Бикалутамид: Применение при раке предстательной железы и других состояниях

Введение

Лечение рака предстательной железы

Локально-распространенный рак предстательной железы (ЛРПЖ) у мужчин в виде монотерапии в дозе 150 мг/сутки (не одобрено для этого применения в США).

В Японии бикалутамид уникальным образом используется в дозе 80 мг/сутки как в комбинации с кастрацией, так и в качестве монотерапии при лечении рака предстательной железы. Андроген-зависимые кожные и волосяные заболевания, такие как акне, себорея, избыточный рост волос и выпадение волос на голове у женщин, а также высокий уровень тестостерона при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, в дозе 25–50 мг/сутки, как правило, в сочетании с противозачаточными таблетками.
Периферическое преждевременное половое созревание у мальчиков в дозе 12,5–100 мг/сутки в сочетании с ингибитором ароматазы, таким как анастрозол, особенно при семейном мужском ограниченном преждевременном половом созревании (тестотоксикозе).
Чрезмерно длительные эрекции у мужчин в дозе 50 мг в неделю до 50 мг через день.

Для получения дополнительной информации об этих применениях см. статью «Медицинское применение бикалутамида».

Доступные формы

Бикалутамид доступен для лечения рака простаты в большинстве развитых стран, включая более 80 стран мира, в форме таблеток по 150 мг для перорального применения. Препарат зарегистрирован для использования в качестве монотерапии в дозе 150 мг в сутки для лечения ЛППЖ (локально-распространенного рака предстательной железы) как минимум в 55 странах. Другие лекарственные формы или пути введения не доступны и не используются.

Противопоказания

Бикалутамид относится к категории риска по беременности X, или "противопоказан при беременности", в США. При тяжелом нарушении функции печени период полувыведения активного (R) энантиомера бикалутамида увеличивается примерно в 1,75 раза (увеличение на 76%; период полувыведения составляет 5,9 и 10,4 дня у пациентов с нормальной и нарушенной функцией печени соответственно). Период полувыведения бикалутамида при почечной недостаточности не изменяется. Гинекомастия наблюдается у до 80% мужчин, получающих монотерапию бикалутамидом, и имеет легкую или умеренную степень тяжести более чем у 90% из них. Помимо изменений в груди, у мужчин может развиваться физическая феминизация и общая демаскулинизация, включая уменьшение роста волос на теле, снижение мышечной массы и силы, изменения в распределении и количестве жировой ткани по женскому типу, уменьшение длины полового члена и снижение объема семенной жидкости/эякулята. Другие побочные эффекты, наблюдаемые у мужчин и связанные с дефицитом андрогенов, включают приливы, сексуальную дисфункцию (например, снижение либидо, эректильную дисфункцию), депрессию, утомляемость, слабость и анемию. Однако большинство мужчин сохраняют сексуальную функцию при монотерапии бикалутамидом. Побочные эффекты чистых антиандрогенов или НСАА (нестероидных антиандрогенов) немногочисленны, и бикалутамид обычно хорошо переносится. В любом случае, общие побочные эффекты бикалутамида, которые могут возникнуть у людей любого пола, включают диарею, запор, боль в животе, тошноту, сухость кожи, зуд и сыпь. Препарат хорошо переносится в более высоких дозах, чем 50 мг/сутки, до 600 мг/сутки, с редкими дополнительными побочными эффектами. Бикалутамид может быть связан с аномальными результатами тестов функции печени, такими как повышение уровня печеночных ферментов. Однако в других исследованиях были зафиксированы более высокие показатели, до 11%. Повышение уровня печеночных ферментов при лечении бикалутамидом обычно происходит в течение первых 3–6 месяцев терапии. По состоянию на 2022 год было опубликовано 10 случаев токсичности печени, связанной с бикалутамидом, в двух из которых наступила смерть. В базе данных Системы сообщений о нежелательных явлениях FDA (FAERS) существуют сотни дополнительных случаев осложнений печени у пациентов, принимающих бикалутамид. Во всех опубликованных случаях токсичности печени, связанной с бикалутамидом, симптомы возникали в течение первых 6 месяцев лечения, а также в сотнях других случаев, зарегистрированных в базе данных FAERS. Точная частота развития токсичности печени и интерстициального пневмонита при применении бикалутамида неизвестна, но оба состояния считаются очень редкими. Сообщалось о нескольких случаях фоточувствительности, связанных с применением бикалутамида. В связи с тератогенным потенциалом бикалутамида женщинам, принимающим препарат и имеющим фертильность и сексуальную активность, следует использовать контрацепцию.

Bicalutamide is pregnancy category X, or "contraindicated in pregnancy", in the U. S. (United States), In severe hepatic impairment, the elimination half life of the active (R) enantiomer of bicalutamide is increased by about 1.75 fold (76% increase; elimination half life of 5.9 and 10.4 days for normal and impaired patients, respectively). The elimination half life of bicalutamide is unchanged in renal impairment. Gynecomastia occurs in up to 80% of men treated with bicalutamide monotherapy, and is of mild to moderate severity in more than 90% of affected men. In addition to breast changes, physical feminization and demasculinization in general, including reduced body hair growth, decreased muscle mass and strength, feminine changes in fat mass and distribution, reduced penile length, and decreased semen/ejaculate volume, may occur in men. Other side effects that have been observed in men and that are similarly related to androgen deprivation include hot flashes, sexual dysfunction (e. g., loss of libido, erectile dysfunction), depression, fatigue, weakness, and anemia. However, most men have preserved sexual function with bicalutamide monotherapy. the side effects of pure antiandrogens or NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) are few, and bicalutamide has been found to be very well tolerated. In any case, general side effects of bicalutamide that might occur in either sex include diarrhea, constipation, abdominal pain, nausea, dry skin, itching, and rash. The drug is well tolerated at higher dosages than 50 mg/day, up to 600mg/day, with rare additional side effects. Bicalutamide has been associated with abnormal liver function tests such as elevated liver enzymes. However, higher rates, up to 11%, have been seen in other studies. Elevated liver enzymes with bicalutamide usually occur within the first 3 to 6 months of treatment. There are 10 published case reports of liver toxicity associated with bicalutamide as of 2022. Death occurred in 2 of these cases. Hundreds of additional cases of liver complications in people taking bicalutamide exist in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. In all of the published case reports of liver toxicity with bicalutamide, the onset of symptoms was within the first 6 months of treatment. along with hundreds of additional instances in the FAERS database as well. The exact incidence of liver toxicity and interstitial pneumonitis with bicalutamide are unknown, but both are said to be very rare events. A few cases of photosensitivity have been reported with bicalutamide. Due to its teratogenic capacity, contraception should be used in women taking bicalutamide who are fertile and sexually active.

Сравнение

Профиль побочных эффектов бикалутамида у мужчин и женщин отличается от профиля других антиандрогенов и считается более благоприятным. По сравнению с аналогами ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин) и стероидным антиандрогеном (САА) ципротероновым ацетатом (CPA), монотерапия бикалутамидом характеризуется значительно меньшей частотой и выраженностью приливов и сексуальной дисфункции. Кроме того, в отличие от аналогов ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин) и CPA (ципротеронового ацетата), монотерапия бикалутамидом не связана со снижением минеральной плотности костей или развитием остеопороза. Риск гепатотоксичности при его применении значительно ниже, чем у флутамида и CPA (ципротеронового ацетата), а риск интерстициального пневмонита – ниже, чем у нилутамида. Препарат также не имеет таких специфических побочных эффектов, как диарея при приеме флутамида, тошнота, рвота, нарушения зрения и непереносимость алкоголя, характерных для нилутамида. Однако, несмотря на низкий риск неблагоприятных изменений печени при применении бикалутамида, энзалутамид, в отличие от бикалутамида, не имеет известных рисков повышения уровня печеночных ферментов или развития гепатотоксичности. В отличие от САА (стероидного антиандрогена) спиронолактона, бикалутамид не обладает антиминералокортикоидной активностью и, следовательно, не связан с гиперкалиемией, учащенным мочеиспусканием, обезвоживанием, гипотензией или другими сопутствующими побочными эффектами.

Передозировка

Не установлено, что однократная пероральная доза бикалутамида у человека приводит к симптомам передозировки или представляет угрозу для жизни. Дозы до 600 мг/сутки хорошо переносились в клинических исследованиях. Массивная передозировка нилутамида (13 грамм, или в 43 раза превышающая обычную максимальную клиническую дозу 300 мг/сутки) у 79-летнего мужчины не вызвала каких-либо клинических признаков, симптомов или токсичности. Специфического антидота при передозировке бикалутамидом или НСАА (нестероидными антиандрогенами) не существует, и лечение должно быть симптоматическим, при наличии таковых. (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. здесь.) Однако, несмотря на то, что бикалутамид метаболизируется CYP3A4, нет доказательств клинически значимых лекарственных взаимодействий при совместном применении бикалутамида в дозе 150 мг/сутки или менее с препаратами, ингибирующими или индуцирующими активность фермента цитохрома P450. Тем не менее, в клинических исследованиях с участием почти 3000 пациентов не было обнаружено убедительных доказательств взаимодействия бикалутамида с другими лекарственными средствами. Активность бикалутамида обусловлена (R)-изомером. Однако сообщалось, что бикалутамид обладает слабым сродством к рецептору прогестерона (PR), где он является антагонистом, и, следовательно, может проявлять некоторую антипрогестогенную активность. Бикалутамид не ингибирует 5α-редуктазу и не ингибирует другие ферменты, участвующие в андрогеностероидогенезе (например, CYP17A1). Бикалутамид не подавляет и не ингибирует выработку андрогенов в организме (т.е. не действует как антигонадотропин или ингибитор андрогеностероидогенеза и не снижает уровень андрогенов), и поэтому исключительно опосредует свои антиандрогенные эффекты путем антагонизма АР (андрогенного рецептора). Сродство бикалутамида к АР (андрогенному рецептору) относительно низкое, примерно в 30–100 раз ниже, чем у ДГТ (дигидротестостерона), который в 2,5–10 раз более активен в качестве агониста АР (андрогенного рецептора), чем тестостерон в биоанализах и является основным эндогенным лигандом рецептора в предстательной железе. Однако типичные клинические дозы бикалутамида приводят к циркулирующим уровням препарата, которые в тысячи раз выше, чем уровни тестостерона и ДГТ (дигидротестостерона), что позволяет ему эффективно предотвращать их связывание и активацию рецептора. Это особенно верно в случае хирургической или медицинской кастрации, при которой уровень тестостерона в кровообращении снижается примерно на 95%, а уровень ДГТ (дигидротестостерона) в предстательной железе снижается примерно на 50–60%. У женщин уровень тестостерона значительно ниже (в 20–40 раз), чем у мужчин, поэтому необходимы гораздо меньшие дозы бикалутамида (например, 25 мг/сутки в исследованиях гирсутизма). Это, в свою очередь, приводит к увеличению циркулирующих уровней ЛГ (лютеинизирующего гормона) и активации гонадальной выработки тестостерона и, следовательно, выработки эстрадиола. У мужчин, получавших 150 мг бикалутамида в день в монотерапии, уровень тестостерона увеличивался в 1,5–2 раза (увеличение на 59–97%), а уровень эстрадиола – примерно в 1,5–2,5 раза (увеличение на 65–146%). Помимо тестостерона и эстрадиола, наблюдается небольшое увеличение концентрации ДГТ (дигидротестостерона), глобулина, связывающего половые гормоны, и пролактина. Это связано с гораздо более низкими уровнями андрогенов у женщин и отсутствием у них базального подавления оси ГПГ (гипоталамус-гипофиз-гонадальная ось). Хотя монотерапия бикалутамидом повышает уровень гонадотропина и половых гормонов у мужчин, этого не произойдет, если бикалутамид будет сочетаться с антигонадотропином, таким как аналог ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин), эстроген или прогестоген, поскольку эти препараты поддерживают отрицательную обратную связь на оси ГПГ. Монотерапия НСАА (нестероидными антиандрогенами), включая бикалутамид, имеет ряд отличий в переносимости от методов терапии депривации андрогенов, включающих хирургическую или медицинскую кастрацию. Например, частота приливов, депрессии, усталости и сексуальной дисфункции значительно выше при аналогах ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин), чем при монотерапии НСАА (нестероидными антиандрогенами). Считается, что это связано с тем, что аналоги ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин) подавляют выработку эстрогена в дополнение к выработке андрогена, что приводит к дефициту эстрогена. В отличие от этого, монотерапия НСАА (нестероидными антиандрогенами) не снижает уровень эстрогена и, фактически, повышает его, что приводит к избытку эстрогенов, компенсирующих дефицит андрогенов и позволяющих сохранить настроение, энергию и сексуальную функцию. В частности, в случае сексуальной дисфункции, дополнительной причиной различий может быть то, что без одновременного подавления выработки андрогенов блокада АР (андрогенного рецептора) бикалутамидом в головном мозге неполная и недостаточна для существенного влияния на сексуальную функцию. В нормальных условиях бикалутамид не способен активировать АР (андрогенный рецептор). Однако при раке предстательной железы в клетках предстательной железы могут накапливаться мутации и сверхэкспрессия АР (андрогенного рецептора), которые могут превратить бикалутамид из антагониста АР (андрогенного рецептора) в агонист. Это может привести к парадоксальной стимуляции роста рака предстательной железы с помощью бикалутамида и является причиной феномена синдрома отмены антиандрогена, при котором прекращение приема антиандрогена парадоксально замедляет скорость роста рака предстательной железы. Развитие молочных желез и гинекомастия, вызванные бикалутамидом, предположительно опосредованы повышенной активацией ЭР (рецептора эстрогена) вторично в результате блокады АР (андрогенного рецептора) (что приводит к дезингибиции ЭР (рецептора эстрогена) в ткани молочной железы) и повышенным уровнем эстрадиола. Помимо отложения жира, роста соединительной ткани и развития протоков, было обнаружено, что бикалутамид вызывает умеренное развитие дольчато-альвеолярной ткани молочных желез. Однако полное дольчато-альвеолярное созревание, необходимое для лактации и грудного вскармливания, не произойдет без лечения прогестогеном. Это, по-видимому, связано с тем, что уровень тестостерона в яичках (где производится около 95% тестостерона у мужчин) чрезвычайно высок (в 200 раз выше, чем циркулирующий уровень) и только небольшая часть (менее 10%) нормального уровня тестостерона в яичках фактически необходима для поддержания сперматогенеза. В результате бикалутамид, по-видимому, не может конкурировать с тестостероном в этой единственной части тела в достаточной степени, чтобы значительно повлиять на андрогенную сигнализацию и функцию. Кроме того, сочетание бикалутамида с другими лекарственными средствами, такими как эстрогены, прогестогены и аналоги ГнРГ (гормона, высвобождающего гонадотропин), может нарушить сперматогенез из-за их собственного неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность. Эти препараты способны сильно подавлять гонадальную выработку андрогенов, что может серьезно нарушить или отменить сперматогенез в яичках, а эстрогены также, по-видимому, оказывают прямое и потенциально длительное цитотоксическое действие на яички при достаточно высоких концентрациях. Было обнаружено, что бикалутамид является ингибитором P-гликопротеина (ABCB1). Как и другие антиандрогены первого поколения (нестероидные антиандрогены) и энзалутамид, было обнаружено, что он действует как слабый неконкурентный ингибитор токов, опосредованных ГАМК-А рецептором in vitro (IC50 (половинная максимальная ингибирующая концентрация) = 5,2 мкМ). Однако, в отличие от энзалутамида, не было обнаружено, что бикалутамид связан с судорогами или другими связанными с этим неблагоприятными центральными эффектами, поэтому клиническая значимость этого открытия неясна. В то время как абсорбция (R)-бикалутамида медленная, с пиковыми уровнями через 31–39 часов после дозы, (S)-бикалутамид абсорбируется гораздо быстрее. Длительное время достижения стабильных уровней является результатом очень длительного периода полувыведения бикалутамида. Количество бикалутамида в сперме, которое потенциально может...

A single oral dose of bicalutamide in humans that results in symptoms of overdose or that is considered to be life threatening has not been established. Dosages of up to 600 mg/day have been well tolerated in clinical trials, A massive overdose of nilutamide (13 grams, or 43 times the normal maximum 300 mg/day clinical dosage) in a 79 year old man was uneventful, producing no clinical signs, symptoms, or toxicity. There is no specific antidote for bicalutamide or NSAA (nonsteroidal antiandrogen) overdose, and treatment should be based on symptoms, if any are present. (For a list of CYP3A4 inhibitors and inducers, see here.) However, in spite of the fact bicalutamide is metabolized by CYP3A4, there is no evidence of clinically significant drug interactions when bicalutamide at a dosage of 150 mg/day or less is co administered with drugs that inhibit or induce cytochrome P450 enzyme activity. However, in spite of this, no conclusive evidence of an interaction between bicalutamide and other drugs was found in clinical trials of nearly 3,000 patients. The activity of bicalutamide lies in the (R) isomer. However, it has been reported that bicalutamide has weak affinity for the progesterone receptor (PR), where it is an antagonist, and hence it could have some antiprogestogenic activity. Bicalutamide does not inhibit 5α reductase nor is known to inhibit other enzymes involved in androgen steroidogenesis (e. g., CYP17A1). Bicalutamide neither suppresses nor inhibits androgen production in the body (i. e., it does not act as an antigonadotropin or androgen steroidogenesis inhibitor or lower androgen levels) and hence exclusively mediates its antiandrogenic effects by antagonizing the AR (androgen receptor). The affinity of bicalutamide for the AR (androgen receptor) is relatively low as it is approximately 30 to 100 times lower than that of DHT (dihydrotestosterone), which is 2.5 to 10 fold as potent as an AR (androgen receptor) agonist as testosterone in bioassays and is the main endogenous ligand of the receptor in the prostate gland. However, typical clinical dosages of bicalutamide result in circulating levels of the drug that are thousands of times higher than those of testosterone and DHT (dihydrotestosterone), allowing it to powerfully prevent them from binding to and activating the receptor. This is especially true in the case of surgical or medical castration, in which testosterone levels in the circulation are approximately 95% reduced and DHT (dihydrotestosterone) levels in the prostate gland are about 50 to 60% reduced. In women, levels of testosterone are substantially lower (20 to 40 fold) than in men, so much smaller doses of bicalutamide (e. g., 25 mg/day in the hirsutism studies) are necessary. This, in turn, results in an increase in circulating LH (luteinizing hormone) levels and activation of the gonadal production of testosterone and by extension production of estradiol. Levels of testosterone have been found to increase 1.5 to 2 fold (59–97% increase) and levels of estradiol about 1.5 to 2.5 fold (65–146% increase) in men treated with 150 mg/day bicalutamide monotherapy. In addition to testosterone and estradiol, there are smaller increases in concentrations of DHT (dihydrotestosterone), sex hormone binding globulin, and prolactin. This is due to the much lower levels of androgens in women and their lack of basal suppression of the HPG (hypothalamic–pituitary–gonadal) axis in this sex. Although bicalutamide monotherapy increases gonadotropin and sex hormone levels in men, this will not occur if bicalutamide is combined with an antigonadotropin such as a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue, estrogen, or progestogen, as these medications maintain negative feedback on the HPG axis. NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy, including with bicalutamide, shows a number of tolerability differences from methods of androgen deprivation therapy that incorporate surgical or medical castration. For example, the rates of hot flashes, depression, fatigue, and sexual dysfunction are all much higher with GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues than with NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy. It is thought that this is because GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues suppress estrogen production in addition to androgen production, resulting in estrogen deficiency. In contrast, NSAA (nonsteroidal antiandrogen) monotherapy does not decrease estrogen levels and in fact increases them, resulting in an excess of estrogens that compensates for androgen deficiency and allows for a preservation of mood, energy, and sexual function. In the specific case of sexual dysfunction, an additional possibility for the difference is that without concomitant suppression of androgen production, blockade of the AR (androgen receptor) by the bicalutamide in the brain is incomplete and insufficient to markedly influence sexual function. Under normal circumstances, bicalutamide has no capacity to activate the AR (androgen receptor). However, in prostate cancer, mutations and overexpression of the AR (androgen receptor) can accumulate in prostate gland cells which can convert bicalutamide from an antagonist of the AR (androgen receptor) into an agonist. This can result in paradoxical stimulation of prostate cancer growth with bicalutamide and is responsible for the phenomenon of the antiandrogen withdrawal syndrome, where antiandrogen discontinuation paradoxically slows the rate of prostate cancer growth. Breast development and gynecomastia induced by bicalutamide is thought to be mediated by increased activation of the ER (estrogen receptor) secondary to blockade of the AR (androgen receptor) (resulting in disinhibition of the ER (estrogen receptor) in breast tissue) and increased levels of estradiol. In addition to fat deposition, connective tissue growth, and ductal development, bicalutamide has been found to produce moderate lobuloalveolar development of the breasts. However, full lobuloalveolar maturation necessary for lactation and breastfeeding will not occur without progestogen treatment. This seems to be because testosterone levels in the testes (where ~95% of testosterone in males is produced) are extremely high (up to 200 fold higher than circulating levels) and only a small fraction (less than 10%) of the normal levels of testosterone in the testes are actually necessary to maintain spermatogenesis. As a result, bicalutamide appears to not be able to compete with testosterone in this sole part of the body to an extent sufficient to considerably interfere with androgen signaling and function. In addition, the combination of bicalutamide with other medications, such as estrogens, progestogens, and GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogues, can compromise spermatogenesis due to their own adverse effects on male fertility. These medications are able to strongly suppress gonadal androgen production, which can severely impair or abolish testicular spermatogenesis, and estrogens also appear to have direct and potentially long lasting cytotoxic effects in the testes at sufficiently high concentrations. Bicalutamide has been found to be a P glycoprotein (ABCB1) inhibitor. Like other first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) and enzalutamide, it has been found to act as a weak non competitive inhibitor of GABAA receptor mediated currents in vitro (IC50 (half maximal inhibitory concentration) = 5.2 μM). However, unlike enzalutamide, bicalutamide has not been found to be associated with seizures or other related adverse central effects, so the clinical relevance of this finding is uncertain. Whereas absorption of (R) bicalutamide is slow, with levels peaking at 31 to 39 hours after a dose, (S) bicalutamide is much more rapidly absorbed. The long time to steady state levels is the result of bicalutamide's very long elimination half life. The amount of bicalutamide in semen that could potentially be transferred to a female partner during sexual intercourse is low and is not thought to be important. As such, it was initially thought to be a peripherally selective antiandrogen. In any case, there is indication that bicalutamide might have at least some peripheral selectivity in humans. Bicalutamide is highly plasma protein bound (96.1% for racemic bicalutamide, 99.6% for (R) bicalutamide) and is bound mainly to albumin, with negligible binding to SHBG (sex hormone binding globulin) and corticosteroid binding globulin. Bicalutamide is metabolized in the liver. (R) Bicalutamide has a relatively long elimination half life of 5.8 days with a single dose and 7 to 10 days following repeated administration. Bicalutamide is eliminated in similar proportions in feces (43%) and urine (34%), while its metabolites are eliminated roughly equally in urine and bile. The drug is excreted to a substantial extent in unmetabolized form, and both bicalutamide and its metabolites are eliminated mainly as glucuronide conjugates. The pharmacokinetics of bicalutamide are not affected by consumption of food, a person's age or body weight, renal impairment, or mild to moderate hepatic impairment. The compound has a chemical formula of C18H14F4N2O4S, a molecular weight of 430.373 g/mol, and is a fine white to off white powder. The acid dissociation constant (pKa') of bicalutamide is approximately 12. At 37 °C (98.6 °F), or normal human body temperature, bicalutamide is practically insoluble in water (4.6 mg/L), acid (4.6 mg/L at pH 1), and alkali (3.7 mg/L at pH 8). Bicalutamide is a diarylpropionamide while flutamide is a monoarylpropionamide and nilutamide is a hydantoin. Bicalutamide is a modification of flutamide in which a 4 fluorophenylsulfonyl moiety has been added and the nitro group on the original phenyl ring has been replaced with a cyano group. Topilutamide, also known as fluridil, is another NSAA (nonsteroidal antiandrogen) that is closely related structurally to the first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens), but, in contrast to them, is not used in the treatment of prostate cancer and is instead used exclusively as a topical antiandrogen in the treatment of pattern hair loss. The second generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) enzalutamide and apalutamide were derived from and are analogues of the first generation NSAAs (nonsteroidal antiandrogens), while another second generation NSAA (nonsteroidal antiandrogen), darolutamide, is said to be structurally distinct and chemically unrelated to the other NSAAs (nonsteroidal antiandrogens). Enzalutamide is a modification of bicalutamide in which the inter ring linking chain has been altered and cyclized into a 5,5 dimethyl 4 oxo 2 thioxo imidazolidine moiety. In apalutamide, the 5,5 dimethyl groups of the imidazolidine ring of enzalutamide are cyclized to form an accessory cyclobutane ring and one of its phenyl rings is replaced with a pyridine ring. The first nonsteroidal androgens, the arylpropionamides, were discovered via structural modification of bicalutamide. Unlike bicalutamide (which is purely antiandrogenic), these compounds show tissue selective androgenic effects and were classified as selective androgen receptor modulators (SARMs). They are very close to bicalutamide structurally, with the key differences being that the linker sulfone of bicalutamide has been replaced with an ether or thioether group to confer agonism of the AR (androgen receptor) and the 4 fluoro atom of the pertinent phenyl ring has been substituted with an acetamido or cyano group to eliminate reactivity at the position. A few radiolabeled derivatives of bicalutamide have been developed for potential use as radiotracers in medical imaging. They include [18F]bicalutamide, 4 [76Br]bromobicalutamide, and [76Br]bromo thiobicalutamide. It is among the most potent AR (androgen receptor) antagonists to have been developed and is being researched for potential use in the treatment of antiandrogen resistant prostate cancer. The procedure of the first published synthesis of bicalutamide can be seen below. Bicalutamide was discovered by Tucker and colleagues at Imperial Chemical Industries (ICI) in the 1980s and was selected for development from a group of over 2,000 synthesized compounds. It was first patented in 1982 and was first reported in the scientific literature in June 1987. Bicalutamide was first studied in a phase I clinical trial in 1987 The pharmaceutical division of ICI (Imperial Chemical Industries) was split out into an independent company called Zeneca in 1993, and in April and May 1995, Zeneca (now AstraZeneca, after merging with Astra AB in 1999) began pre approval marketing of bicalutamide for the treatment of prostate cancer in the U. S. (United States). It was first launched in the in May 1995, and was subsequently approved by the U. S. (United States) FDA (Food and Drug Administration) on 4 October 1995, for the treatment of prostate cancer at a dosage of 50 mg/day in combination with a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue. Following its introduction for use in combination with a GnRH (gonadotropin releasing hormone) analogue, bicalutamide was developed as a monotherapy at a dosage of 150 mg/day for the treatment of prostate cancer, and was approved for this indication in Europe, Canada, and a number of other countries in the late 1990s and early 2000s. This application of bicalutamide was also under review by the FDA (Food and Drug Administration) in the U. S. (United States) in 2002, but ultimately was not approved in this country. Subsequent to negative findings of bicalutamide monotherapy for LPC (localized prostate cancer) in the EPC (Early Prostate Cancer) clinical programme, approval of bicalutamide for use specifically in the treatment of LPC (localized prostate cancer) was withdrawn in a number of countries including the U. K. (United Kingdom) (in October or November 2003) and several other European countries and Canada (in August 2003). In addition, the U. S. (United States) and Canada explicitly recommended against the use of 150 mg/day bicalutamide for this indication. The drug is effective for, remains approved for, and continues to be used in the treatment of LAPC (locally advanced prostate cancer) and mPC (metastatic prostate cancer), on the other hand. at greatly reduced cost. Bicalutamide was the fourth antiandrogen (and the third NSAA (nonsteroidal antiandrogen)) to be introduced for the treatment of prostate cancer, following the SAA (steroidal antiandrogen) CPA (cyproterone acetate) in 1973 and the NSAAs (nonsteroidal antiandrogens) flutamide in 1983 (1989 in the U. S. (United States)) and nilutamide in 1989 (1996 in the U. S. (United States)). It has been followed by abiraterone acetate in 2011, enzalutamide in 2012, apalutamide in 2018, and darolutamide in 2019, and may also be followed by in development drugs such as proxalutamide and seviteronel.

Общие названия

Бикалутамид – это международное непатентованное наименование данного лекарственного средства на английском и французском языках, а также бикалутамидум в латинском, бикалутамида в испанском и португальском, бикалутамид в немецком и бикалутамид в русском и других славянских языках. Бикалутамид также известен под прежним кодовым названием ICI (Imperial Chemical Industries) 176,334. Он также продается под торговыми марками Bicadex, Bical, Bicalox, Bicamide, Bicatlon, Bicusan, Binabic, Bypro, Calutol и Ormandyl, среди прочих, в различных странах. Патентная защита всех трех нестероидных антиандрогенов (НСАА) первого поколения истекла, и флутамид и бикалутамид доступны в качестве недорогих дженериков. Нилутамид, в свою очередь, всегда был менее конкурентоспособным препаратом по сравнению с флутамидом и бикалутамидом и, в связи с этим, не был разработан в виде дженерика и доступен только под торговой маркой Nilandron, по крайней мере, в США (Соединенных Штатах).

Исследования

Бикалутамид изучался в комбинации с ингибиторами 5α-редуктазы финастеридом и дутастеридом при раке предстательной железы. Он также изучался в комбинации с ралоксифеном, селективным модулятором рецепторов эстрогена (SERM), для лечения рака предстательной железы. Бикалутамид был исследован в фазе II клинического исследования для лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы у женщин с положительным AR (андрогенным рецептором) и отрицательным ER (эстрогенным рецептором)/PR (прогестеронным рецептором). Энзалутамид также исследуется для лечения этого типа рака. Бикалутамид также изучался в клиническом исследовании фазы II для лечения рака яичников у женщин. Бикалутамид изучался в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в 24-недельном исследовании с участием 15 пациентов в дозе 50 мг/сутки. Объем предстательной железы уменьшился на 26% у пациентов, принимавших бикалутамид, и показатели симптомов раздражения мочевого пузыря значительно снизились. Чувствительность груди (93%), гинекомастия (54%) и сексуальная дисфункция (60%) были зарегистрированы как побочные эффекты бикалутамида в используемой в исследовании дозировке, однако прекращения лечения из-за побочных эффектов не было, и сексуальная функция сохранялась у 75% пациентов. Антиандрогены были предложены для лечения COVID-19 у мужчин, и с мая 2020 года высокая доза бикалутамида находится на стадии II клинических испытаний для этой цели.

Ветеринарное применение

Бикалутамид может применяться для лечения гиперандрогенизма и связанной с ним доброкачественной гиперплазии предстательной железы, вторичной по отношению к гиперадренокортицизму (вызванному избытком андрогенов надпочечников) у самцов хорьков. Однако его эффективность и безопасность в этом отношении не были формально оценены в контролируемых исследованиях.