоәсертестіктерде тестостероннан 2,5-10 есе әлсіз АР (андроген рецепторы) агонисті болып табылады және простата безіндегі рецептордың негізгі эндогенді лигандасы болып табылады. Алайда, бікалутамидтің клиникалық дозалары препараттың қандағы деңгейін тестостерон және ДГТ (дигидротестостерон) деңгейінен мың есе жоғары етеді, бұл олардың рецептормен байланысуына және оны белсендіруіне кедергі келтіреді. Бұл хирургиялық немесе медициналық кастрация кезінде ерекше маңызды, онда қандағы тестостерон деңгейі шамамен 95%-ға төмендейді, ал простатадағы ДГТ (дигидротестостерон) деңгейі шамамен 50-60%-ға төмендейді. Әйелдерде тестостерон деңгейі ерлерге қарағанда (20-40 есе) төмен болғандықтан, бікалутамидтің кішкентай дозасы (мысалы, гирзутизмді зерттеулерде 25 мг/күн) қажет. Бұл өз кезегінде лютеинизациялық гормон (ЛГ) деңгейінің артуына және гонадаль тестостерон өндірісінің белсендірілуіне, сондай-ақ эстрадиол өндірісінің ұлғаюына әкеледі. 150 мг/күн бікалутамидпен монотерапиямен емделген еркектерде тестостерон деңгейі 1,5-2 есе (59-97%-ға дейін) және эстрадиол деңгейі 1,5-2,5 есе (65-146%-ға дейін) артқан. Тестостерон мен эстрадиолдан басқа, ДГТ (дигидротестостерон), жыныстық гормонды байланыстыратын глобулин және пролактин концентрациясының да аздап артуы байқалды. Бұл әйелдерде андрогендердің төмен деңгейімен және олардың бұл жыныстағы гипоталамус-гипофиз-гонадаль (ГГГ) осінде базальдық басудың болмауымен байланысты. Бікалутамидті монотерапияда ерлерде гонадотропин мен жыныстық гормондардың деңгейін арттырса да, егер бікалутамидті антигонадотропинмен (мысалы, гонадотропинді бөліп шығаратын гормон (ГнРГ) аналогы, эстроген немесе прогестоген) біріктірсе, бұл болмайды, себебі бұл препараттар ГГГ осінде теріс кері байланысты сақтайды. Стероид емес антиандрогендердің (СЕА) монотерапиясы, оның ішінде бікалутамидпен, хирургиялық немесе медициналық кастрацияны қамтитын андрогенді айыру терапиясының әдістерінен төзімділік жағынан бірқатар айырмашылықтарды көрсетеді. Мысалы, қызу шашу, депрессия, шаршау және жыныстық дисфункция жиілігі СЕА монотерапиясына қарағанда гонадотропинді бөліп шығаратын гормон (ГнРГ) аналогтарымен әлдеқайда жоғары. Бұл гонадотропинді бөліп шығаратын гормон (ГнРГ) аналогтары андроген өндірісімен қатар эстроген өндірісін де тежеп, эстроген жетіспеушілігін тудырады деп есептеледі. Керісінше, СЕА монотерапиясы эстроген деңгейін төмендетпейді, тіпті арттырады, бұл андроген жетіспеушілігін өтеуге және көңіл-күйдің, энергияның және жыныстық функцияның сақталуына мүмкіндік береді. Жыныстық дисфункцияның нақты жағдайында, айырмашылықтың қосымша себебі андроген өндірісін бір мезгілде тежемесе, бікалутамидтың мидағы АР (андроген рецепторы) блокадасы толық емес және жыныстық функцияға елеулі әсер етуге жеткіліксіз болуы мүмкін. Қалыпты жағдайларда бікалутамид АР (андроген рецепторы) - н белсендіру қабілетіне ие емес. Алайда, простата рагында АР (андроген рецепторы) - н мутациялары мен жоғары экспрессиясы простата безі жасушаларында жиналуы мүмкін, бұл бікалутамидті АР (андроген рецепторы) антагонистінен агонистке айналдырады. Бұл бікалутамидпен простата рагының өсуін парадоксалды түрде ынталандыруына және антиандрогендік терапияны тоқтату синдромының пайда болуына жауапты, онда антиандрогенді тоқтату простата рагының өсу қарқынын парадоксалды түрде баяулатады. Бікалутамидтың тудырған емшек дамуы және гинекомастия, АР (андроген рецепторы) блокадасының нәтижесінде ЭР (эстроген рецепторы) - н белсенділігінің артуымен (емшек тініндегі ЭР (эстроген рецепторы) - н тежелуіне әкеледі) және эстрадиол деңгейінің жоғарылауымен байланысты деп есептеледі. Май жиналудан, дәнекер тінінің өсуінен және түтікшелік дамудан басқа, бікалутамид емшек бездерінің орташа лобулоальвеолярлық дамуын тудырады. Алайда, лактация мен емізуге қажетті толық лобулоальвеолярлық жетілу прогестогенмен емдемесе болмайды. Бұл себебі тестостерон деңгейі бүйректе (ерлердегі тестостеронның шамамен 95% осында өндіріледі) өте жоғары (қандағы деңгейден 200 есеге дейін) және бүйректегі тестостеронның қалыпты деңгейінің шамамен 10% - ға жуығы ғана сперматогенезді сақтау үшін қажет. Нәтижесінде, бікалутамид осы дене бөлігінде тестостеронмен бәсекелесе алмайды және андрогендік сигнал беруге және функцияға елеулі кедергі келтірмейді. Сонымен қатар, бікалутамидті эстрогендер, прогестогендер және гонадотропинді бөліп шығаратын гормон (ГнРГ) аналогтары сияқты басқа да препараттармен қолдану ерлердің сүектегі андроген өндірісін күшті түрде басуға және осылайша сперматогенезді нашарлатуға немесе тоқтатуға әкелуі мүмкін. Бұл препараттар гонадаль андроген өндірісін күшті түрде басуға қабілетті, бұл мүшелік сперматогенезді күшті түрде бұзуы мүмкін, ал эстрогендер жеткілікті концентрацияда жеткенде мүшелерде тікелей және ұзаққа созылатын цитотоксикалық әсерге ие болуы мүмкін. Бікалутамид P-гликопротеин (ABCB1) тежегіші екені анықталды. Басқа бірінші буын стероид емес антиандрогендер (СЕА) және энзалутамид сияқты, ол in vitro (IC50 (жартылай максималды тежеу концентрациясы = 5,2 мкМ) GABAA рецепторымен шақырылған токтардың әлсіз бәсекелес емес тежегіші ретінде әрекет етеді. Алайда, энзалутамидтан айырмашылығы, бікалутамиддің ұстамалармен немесе басқа да осыған ұқсас жағымсыз орталық әсерлермен байланысы анықталған жоқ, сондықтан бұл мәліметтің клиникалық маңызы белгісіз. (R) бікалутамидтің сіңуі баяу, дозадан кейін 31-39 сағаттан кейін ең жоғары деңгейге жетеді, ал (S) бікалутамид тез сіңеді. Ұзақ уақытқа созылған тұрақты деңгейге жетуі бікалутамидтің өте ұзақ жартылай өмір кезеңімен байланысты.

A single oral dose of bicalutamide in humans that results in symptoms of overdose or that is considered to be life threatening has not been established. Dosages of up to 600 mg/day have been well tolerated in clinical trials, A massive overdose of nilutamide (13 grams, or 43 times the normal maximum 300 mg/day clinical dosage) in a 79 year old man was uneventful, producing no clinical signs, symptoms, or toxicity. There is no specific antidote for bicalutamide or NSAA (nonsteroidal antiandrogen) overdose, and treatment should be based on symptoms, if any are present. (For a list of CYP3A4 inhibitors and inducers, see here.) However, in spite of the fact bicalutamide is metabolized by CYP3A4, there is no evidence of clinically significant drug interactions when bicalutamide at a dosage of 150 mg/day or less is co administered with drugs that inhibit or induce cytochrome P450 enzyme activity. However, in spite of this, no conclusive evidence of an interaction between bicalutamide and other drugs was found in clinical trials of nearly 3,000 patients. The activity of bicalutamide lies in the (R) isomer. However, it has been reported that bicalutamide has weak affinity for the progesterone receptor (PR), where it is an antagonist, and hence it could have some antiprogestogenic activity. Bicalutamide does not inhibit 5α reductase nor is known to inhibit other enzymes involved in androgen steroidogenesis (e. g., CYP17A1). Bicalutamide neither suppresses nor inhibits androgen production in the body (i. e., it does not act as an antigonadotropin or androgen steroidogenesis inhibitor or lower androgen levels) and hence exclusively mediates its antiandrogenic effects by antagonizing the AR (androgen receptor). The affinity of bicalutamide for the AR (androgen receptor) is relatively low as it is approximately 30 to 100 times lower than that of DHT (dihydrotestosterone), which is 2.5 to 10 fold as potent as an AR (androgen receptor) agonist as testosterone in bioassays and is the main endogenous ligand of the receptor in the prostate gland. However, typical clinical dosages of bicalutamide result in circulating levels of the drug that are thousands of times higher than those of testosterone and DHT (dihydrotestosterone), allowing it to powerfully prevent them from binding to and activating the receptor. This is especially true in the case of surgical or medical castration, in which testosterone levels in the circulation are approximately 95% reduced and DHT (dihydrotestosterone) levels in the prostate gland are about 50 to 60% reduced. In women, levels of testosterone are substantially lower (20 to 40 fold) than in men, so much smaller doses of bicalutamide (e. g., 25 mg/day in the hirsutism studies) are necessary. This, in turn, results in an increase in circulating LH (luteinizing hormone) levels and activation of the gonadal production of testosterone and by extension production of estradiol. Levels of testosterone have been found to increase 1.5 to 2 fold (59–97% increase) and levels of estradiol about 1.5 to 2.5 fold (65–146% increase) in men treated with 150 mg/day bicalutamide monotherapy. In addition to testosterone and estradiol, there are smaller increases in concentrations of DHT (dihydrotestosterone), sex hormone binding globulin, and prolactin. This is due to the much lower levels of androgens in women and their lack of basal suppression of the HPG (hypothalamic–pituitary–gonadal) axis in this sex. Although bicalutamide monotherapy increases gonadotropin and sex hormone levels in men, this will not occur if bicalutamide is combined with an antigonadotropin such as a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue, estrogen, or progestogen, as these medications maintain negative feedback on the HPG axis. NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy, including with bicalutamide, shows a number of tolerability differences from methods of androgen deprivation therapy that incorporate surgical or medical castration. For example, the rates of hot flashes, depression, fatigue, and sexual dysfunction are all much higher with GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues than with NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy. It is thought that this is because GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues suppress estrogen production in addition to androgen production, resulting in estrogen deficiency. In contrast, NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy does not decrease estrogen levels and in fact increases them, resulting in an excess of estrogens that compensates for androgen deficiency and allows for a preservation of mood, energy, and sexual function. In the specific case of sexual dysfunction, an additional possibility for the difference is that without concomitant suppression of androgen production, blockade of the AR (androgen receptor) by the bicalutamide in the brain is incomplete and insufficient to markedly influence sexual function. Under normal circumstances, bicalutamide has no capacity to activate the AR (androgen receptor). However, in prostate cancer, mutations and overexpression of the AR (androgen receptor) can accumulate in prostate gland cells which can convert bicalutamide from an antagonist of the AR (androgen receptor) into an agonist. This can result in paradoxical stimulation of prostate cancer growth with bicalutamide and is responsible for the phenomenon of the antiandrogen withdrawal syndrome, where antiandrogen discontinuation paradoxically slows the rate of prostate cancer growth. Breast development and gynecomastia induced by bicalutamide is thought to be mediated by increased activation of the ER (estrogen receptor) secondary to blockade of the AR (androgen receptor) (resulting in disinhibition of the ER (estrogen receptor) in breast tissue) and increased levels of estradiol. In addition to fat deposition, connective tissue growth, and ductal development, bicalutamide has been found to produce moderate lobuloalveolar development of the breasts. However, full lobuloalveolar maturation necessary for lactation and breastfeeding will not occur without progestogen treatment. This seems to be because testosterone levels in the testes (where ~95% of testosterone in males is produced) are extremely high (up to 200 fold higher than circulating levels) and only a small fraction (less than 10%) of the normal levels of testosterone in the testes are actually necessary to maintain spermatogenesis. As a result, bicalutamide appears to not be able to compete with testosterone in this sole part of the body to an extent sufficient to considerably interfere with androgen signaling and function. In addition, the combination of bicalutamide with other medications, such as estrogens, progestogens, and GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues, can compromise spermatogenesis due to their own adverse effects on male fertility. These medications are able to strongly suppress gonadal androgen production, which can severely impair or abolish testicular spermatogenesis, and estrogens also appear to have direct and potentially long lasting cytotoxic effects in the testes at sufficiently high concentrations. Bicalutamide has been found to be a P glycoprotein (ABCB1) inhibitor. Like other first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) and enzalutamide, it has been found to act as a weak non competitive inhibitor of GABAA receptor mediated currents in vitro (IC50 (half maximal inhibitory concentration) = 5.2 μM). However, unlike enzalutamide, bicalutamide has not been found to be associated with seizures or other related adverse central effects, so the clinical relevance of this finding is uncertain. Whereas absorption of (R) bicalutamide is slow, with levels peaking at 31 to 39 hours after a dose, (S) bicalutamide is much more rapidly absorbed. The long time to steady state levels is the result of bicalutamide's very long elimination half life. The amount of bicalutamide in semen that could potentially be transferred to a female partner during sexual intercourse is low and is not thought to be important. As such, it was initially thought to be a peripherally selective antiandrogen. In any case, there is indication that bicalutamide might have at least some peripheral selectivity in humans. Bicalutamide is highly plasma protein bound (96.1% for racemic bicalutamide, 99.6% for (R) bicalutamide) and is bound mainly to albumin, with negligible binding to SHBG (sex hormone binding globulin) and corticosteroid binding globulin. Bicalutamide is metabolized in the liver. (R) Bicalutamide has a relatively long elimination half life of 5.8 days with a single dose and 7 to 10 days following repeated administration. Bicalutamide is eliminated in similar proportions in feces (43%) and urine (34%), while its metabolites are eliminated roughly equally in urine and bile. The drug is excreted to a substantial extent in unmetabolized form, and both bicalutamide and its metabolites are eliminated mainly as glucuronide conjugates. The pharmacokinetics of bicalutamide are not affected by consumption of food, a person's age or body weight, renal impairment, or mild to moderate hepatic impairment. The compound has a chemical formula of C18H14F4N2O4S, a molecular weight of 430.373 g/mol, and is a fine white to off white powder. The acid dissociation constant (pKa') of bicalutamide is approximately 12. At 37 °C (98.6 °F), or normal human body temperature, bicalutamide is practically insoluble in water (4.6 mg/L), acid (4.6 mg/L at pH 1), and alkali (3.7 mg/L at pH 8). Bicalutamide is a diarylpropionamide while flutamide is a monoarylpropionamide and nilutamide is a hydantoin. Bicalutamide is a modification of flutamide in which a 4 fluorophenylsulfonyl moiety has been added and the nitro group on the original phenyl ring has been replaced with a cyano group. Topilutamide, also known as fluridil, is another NSAA (nonsteroidal antiandrogen) that is closely related structurally to the first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens), but, in contrast to them, is not used in the treatment of prostate cancer and is instead used exclusively as a topical antiandrogen in the treatment of pattern hair loss. The second generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) enzalutamide and apalutamide were derived from and are analogues of the first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens), while another second generation NSAA (nonsteroidal antiandrogen), darolutamide, is said to be structurally distinct and chemically unrelated to the other NSAAs (nonsteroidal antiandrogens). Enzalutamide is a modification of bicalutamide in which the inter ring linking chain has been altered and cyclized into a 5,5 dimethyl 4 oxo 2 thioxo imidazolidine moiety. In apalutamide, the 5,5 dimethyl groups of the imidazolidine ring of enzalutamide are cyclized to form an accessory cyclobutane ring and one of its phenyl rings is replaced with a pyridine ring. The first nonsteroidal androgens, the arylpropionamides, were discovered via structural modification of bicalutamide. Unlike bicalutamide (which is purely antiandrogenic), these compounds show tissue selective androgenic effects and were classified as selective androgen receptor modulators (SARMs). They are very close to bicalutamide structurally, with the key differences being that the linker sulfone of bicalutamide has been replaced with an ether or thioether group to confer agonism of the AR (androgen receptor) and the 4 fluoro atom of the pertinent phenyl ring has been substituted with an acetamido or cyano group to eliminate reactivity at the position. A few radiolabeled derivatives of bicalutamide have been developed for potential use as radiotracers in medical imaging. They include [18F]bicalutamide, 4 [76Br]bromobicalutamide, and [76Br]bromo thiobicalutamide. It is among the most potent AR (androgen receptor) antagonists to have been developed and is being researched for potential use in the treatment of antiandrogen resistant prostate cancer. The procedure of the first published synthesis of bicalutamide can be seen below. Bicalutamide was discovered by Tucker and colleagues at Imperial Chemical Industries (ICI) in the 1980s and was selected for development from a group of over 2,000 synthesized compounds. It was first patented in 1982 and was first reported in the scientific literature in June 1987. Bicalutamide was first studied in a phase I clinical trial in 1987 The pharmaceutical division of ICI (Imperial Chemical Industries) was split out into an independent company called Zeneca in 1993, and in April and May 1995, Zeneca (now AstraZeneca, after merging with Astra AB in 1999) began pre approval marketing of bicalutamide for the treatment of prostate cancer in the U. S. (United States). It was first launched in the in May 1995, and was subsequently approved by the U. S. (United States) FDA (Food and Drug Administration) on 4 October 1995, for the treatment of prostate cancer at a dosage of 50 mg/day in combination with a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue. Following its introduction for use in combination with a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue, bicalutamide was developed as a monotherapy at a dosage of 150 mg/day for the treatment of prostate cancer, and was approved for this indication in Europe, Canada, and a number of other countries in the late 1990s and early 2000s. This application of bicalutamide was also under review by the FDA (Food and Drug Administration) in the U. S. (United States) in 2002, but ultimately was not approved in this country. Subsequent to negative findings of bicalutamide monotherapy for LPC (localized prostate cancer) in the EPC (Early Prostate Cancer) clinical programme, approval of bicalutamide for use specifically in the treatment of LPC (localized prostate cancer) was withdrawn in a number of countries including the U. K. (United Kingdom) (in October or November 2003) and several other European countries and Canada (in August 2003). In addition, the U. S. (United States) and Canada explicitly recommended against the use of 150 mg/day bicalutamide for this indication. The drug is effective for, remains approved for, and continues to be used in the treatment of LAPC (locally advanced prostate cancer) and mPC (metastatic prostate cancer), on the other hand. at greatly reduced cost. Bicalutamide was the fourth antiandrogen (and the third NSAA (nonsteroidal antiandrogen)) to be introduced for the treatment of prostate cancer, following the SAA (steroidal antiandrogen) CPA (cyproterone acetate) in 1973 and the NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) flutamide in 1983 (1989 in the U. S. (United States)) and nilutamide in 1989 (1996 in the U. S. (United States)). It has been followed by abiraterone acetate in 2011, enzalutamide in 2012, apalutamide in 2018, and darolutamide in 2019, and may also be followed by in development drugs such as proxalutamide and seviteronel.

Жалпы атаулар

Бикалутамид – ағылшын және француз тілдеріндегі препараттың жалпы атауы, латын тілінде бикалутамидум, испан және португал тілдерінде бикалутамида, неміс тілінде бикалутамид, ал орыс және басқа славян тілдерінде бикалутамид деп аталады. Бикалутамид бұрынғы даму коды ICI (Империялық химиялық өнеркәсіп) 176,334 деген атпен де белгілі. Ол сондай-ақ түрлі елдерде Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol және Ormandyl сияқты брендтік аттармен сатылады. Бірінші буынның барлық үш NSAA (стероид емес антиандрогендер) препаратының патенттік қорғанысының мерзімі өткен, флутамид және бикалутамид қазірде қолжетімді әрі арзан бағадағы генериктер ретінде қолданылады. Ал нилутамид флутамид пен бикалутамидке қарағанда нашар бәсекелес болғандықтан, генерик ретінде әзірленбеді және кем дегенде АҚШ-та (Америка Құрама Штаттары) Nilandron брендімен ғана сатылады.

Зерттеу

Бикалутамид 5α редуктаза ингибиторлары – финастерид және дутастеридпен бірге простата қатерлі ісігінде зерттелді. Сонымен қатар, ол эстроген рецепторларын селективті модуляциялаушы (SERM) ралоксифенмен бірге простата қатерлі ісігін емдеуде зерттелді. Бикалутамид АР (андроген рецепторы) оң, ЭР (эстроген рецепторы)/ПР (прогестерон рецепторы) теріс, жергілікті түрде кеңейген және метастаздық сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін әйелдерде осы көрсеткіш бойынша II фазалық зерттеуде сынақтан өтті. Энзалутамидтің осы түрдегі қатерлі ісікке қатысты қолданылуы да зерттелуде. Бикалутамид әйелдердегі жұмыртқа безі қатерлі ісігіне арналған II фазалық клиникалық зерттеуде зерттелді. Бикалутамидті 15 науқасқа 50 мг/тәулік дозамен 24 апталық зерттеу барысында оң нәтижелі простата гиперплазиясын (БПГ) емдеуде зерттеп шықты. Бикалутамид қабылдаған пациенттерде простата көлемі 26%-ға азайды және несеп шығару кезіндегі ыңғайсыздық симптомдары көрсеткіші айтарлықтай төмендеді. Емшектегі сезімталдық (93%), гинекомастия (54%) және жыныстық дисфункция (60%) зерттеуде қолданылған дозада бикалутамидтің жанама әсерлері ретінде тіркелді, бірақ жағымсыз әсерлерге байланысты емдеуді тоқтатулар болмады және пациенттердің 75%-ында жыныстық функция сақталды. COVID-19-ды еркектерде емдеу үшін антиандрогендер ұсынылды және 2020 жылдың мамыр айына дейін бикалутамидтің жоғары дозасы осы мақсатта II фазалық клиникалық сынақта қолданылуда.

Ветеринариялық пайдалану

Бикалутамид еркек тоңазытқыштардағы гиперандрогенділікті және гиперадренокортизмге (бүйрек үсті безінен артық андрогендердің бөлінуінен туындаған) байланысты екіншілік қарынды простата гиперплазиясын емдеу үшін қолданылуы мүмкін. Дегенмен, бұл мақсатта бақыланатын зерттеулерде ресми түрде бағаланбаған.